ALLEGATO 1
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Enbrel 25 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile.
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ciascun flaconcino contiene 25 mg di etanercept.
Etanercept è una proteina di fusione del recettore umano p75 del fattore di necrosi tumorale con la frazione Fc, ottenuta tramite tecniche di DNA ricombinante attraverso un sistema mammifero di espressione in cellule ovariche di criceto Cinese (CHO). Etanercept è un dimero di una proteina chimerica geneticamente preparata tramite fusione del dominio extracellulare del recettore-2 del fattore di necrosi tumorale umano (TNFR2/p75) responsabile del legame con il ligando, con la frazione Fc dell’immunoglobulina umana IgG1. Questa frazione Fc contiene la regione cerniera, la regione CH2 e CH3 ma non la regione CH1 dell’IgG1.Etanercept contiene 934 aminoacidi ed ha un peso molecolare apparente di circa 150 kilodalton.
L’attività viene determinata misurando la capacità di etanercept di neutralizzare l’inibizione della crescita mediata dal TNFα della linea cellulare A375. L’attività specifica di etanercept è di 1,7 x 106 unità/mg.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
3. FORMA FARMACEUTICA
Polvere e solvente per soluzione iniettabile.
La polvere è bianca. Il solvente è un liquido limpido, incolore.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Artrite reumatoide
Enbrel in combinazione con metotressato è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide in fase attiva da moderata a grave negli adulti quando la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la malattia metotressato incluso (a meno che controindicato), è risultata inadeguata.
Enbrel può essere utilizzato in monoterapia in caso di intolleranza al metotressato o quando il trattamento continuo con il metotressato è inappropriato.
Enbrel è anche indicato nel trattamento dell’artrite reumatoide grave, attiva e progressiva negli adulti non trattati precedentemente con metotressato.
Enbrel, da solo o in combinazione con metotressato, ha dimostrato di ridurre il tasso di progressione del danno delle articolazioni, come misurato radiograficamente, e di migliorare la funzione fisica.
Artrite giovanile poliarticolare idiopatica
Trattamento dell’artrite giovanile poliarticolare idiopatica attiva in bambini e adolescenti di età comprese tra i 4 ed i 17 anni che hanno mostrato una risposta inadeguata, o che sono risultati intolleranti al metotressato. Enbrel non è stato studiato su bambini di età inferiore ai 4 anni.
Artrite psoriasica
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Trattamento dell’artrite psoriasica in fase attiva e progressiva negli adulti, quando la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la malattia è risultata inadeguata. Enbrel ha dimostrato di migliorare la funzione fisica in pazienti con artrite psoriasica, e di ridurre la velocità di progressione del danno periferico alle articolazioni come da rilevazioni ai raggi X in pazienti con sottotipi simmetrici poliarticolari della malattia.
Spondilite anchilosante
Trattamento della spondilite anchilosante severa in fase attiva negli adulti che hanno avuto una risposta inadeguata alla terapia convenzionale.
Psoriasi a placche
Trattamento della psoriasi a placche da moderata a severa negli adulti che non hanno risposto, o presentano una controindicazione, o sono intolleranti ad altre terapie sistemiche, inclusi ciclosporina. metotressato o PUVA (vedere paragrafo 5.1)
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Enbrel deve essere iniziato e seguito da un medico specialista che ha esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell’artrite reumatoide, dell’artrite psoriasica, della spondilite anchilosante o della psoriasi. I pazienti trattati con Enbrel devono essere provvisti della Scheda di allerta per il paziente
Enbrel è disponibile in dosaggi da 25 e 50 mg.
Istruzioni dettagliate per la preparazione e la somministrazione del flaconcino di Enbrel ricostituito sono fornite nel foglio illustrativo, paragrafo 7, ”Istruzioni per la preparazione e somministrazione di una iniezione di Enbrel”.
Adulti (18-64 anni)
Artrite Reumatoide
La dose raccomandata è di 25 mg di Enbrel, da somministrare due volte a settimana. Alternativamente 50 mg somministrati una volta a settimana hanno dimostrato di essere sicure ed efficaci (vedere paragrafo 5.1).
Artrite Psoriasica e spondilite anchilosante
La dose raccomandata è di 25 mg di Enbrel somministrati due volte a settimana,o 50 mg somministrati una volta alla settimana.
Psoriasi a placche
La dose raccomandata di Enbrel è di 25 mg somministrati due volte a settimana o di 50 mg somministrati una volta a settimana. In alternativa, possono essere utilizzati 50 mg due volte a settimana per 12 settimane, seguiti, se necessario, da una dose di 25 mg due volte a settimana o di 50 mg una volta a settimana. Il trattamento con Enbrel deve continuare fino al raggiungimento della remissione, per un massimo di 24 settimane. Il trattamento deve essere sospeso nei pazienti che non mostrano risposta dopo 12 settimane.
Nel caso in cui sia indicato un nuovo trattamento con Enbrel, devono essere seguite le istruzioni sulla durata del trattamento sopra riportate. La dose deve essere di 25 mg due volte a settimana o di 50 mg una volta a settimana.
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Pazienti anziani (> 65 anni)
Non è necessario alcun adattamento di dosaggio. La posologia ed il modo di somministrazione sono uguali a quelli per gli adulti di età compresa tra i 18 ed i 64 anni.
Bambini ed adolescenti (> 4 fino a < 18 anni)
0,4 mg/Kg (fino ad un massimo di 25 mg per dose) dopo ricostituzione di 25 mg di Enbrel in 1 ml di solvente ,somministrati due volte a settimana per iniezione sottocutanea con un intervallo di 3-4 giorni tra le dosi.
Insufficienza renale ed epatica
Non è necessario alcun adattamento di dosaggio.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Sepsi o rischio di sepsi.
Il trattamento con Enbrel non deve essere iniziato nei pazienti con infezione attiva, comprese le infezioni croniche o localizzate.
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Infezioni
I pazienti devono essere sottoposti a test per le infezioni prima, durante e dopo il trattamento con Enbrel, considerando che l’emivita media di etanercept è approsimativamente di 70 ore (intervallo tra 7 e 300 ore).
Sono state riportate, con l’uso di Enbrel, infezioni gravi, sepsi, tubercolosi ed altre infezioni opportunistiche (letali, pericolose per la vita, o richiedenti ospedalizzazione o antibiotici per via endovenosa) (vedere paragrafo 4.8). Alcune di queste infezioni sono state fatali. I pazienti che sviluppano una nuova infezione mentre sono sottoposti al trattamento con Enbrel devono essere attentamente monitorati. Se il paziente sviluppa un’infezione grave, la somministrazione di Enbrel deve essere interrotta. I medici devono essere cauti quando valutano l’uso di Enbrel in pazienti con un’anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche, o con condizioni di base che possono predisporre i pazienti alle infezioni, così come in caso di diabete avanzato o scarsamente controllato.
Tubercolosi
In pazienti trattati con Enbrel sono stati riportati casi di tubercolosi attiva incluso tubercolosi miliare e tubercolosi con locazione extra-polmonare .
Prima di iniziare il trattamento con Enbrel, tutti i pazienti devono essere sottoposti ad analisi per la tubercolosi attiva ed inattiva (“latente”). Questa valutazione deve includere una storia clinica dettagliata comprensiva di storia personale di tubercolosi o possibili precedenti contatti con la tubercolosi e precedente e/o corrente terapia immunosoppressiva. Test di screening appropriati, per esempio test cutaneo alla tubercolina e raggi X del torace, devono essere eseguiti su tutti i pazienti (possono essere applicate raccomandazioni locali). E’ consigliabile che questi test siano riportati nella scheda di allerta del paziente. Si ricorda ai medici il rischio di falso negativo del test cutaneo alla tubercolina, soprattutto in pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi.
Se viene diagnosticata una tubercolosi attiva, la terapia con Enbrel non deve essere iniziata. Se viene diagnosticata una tubercolosi inattiva (“latente”), il trattamento per la tubercolosi latente deve essere iniziato con terapia anti-tubercolosi prima di iniziare la terapia con Enbrel e secondo le norme locali.
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In questa situazione il rapporto rischio/beneficio con il trattamento di Enbrel deve essere valutato con attenzione.
Tutti i pazienti devono essere informati di rivolgersi al medico se segni/sintomi indicativi della tubercolosi (per esmpio tosse persistente, atrofizzazione/perdita di peso, febbricola) compaiono durante o dopo il trattamento con Enbrel.
Riattivazione del virus dell’Epatite B
E’ stata riportata riattivazione del virus dell’Epatite B (HBV) in pazienti portatori cronoci di questo virus che ricevono anti-TNF come Enbrel. I pazienti a rischio di infezione da HBV devono essere sottoposti a test preliminari per l’infezione da HBV prima di cominciare la terapia con Enbrel. Particolare cautela deve essere prestata quando si somministra Enbrel a pazienti portatori di HBV. Se Enbrel è utilizzato in portatori di HBV, i pazienti devono essere monitorati per i segni e i sintomi dell’infezione attiva da HBV e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento adeguato.
Peggioramento dell’Epatite C
E’ stato riportato un peggioramento dell’Epatite C nei pazienti trattati con Enbrel.
Trattamento contemporaneo con Enbrel ed anakinra
La somministrazione contemporanea di Enbrel ed anakinra è stata associata ad un aumentato rischio di infezioni gravi e di neutropenia rispetto all’uso del solo Enbrel. Questa combinazione non ha dimostrato un aumento dei benefici clinici. Pertanto, l’uso combinato di Enbrel ed anakinra non è raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Trattamento contemporaneo con Enbrel e abatacept
Negli studi clinici, il trattamento concomitante con abatacept ed Enbrel ha portato ad un’aumentata incidenza di eventi avversi seri. Questa combinazione non ha dimostrato un aumento dei benefici clinici; pertanto l’uso non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
Reazioni allergiche
Il cappuccio dell’ago della siringa con il diluente contiene lattice (gomma naturale essiccata) che può causare reazioni di ipersensibilità quando maneggiato o assunto da persone con nota o possibile sensibilità al lattice.
Reazioni allergiche associate alla somministrazione di Enbrel sono state comunemente riportate. Nell’esperienza post-marketing, le reazioni allergiche hanno incluso angioedema e orticaria; ci sono state reazioni gravi. Se si verifica una qualsiasi reazione grave allergica o anafilattica, la terapia con Enbrel deve essere interrotta immediatamente ed iniziata una terapia appropriata.
Immunosoppressione
Esiste la possibilità che gli antagonisti TNF, incluso Enbrel, pregiudichino le difese dell’ospite contro le infezioni ed i tumori maligni, poiché il TNF media l’infiammazione e modula le risposte immunitarie cellulari. In uno studio su 49 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide trattati con Enbrel, non c’è stata nessuna prova di depressione della ipersensibilità di tipo ritardato, diminuzione dei livelli di immunoglobuline, o modifica del numero delle popolazioni delle cellule effettrici.
Due pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica hanno sviluppato infezione da varicella e segni e sintomi di meningite asettica, che si sono risolti senza postumi. I pazienti con una esposizione significativa al virus della varicella, devono interrompere temporaneamente la terapia con Enbrel e deve essere preso in considerazione un trattamento profilattico con immunoglobuline anti Varicella Zoster.
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Non sono state valutate la sicurezza e l’efficacia di Enbrel in pazienti con immunosoppressione o infezioni croniche.
Disordini linfoproliferativi e tumori maligni
Nel periodo post marketing è stata riportata l’insorgenza di tumori maligni ( compresi carcinoma del seno e del polmone e linfoma) (vedere paragrafo 4.8).
Nelle parti controllate degli studi clinici con farmaci anti-TNF, sono stati osservati più casi di linfoma nei pazienti riceventi un anti –TNF rispetto al gruppo di controllo.Tuttavia,i casi sono stati rari ed il periodo di osservazione dei pazienti trattati con placebo è stato più breve rispetto ai pazienti trattati con farmaci anti-TNF. Inoltre, esiste un maggiore rischio di base di sviluppare linfomi per i pazienti con artrite reumatoide gravemente attiva e di lunga durata, una patologia infiammatoria che complica la stima del rischio. Con le attuali conoscenze,non è possibile escludere lo sviluppo di linfomi o altre neoplasie in pazienti trattati con farmaci anti-TNF.
Vaccinazioni
I vaccini vivi non devono essere somministrati in concomitanza con Enbrel. Non sono disponibili dati sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi in pazienti che ricevono Enbrel. Si raccomanda che i pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica, prima di iniziare la terapia con Enbrel abbiano, se possibile, completato tutte le immunizzazioni in accordo con le vigenti linee guida sull’immunizzazione. In uno studio clinico, randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo in pazienti adulti con artrite psoriasica, 184 pazienti hanno anche ricevuto un vaccino multivalente polisaccaridico pneumococcico alla settimana 4. In questo studio, la maggior parte dei pazienti con artrite psoriasica che ricevevano Enbrel erano in grado produrre una risposta immunitaria efficace delle cellule B al vaccino polisaccaridico pneumococcico, ma il titolo nell’aggregato era moderatamente più basso e pochi pazienti mostravano un aumento doppio nel titolo rispetto ai pazienti che non ricevevano Enbrel. Il significato clinico di questo è sconosciuto.
Formazione di autoanticorpi
Il trattamento con Enbrel può causare la formazione di anticorpi autoimmuni (vedere paragrafo 4.8).
Reazioni ematologiche
Rari casi di pancitopenia e rarissimi casi di anemia aplastica, alcuni dei quali con esito fatale, sono stati riportati in pazienti trattati con Enbrel. Deve essere prestata attenzione nei pazienti in trattamento con Enbrel che hanno un’anamnesi di discrasie ematiche. Tutti i pazienti e genitori/personale sanitario devono essere avvertiti che qualora il paziente sviluppasse segni e sintomi indicativi di discrasie ematiche o infezioni (es. febbre persistente, mal di gola, lividi, sanguinamento, pallore) mentre stanno assumendo Enbrel, devono richiedere un immediato intervento medico. Tali pazienti devono essere visitati immediatamente, includendo una conta ematica completa; se le discrasie ematiche vengono confermate, il trattamento con Enbrel deve essere interrotto.
Disturbi del SNC
Esistono rare segnalazioni di malattie demielinizzanti del SNC nei pazienti adulti trattati con Enbrel (vedere paragrafo 4.8).
Sebbene non siano stati realizzati studi clinici finalizzati a valutare la terapia con Enbrel in pazienti con sclerosi multipla, studi clinici in pazienti con sclerosi multipla trattati con altri antagonisti del TNF hanno mostrato un aumento dell’attività della malattia.
E’ raccomandata una attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, incluso un accertamento neurologico, quando si prescrive Enbrel a pazienti con malattia demielinizzante del SNC, pre-esistente o di recente insorgenza, o per quei pazienti che sono considerati ad alto rischio di sviluppo di malattie demielinizzanti.
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Terapia combinata
In uno studio clinico controllato della durata di due anni in pazienti con artrite reumatoide, la combinazione di Enbrel e metotressato non ha dato risultati inattesi relativi alla sicurezza ed inoltre il profilo di sicurezza di Enbrel, quando somministrato in combinazione con metotressato è risultato simile al profilo negli studi di Enbrel e metotressato somministrati in monoterapia. Studi a lungo termine finalizzati alla terapia di combinazione sono in corso. Non è stata valutata la sicurezza a lungo termine di Enbrel in associazione con altri farmaci antireumatici modificanti la malattia.(DMARD).
Nel trattamento della psoriasi, l’uso di Enbrel in combinazione con altre terapie sistemiche o con la fototerapia non è stato studiato.
Insufficienza renale ed epatica
Basandosi sui dati di farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2) non è richiesta una modifica del dosaggio in pazienti con insufficienza renale o epatica; i dati clinici su tali pazienti sono limitati.
Insufficienza cardiaca congestizia
I medici devono essere cauti nell’impiego di Enbrel in pazienti che presentino insufficienza cardiaca congestizia (CHF). Esistono segnalazioni post-marketing di peggioramento della CHF, con e senza fattori precipitanti identificabili, nei pazienti trattati con Enbrel. Due studi clinici estesi che valutavano l’uso di Enbrel nel trattamento della CHF sono stati interrotti in anticipo per mancanza di efficacia. Sebbene non conclusivi, alcuni dati di uno di questi studi suggeriscono una possibile tendenza al peggioramento della CHF in quei pazienti assegnati al trattamento con Enbrel.
Granulomatosi di Wegener
In uno studio controllato con placebo, nel quale 89 pazienti adulti sono stati trattati con Enbrel in aggiunta alla terapia standard (che comprendeva ciclofosfamide o metotressato e glucocorticoidi) per una durata media di 25 mesi, Enbrel non è risultato essere un trattamento efficace per la granulomatosi di Wegener. L’incidenza di neoplasie non cutanee di vario tipo era significativamente più alta nei pazienti trattati con Enbrel rispetto al gruppo di controllo. Enbrel non è raccomandato nel trattamento della granulomatosi di Wegener.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Trattamento contemporaneo con Enbrel ed anakinra
Nei pazienti adulti trattati con Enbrel ed anakinra si è osservata una maggiore incidenza di infezioni gravi rispetto a pazienti trattati separatamente o con Enbrel o con anakinra (dati storici). Inoltre, in uno studio clinico in doppio cieco placebo-controllato effettuato su pazienti adulti già in trattamento con methotrexate, i pazienti trattati con Enbrel ed anakinra mostravano una maggiore incidenza di infezioni gravi (7 %) e di neutropenia rispetto a pazienti trattati con Enbrel (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). La combinazione di Enbrel ed anakinra non ha dimostrato un aumentato beneficio clinico e pertanto non è raccomandata.
Trattamento contemporaneo con Enbrel e abatacept
Negli studi clinici, il trattamento concomitante con abatacept ed Enbrel ha portato ad un’aumentata incidenza di eventi avversi seri. Questa combinazione non ha dimostrato un aumento dei benefici clinici; pertanto l’uso non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
Trattamento contemporaneo con Enbrel e sulfasalazina
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In uno studio clinico su pazienti adulti che ricevevano dosi stabilite di sulfasalazina, a cui è stato aggiunto Enbrel, i pazienti nel gruppo trattato con l’associazione hanno mostrato una diminuzione statisticamente significativa nella conta media dei globuli bianchi rispetto ai gruppi trattati solo con Enbrel o solo con sulfasalazina.Il significato clinico di questa interazione è sconosciuto.
Non interazioni
Durante gli studi clinici, non sono state osservate interazioni quando Enbrel è stato somministrato con glucocorticoidi, salicilati (ad eccezione della sulfasalazina), farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), analgesici o metotressato. Vedere paragrafo 4.4 per le avvertenze sulle vaccinazioni.
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche farmaco-farmaco significative in studi con digossina o warfarina.
4.6 Gravidanza ed allattamento
Non ci sono studi con Enbrel su donne in stato di gravidanza. Studi di tossicità dello sviluppo su ratti e conigli non hanno rivelato alcuna prova di danno dovuto ad etanercept sul feto o sul ratto neonato. Non sono disponibili dati preclinici riguardanti la tossicità peri- e postnatale di etanercept e sugli effetti dell’etanercept sulla fertilità e sulla funzione riproduttiva generale. Perciò l’uso di Enbrel non è raccomandato nelle donne in stato di gravidanza e le donne in età fertile devono essere avvertite di evitare una gravidanza durante la terapia con Enbrel.
Uso durante l’allattamento
Non è noto se Enbrel venga secreto nel latte materno. A seguito della somministrazione sottocutanea a ratti che allattavano, etanercept era escreto nel latte e ritrovato nel siero dei cuccioli. Poiché le immunoglobuline, così come molti altri medicinali, possono essere secreti nel latte materno, si deve decidere se interompere l’allattamento al seno o interrompere la somministrazione di Enbrel durante l’allattamento al seno.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
4.8 Effetti indesiderati
Effetti indesiderati negli adulti
Enbrel è stato studiato su 2.680 pazienti affetti da artrite reumatoide in studi in doppio cieco ed in aperto. Questa esperienza include 2 studi placebo-controllati (349 pazienti trattati con Enbrel e 152 con placebo) e due studi clinici con controllo attivo ,uno studio clinico con controllo attivo che ha confrontato Enbrel al metotressato (415 pazienti trattati con Enbrel e 217 pazienti trattati con metotressato) ed un ulteriore studio clinico con controllo attivo che ha confrontato Enbrel (223 pazienti) metotressato (228 pazienti) ed Enbrel in combinazione con metotressato (231 pazienti). La percentuale dei pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi è stata la stessa in entrambi i gruppi, trattati con Enbrel o con placebo; nel primo studio clinico con controllo attivo, il tasso di interruzioni è stato significativamente più alto per il metotressato (10%) che per Enbrel (5%).
Nel secondo studio clinico con controllo attivo il tasso di interruzione per eventi avversi dopo due anni di trattamento è stato simile nei tre i gruppi di trattamento, Enbrel (16%), Metotressato (21%), Enbrel in combinazione con metotressato (17%).
Inoltre, Enbrel è stato studiato su 240 pazienti affetti da artrite psoriasica, i quali hanno partecipato a due studi placebo-controllati in doppio cieco e ad uno studio di proseguimento in aperto. Cinquecentotto (508) pazienti affetti da spondilite anchilosante sono stati trattati con Enbrel in 4 studi placebo-controllati in doppio cieco.
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Enbrel è stato studiato anche in 1.180 pazienti con psoriasi a placche per un periodo di 6 mesi in quattro studi in doppio cieco, placebo-controllati.
In studi clinici in doppio cieco che hanno confrontato Enbrel con placebo, le reazioni al sito di iniezione sono stati gli eventi avversi più frequenti tra i pazienti trattati con Enbrel. Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide, trattati in studi placebo controllati, si sono verificati eventi avversi gravi, con una frequenza del 4% nei 349 pazienti trattati con Enbrel, contro il 5% dei 152 pazienti trattati con placebo. Nel primo studio clinico con controllo attivo, gli eventi avversi gravi si sono verificati con una frequenza del 6% nei 415 pazienti trattati con Enbrel rispetto all’8% nei 217 pazienti trattati con metotressato. Nel secondo studio clinico con controllo attivo il tasso di eventi avversi seri dopo due anni di trattamento è stato simile tra i tre gruppi trattati (Enbrel 16%, Metotressato 15%, ed Enbrel in combinazione con metotressato 17%). Nei pazienti con psoriasi a placche trattati negli studi placebo-controllati, la frequenza di eventi avversi gravi è stata di circa l’1,2% nei 1.029 pazienti trattati con Enbrel rispetto all’1,5% nei 460 pazienti trattati con placebo.
Il seguente elenco di reazioni avverse si basa sulla esperienza derivata dagli studi clinici negli adulti e sulle esperienze di post-marketing.
All’interno della classificazione sistemica organica, le reazioni avverse sono elencate secondo classi di frequenza (numero presunto di pazienti con quella reazione), utilizzando le seguenti categorie: molto comuni (>1/10); comuni (>1/100, <1/10);>1/1.000, <1/100);>1/10.000, <1/1.000); molto rare (<1/10.000).
Infezioni ed infestazioni:
Molto comuni: Infezioni (incluse infezioni alle alte vie respiratorie, bronchiti, cistiti, infezioni della pelle)*
Non comuni: Infezioni gravi (inclusa polmonite, cellulite, artrite settica, sepsi)*
Rare: Tubercolosi.
Alterazioni del sistema ematico e linfatico:
Non comuni: Trombocitopenia
Rare: Anemia, leucopenia, neutropenia, pancitopenia*
Molto rare: Anemia aplastica*
Alterazioni del sistema immunitario:
Comuni: Reazioni allergiche (vedere Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo), formazione di autoanticorpi*
Rare: Gravi reazioni allergiche ed anafilattiche (inclusi angioedema e broncospasmo)
Alterazioni del sistema nervoso:
Rare: Convulsioni,
Episodi di demielinizzazione del SNC indicativi di sclerosi multipla oppure di situazioni localizzate di demielinizzazione quali neurite ottica e mielite transversa (vedere paragrafo 4.4)
Alterazioni respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comuni: Patologie polmonari interstiziali (inclusa polmonite e fibrosi polmonare)*
Alterazioni epato-biliari
Rare: Enzimi epatici elevati
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Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo:
Comuni: Prurito
Non comuni: Angioedema, orticaria, rash cutaneo
Rare: Vasculite cutanea (inclusa vasculite leucocitoclastica)
Alterazioni muscolo-scheletriche, del tessuto connettivo e osseo:
Rare: Lupus eritematoso cutaneo subacuto, lupus eritematoso discoide, sindrome lupus-
simile
Alterazioni generali e legate al sito di iniezione
Molto comuni: Reazioni al sito di iniezione (inclusi sanguinamento, ecchimosi, eritema, prurito, dolore, gonfiore)*
Comuni: Febbre
Alterazioni cardiologiche:
Vi sono state segnalazioni di peggioramento della insufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo 4.4)
*vedere le Informazioni aggiuntive sottostanti.
Informazioni aggiuntive
Eventi avversi gravi riportati durante gli studi clinici
Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide, da artrite psoriasica, da spondilite anchilosante e da psoriasi a placche trattati negli studi clinici placebo-controllati, controllati verso trattamento attivo e studi condotti in aperto con Enbrel, gli eventi avversi gravi riportati hanno incluso tumori maligni (vedere sotto), asma, infezioni (vedere sotto), insufficienza cardiaca, infarto miocardico, ischemia miocardica, dolore toracico, sincope, ischemia cerebrale, ipertensione, ipotensione, colecistite, pancreatite, emorragia gastrointestinale, borsite, confusione, depressione, dispnea, difetti di cicatrizzazione, insufficienza renale, calcoli renali, trombosi venosa profonda, embolia polmonare, glomerulonefropatia membranosa, polimiosite, tromboflebite, danni epatici, leucopenia, paresi, parestesia, vertigini, alveolite allergica, angioedema, sclerite, fratture ossee, linfoadenopatia, colite ulcerosa, occlusione intestinale,eosinofilia,ematuria e sarcoidosi.
Tumori maligni
Durante gli studi clinici condotti con Enbrel per una durata di circa 6 anni su 4.114 pazienti affetti da artrite reumatoide, inclusi 231 pazienti trattati con Enbrel in combinazione con metotressato in uno studio con controllo attivo di due anni, sono stati osservati centoventinove nuovi tumori maligni di vario tipo. La frequenza e l’incidenza osservate in questi studi clinici sono state simili a quelle attese per la popolazione studiata. Un totale di 2 tumori maligni sono stati registrati in studi clinici della durata di circa 2 anni che hanno coinvolto 240 pazienti affetti da artrite psoriasica trattati con Enbrel. In studi clinici condotti per più di due anni su 351 pazienti affetti da spondilite anchilosante,sono stati riportati 6 tumori maligni in pazienti trattati con Enbrel.Ventitre tumori maligni sono stati riportati in pazienti con psoriasi a placche trattati fino a 15 mesi con Enbrel in studi in doppio cieco e in aperto che hanno coinvolto 1.261 pazienti trattati con Enbrel.
Sono stati registrati un totale di 15 linfomi in 5.996 pazienti trattati con Enbrel in studi clinici nell’artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondilite anchilosante e psoriasi.
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Segnalazioni di vari tumori maligni (inclusi carcinoma della mammella e del polmone, e linfoma) sono stati ricevuti anche nel periodo post-marketing (vedere paragrafo 4.4).
Reazioni nel sito di iniezione
Rispetto al placebo, i pazienti con malattie reumatiche trattati con Enbrel hanno mostrato un’incidenza significativamente più alta di reazioni nel sito di iniezione (36% contro 9%). Le reazioni nel sito di iniezione si sono di solito verificate durante il primo mese. La durata media variava approssimativamente da 3 a 5 giorni. La maggior parte delle reazioni nel sito di iniezione verificatesi nei gruppi che hanno ricevuto Enbrel non sono state trattate mentre la maggior parte dei pazienti che sono stati sottoposti a terapia, ha ricevuto preparazioni topiche come corticosteroidi, o antistaminici orali. Inoltre, alcuni pazienti hanno sviluppato reazioni di richiamo nel sito di iniezione caratterizzate da una reazione cutanea nel punto di iniezione più recente, insieme ad una comparsa simultanea di reazioni nel sito di iniezione dei precedenti punti di iniezione. Di solito, queste reazioni sono state transitorie e non si sono ripresentate durante il trattamento.
Durante le prime 12 settimane di trattamento negli studi clinici controllati in pazienti con psoriasi a placche, circa il 14,5% dei pazienti trattati con Enbrel ha sviluppato reazioni nel sito di iniezione rispetto al 5,2 % dei pazienti trattati con placebo.
Infezioni gravi
In studi placebo-controllati con Enbrel, non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza delle infezioni gravi (letali, pericolose per la vita o richiedenti ospedalizzazione o antibiotici per via endovenosa). Infezioni gravi si sono verificate nel 6,3% dei pazienti affetti da artrite reumatoide trattati con Enbrel fino a 48 mesi. Queste includono ascesso (in vari siti), batteriemia, bronchite, borsite, celluliti, colecistite, diarrea, diverticolite, endocardite (sospetta), gastroenterite, epatite B herpes zoster, ulcera della gamba, infezione della bocca, osteomielite, otite peritonite, polmonite, pielonefrite, sepsi, artrite settica, sinusite, infezioni cutanee, ulcera cutanea, infezione del tratto urinario, vasculite ed infezione della ferita. Nello studio clinico con controllo attivo di due anni in cui i pazienti sono stati trattati con Enbrel da solo o con metotressato da solo o con Enbrel in combinazione con metotresato il tasso di infezioni serie è risultato essere simile tra i gruppi trattati. Comunque non può essere escluso che la combinazione di Enbrel con metotressato potrebbe essere associata ad un aumento del tasso di infezioni.
Non ci sono state differenze nell’incidenza delle infezioni tra i pazienti trattati con Enbrel e quelli trattati con placebo per la psoriasi a placche negli studi clinici placebo controllati della durata fino a 24 settimane. Sono state riscontrate infezioni gravi comprese celluliti, gastroenteriti, polmoniti, colecistiti, osteomieliti, gastriti, appendiciti, fasciti streptococciche, miositi, shock settico, divericolite e ascessi nei pazienti trattati con Enbrel. Negli studi sull’artrite psoriasica in doppio cieco e in aperto, 1 paziente ha riportato un’infezione grave (polmonite).
Durante l’uso di Enbrel sono state riportate infezioni gravi e fatali; i patogeni riscontrati includono batteri, micobatteri (incluso quello tubercolare), virus e funghi. Alcune si sono verificate entro poche settimane dall’inizio del trattamento con Enbrel in pazienti che avevano condizioni predisponenti di base (es. diabete, insufficienza cardiaca congestizia, anamnesi di infezioni in atto o croniche) in aggiunta alla loro artrite reumatoide (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con Enbrel può far aumentare la mortalità in pazienti con sepsi diagnosticata.
Autoanticorpi
Campioni di siero dei pazienti adulti sono stati testati per gli autoanticorpi in diversi momenti. Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide sottoposti al test per gli anticorpi antinucleari (ANA), la percentuale dei pazienti che ha sviluppato una nuova positività agli ANA (≥1:40) è risultata più alta tra i pazienti trattati con Enbrel (11%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (5%). La percentuale dei pazienti che hanno sviluppato una nuova positività agli anticorpi anti DNA-doppia elica bloccato è risultata ancora più elevata mediante il test radioimmunologico (15% dei pazienti trattati con Enbrel
11
contro il 4% dei pazienti trattati con placebo) e mediante il test Crithidia luciliae (3% dei pazienti trattati con Enbrel contro nessuno dei pazienti trattati con placebo). La percentuale dei pazienti trattati con Enbrel che hanno sviluppato anticorpi anticardiolipina ha subito un incremento simile a quello osservato in pazienti trattati con placebo. L’impatto del trattamento a lungo termine con Enbrel sullo sviluppo di malattie autoimmunitarie è sconosciuto.
Raramente è stato segnalato, in alcuni pazienti, inclusi quelli con fattore reumatoide positivo, lo sviluppo di altri autoanticorpi in associazione con una sindrome lupus-simile o reazioni cutanee compatibili da un punto di vista clinico e bioptico con un lupus cutaneo subacuto o con un lupus discoide.
Pancitopenia e anemia aplastica
Vi sono state segnalazioni post-marketing di pancitopenia e anemia aplastica, alcune delle quali ad esito fatale (vedere paragrafo 4.4).
Patologie polmonari interstiziali
Vi sono state segnalazioni post-marketing di patologie interstiziali polmonari (inclusa polmonite e fibrosi polmonare) alcune delle quali hanno avuto esiti fatali.
Esami di laboratorio
Basandosi sui risultati degli studi clinici, normalmente non sono necessari particolari esami di laboratorio in aggiunta ad un’attenta cura e supervisione del paziente da parte del medico.
Trattamento contemporaneo con Enbrel ed anakinra
In studi in cui i pazienti adulti sono stati trattati contemporaneamente con Enbrel più anakinra, è stata osservata un’incidenza maggiore di infezioni gravi rispetto ad Enbrel da solo ed il 2% dei pazienti (3/139) hanno sviluppato neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1.000/mm3). Un paziente neutropenico ha sviluppato cellulite che si è risolta dopo ospedalizzazione (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Effetti indesiderati in pazienti pediatrici affetti da artrite giovanile poliarticolare idiopatica
Generalmente, gli eventi avversi in pazienti pediatrici sono stati simili per frequenza e tipologia a quelli osservati in pazienti adulti. Le differenze rispetto agli adulti ed altre considerazioni particolari sono discusse nei paragrafi successivi.
I tipi di infezioni osservate durante gli studi clinici in pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica con età compresa fra i 2 e i 18 anni erano generalmente da lievi a moderati e simili a quelle comunemente osservate in una popolazione pediatrica ambulatoriale. Gli eventi avversi gravi riportati comprendevano varicella con segni e sintomi di meningite asettica risoltasi senza postumi (vedere anche paragrafo 4.4), appendicite, gastroenterite, depressione/alterazioni della personalità, ulcera cutanea, esofagite/gastrite, shock settico da streptococco di gruppo A, diabete mellito di tipo I, infezione del tessuto molle ed infezione di ferite chirurgiche
In uno studio su bambini affetti da artrite giovanile idopatica di età compresa dai 4 ai 17 anni, 43 bambini su 69 (62%) hanno sviluppato una infezione mentre ricevevano Enbrel durante i 3 mesi dello studio (parte 1 in aperto) e la frequenza e la gravità delle infezioni è stata simile in 58 pazienti che hanno completato la terapia in aperto per 12 mesi. La tipologia e la proporzione di eventi avversi in pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica sono state simili a quelle osservate negli studi con Enbrel su pazienti adulti affetti da artrite reumatoide e sono state per la maggior parte lievi. Molti eventi avversi sono stati riportati più comunemente nei 69 pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica che assumevano Enbrel per 3 mesi in confronto ai 349 adulti affetti da artrite reumatoide. Questi comprendevano cefalea (19% dei pazienti, 1,7 eventi per paziente/anno), nausea (9%, 1,0 evento per paziente/anno), dolore addominale (19%, 0,74 eventi per paziente/anno) e vomito (13%, 0,74 eventi per paziente/anno).
12
4.9 Sovradosaggio
Durante gli studi clinici su pazienti affetti da artrite reumatoide non sono state osservate dosi-limite di tossicità. La più alta dose valutata è stata una dose di carico endovenosa di 32 mg/m2 seguita da una dose sottocutanea di 16 mg/m2 somministrata due volte a settimana. Un paziente affetto da artrite reumatoide si è erroneamente auto-somministrato 62 mg di Enbrel per via sottocutanea due volte a settimana per 3 settimane, senza sperimentare effetti indesiderati. Non si conosce l’antidoto per Enbrel.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: inibitori del Fattore di Necrosi Tumorale α (TNF-α).
Codice ATC: L04AB01
Il fattore di necrosi tumorale (TNF) è una citochina predominante nel processo infiammatorio dell’artrite reumatoide. Elevati livelli di TNF sono stati anche trovati nella sinovia e nelle placche psoriasiche di pazienti con artrite psoriasicae nel siero e nel tessuto sinoviale di pazienti con spondilite anchilosante. Nella psoriasi a placche, l’infiltrazione di cellule infiammatorie, comprese le cellule T, porta ad un aumento dei livelli di TNF nelle lesioni psoriasiche rispetto ai livelli presenti nella cute non affetta. Etanercept è un inibitore competitivo del legame del TNF ai propri recettori cellulari superficiali e perciò inibisce l’attività biologica del TNF.
Il TNF e la linfotossina sono citochine pro-infiammatorie che si legano a due distinti recettori cellulari superficiali: i recettori del fattore di necrosi tumorale (TNFR) da 55 kilodalton (p55) e da 75 kilodalton (p75). Entrambi i TNFR esistono naturalmente nelle forme legata alla membrana e solubile. Si pensa che i TNFR nella forma solubile regolino l’attività biologica del TNF.
Il TNF e la linfotossina esistono prevalentemente come omotrimeri con la loro attività biologica che dipende dal legame crociato ai TNFR superficiali cellulari. I recettori solubili dimerici, come l’etanercept, possiedono una affinità di legame per il TNF più alta di quella dei recettori monomerici e sono inibitori competitivi notevolmente più potenti del legame del TNF con i propri recettori cellulari. Inoltre, l’utilizzo di una regione Fc immunoglobulinica come elemento di fusione nella costruzione di un recettore dimerico, conferisce una più lunga emivita plasmatica.
Meccanismo d’azione
La maggior parte della patologia articolare nell’artrite reumatoide e nella spondilite anchilosante e della patologia cutanea nella psoriasi a placche, è mediata da molecole pro-infiammatorie che sono collegate in un network controllato dal TNF. Si pensa che il meccanismo d’azione dell’etanercept consista in una inibizione competitiva del legame del TNF ai recettori superficiali TNFR, che previene le risposte cellulari mediate dal TNF rendendo il TNF biologicamente inattivo. L’etanercept può anche modulare le risposte biologiche controllate da molecole addizionali a cascata (es. citochine, molecole di adesione o proteinasi) che sono indotte o regolate dal TNF.
Studi clinici
In questa sezione vengono presentati dati da quattro studi clinici randomizzati controllati in adulti con artrite reumatoide, uno studio sull’artrite giovanile poliarticolare idiopatica, uno studio in adulti con artrite psoriasica ,uno studio in adulti con spondilite anchilosante e quattro studi in adulti con psoriasi a placche.
Pazienti adulti con Artrite Reumatoide
13
L’efficacia di Enbrel è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio-cieco, placebo-controllato. Lo studio ha valutato 234 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide in fase attiva, che non avevano risposto alla terapia con almeno uno, ma non più di quattro farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDs). Dosi di 10 mg o 25 mg di Enbrel o placebo sono state somministrate per via sottocutanea due volte a settimana per 6 mesi consecutivi. I risultati di questo studio clinico controllato sono stati espressi in percentuale di miglioramento dell’artrite reumatoide utilizzando il criterio di risposta dell’American College of Rheumatology (ACR).
Le risposte ACR 20 e 50 sono state maggiori in pazienti trattati con Enbrel a 3 ed a 6 mesi, che in pazienti trattati con placebo (ACR 20: Enbrel 62% e 59%, placebo 23% e 11% rispettivamente a tre e 6 mesi: ACR 50: Enbrel 41% e 40%, placebo 8% e 5% rispettivamente a tre e sei mesi; p<0,01 Enbrel versus placebo a tutti gli intervalli di tempo sia per le risposte ACR 20 che ACR 50.
Circa il 15% dei pazienti che hanno ricevuto Enbrel hanno raggiunto una risposta ACR 70 al 3° mese ed al 6° mese, rispetto a meno del 5% dei soggetti del braccio placebo. Tra i pazienti che hanno ricevuto Enbrel, le risposte cliniche sono state generalmente osservate tra 1 e 2 settimane successive all’inizio della terapia e quasi tutte si sono verificate entro 3 mesi. E’ stata osservata una dose risposta: i risultati ottenuti con 10 mg sono stati intermedi tra il placebo e 25 mg. Enbrel è risultato significativamente migliore del placebo in tutti i parametri dei criteri ACR, così come nelle altre valutazioni dell’attività della malattia dell’artrite reumatoide non comprese nei criteri di risposta ACR come, per esempio, la rigidità mattutina. Durante lo studio è stato somministrato, ogni 3 mesi, un “Health Assessment Questionnaire” (HAQ), che comprendeva invalidità, vitalità, salute mentale, condizioni di salute generali e sotto-paragrafi riguardanti le condizioni di salute artrite-correlate. Tutti i sotto-paragrafi del HAQ migliorarono nei pazienti trattati con Enbrel, confrontati con i controlli a 3 ed a 6 mesi.
Dopo l’interruzione di Enbrel i sintomi dell’artrite generalmente ritornano entro un mese. Il ripristino del trattamento con Enbrel dopo una interruzione fino a 24 mesi porta alla medesima entità di risposte che nei pazienti che hanno ricevuto Enbrel senza interruzione della terapia basandosi sui risultati degli studi in aperto. Sono stati osservate risposte durature mantenute fino a 48 mesi nell’estensione della terapia negli studi clinici in aperto nel caso in cui i pazienti hanno ricevuto Enbrel senza interruzione; esperienze a più lungo termine non sono disponibili.
L’efficacia di Enbrel è stata comparata al metotressato in un studio randomizzato, con controllo attivo, avente come obiettivo primario la valutazione radiografica in cieco, in 632 pazienti adulti con artrite reumatoide in fase attiva (presente da < 3 anni) che non avevano mai ricevuto il trattamento con metotressato. Dosi di 10 mg o 25 mg di Enbrel sono state somministrate per via sottocutanea (SC) due volte a settimana fino a 24 mesi. Le dosi di metotressato sono state aumentate da 7,5 mg/settimana fino ad un massimo di 20 mg/settimana nel corso delle prime 8 settimane dello studio e proseguite fino a 24 mesi. Il miglioramento clinico con Enbrel 25 mg, compreso l’inizio dell’effetto entro 2 settimane, è stato simile a quello osservato negli studi precedenti, ed è stato mantenuto fino a 24 mesi. All’inizio i pazienti avevano un moderato grado di inabilità, con un punteggio medio di HAQ compreso tra 1,4 e 1,5. Il trattamento con Enbrel 25 mg ha determinato un sostanziale miglioramento a 12 mesi, con il 44% circa dei pazienti che hanno raggiunto un punteggio HAQ normale (inferiore a 0,5). Tale miglioramento è stato mantenuto durante il 2° anno di questo studio.
In questo studio, il danno strutturale dell’articolazione è stato valutato con metodo radiografico ed espresso come cambiamento nel Total Sharp Score (TSS) che comprende il tasso di erosione ed il tasso di riduzione dello spazio articolare (JSN).
Le radiografie di mani/polsi e piedi sono state lette all’inizio dello studio ed a 6, 12 e 24 mesi. La dose di 10 mg di Enbrel ha avuto un effetto consistentemente minore sul danno strutturale rispetto alla dose da 25 mg. La dose di 25 mg di Enbrel ha avuto un effetto significativamente superiore sul tasso di erosione sia a 12 che a 24 mesi. Le differenze nel TSS e nel JSN non sono risultate statisticamente significative tra MTX ed Enbrel 25 mg. I risultati sono mostrati nella seguente figura:
PROGRESSIONE RADIOGRAFICA CONFRONTO di ENBREL versus METOTRESSATO IN PAZIENTI CON RA DELLA DURATA < 3 ANNI
14
2.5
0
0.511.52**TSSErosioneJSNTSSErosioneJSNMTXEnbrel25 mg* p < 0.05
12 mesi 24 mesi
0.511.520
2.5
MTXEnbrel25 mg* p < 0.05
In u clinica, la
sicu Enbrel (25
mg
con
682 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva da un periodo compreso t e i 20 anni
(media 5 anni) che avevano mostrat nadegu lmeno un far atico
modificante la malattia diverso da
Pazienti nel gruppo terapeutico di Enbrel in combinazione con m
ACR 20, ACR 50, ACR 70 e un mi ento dei punteggi DAS e HAQ, sia a 24 che a 52 settimane
significativam entrambi i gruppi trattati in monoterapia (I risultati
sono m a tavola sotto ripo ono stati inoltre osservati vantaggi significativi dopo 24
mesi per Enbrel in combinazione co essato rispetto ad Enbrel in monote
monoter
n ulteriore studio clinico randomizzato in doppio cieco con controllo attivo, l’efficaciarezza e la progressione radiografica in pazienti con artrite reumatoide trattati con il solodue volte a settimana), con il solo metotressato (da 7,5 a 20 mg a settimana,dose media 20 mg) e la combinazione di Enbrel e metotressato, iniziati contemporaneamente, sono state comparate in
ra i 6 mesimaco antireum
o una risposta imetotressato.
ata ad aetotressato hanno avuto una risposta
glioram
ente più alta rispetto ai pazienti di
o
strati nell
rtata). S
n metotr
rapia e metotressato in
a
pia. 15
RISULTATI SULL’EFFICACIA CLINICA A 12 MESI: PARAGONE ENBREL vs METOTRESSATO vs ENBREL IN COMBINAZIONE CON METOTRESSATO IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE DA UN PERIODO COMPRESO TRA I 6 MESI E I 20 ANNI
Obiettivo
Methotrexate
(n = 228)
Enbrel
(n = 223)
Enbrel +
Methotrexate
(n = 231)
ACR Risultati a
ACR 20 58,8% 65,5% 74,5 % †,φ
ACR 50 36,4% 43% 63,2% †,φ
ACR 70 16,7% 22% 39,8 % †,φ
DAS
Punteggio basale b 5,5 5,7 5,5
Punteggio settimana 52°
b
3,0 3,0 2,3†,φ
Remissione c 14% 18% 37%†,φ
HAQ
Basale 1,7 1,7 1,8
Settimana 52° 1,1 1,0 0,8†,φ
a: I pazienti che non hanno completato i 12 mesi di studio sono stati considerati non
responder.
b: I valori per DAS sono significativi.
c: La remissione è
Comparazione di
vs methotrexate e
definita come DAS <1.6 coppie di valori: † = p < 0,05 per il confronto di Enbrel + methotrexate φ = p < 0,05 per il confronto di Enbrel + methotrexate vs Enbrel
a progressione radiografica a 12 mesi è stata significativamente inferiore nel gruppo trattato con
L
Enbrel rispetto al gruppo trattato con metotressato, mentre la combinazione dei due è risultata significativamente migliore di entrambe le monoterapie nel rallentare la progressione radiografica (vedere figura sotto riportata). 16
PROGRESSIONE RADIOGRAFICA: PARAGONE TRA ENBREL vs METOTRESSATO vs ENBREL IN COMBINAZIONE CON METOTRESSATO IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE DA UN PERIODO COMPRESO TRA I 6 MESI E I 20 ANNI (RISULTATI A 12 MESI) -1.0
Change from Baseline-0.50.00.51.01.52.02.53.0MethotrexateEnbrel Enbrel + Methotrexate2.801.68
1.12
0.52*-0.54†,φ0.21*-0.30†0.32-0.23†,φ
TSSErosionsJSN
Comparazione di coppie di valori: * = p < 0,05 Enbrel per il confronto di
vs methotrexate, † = p < 0,05, per il confronto di Enbrel +
gi
iva (p < 0,05). Fra i pazienti che hanno completato i 24 mesi
te
o, 214 pazienti hanno ricevuto
0 mg di Enbrel una volta a settimana e 153 pazienti hanno ricevuto 25 mg di Enbrel due volte a
ettimana. Il profilo di sicurezza e l’efficacia dei due regimi di trattamento con Enbrel sono risultati
comparabili all’8° settimana, per i loro effetti sui segni e sintomi dell’artrite reumatoide; I dati alla 16°
settimana non hanno mostrato comparabilità (non-inferiorità) tra i due regimi.
Artrite giovanile poliarticolare idiopatica
methotrexate vs methotrexate e φ = p < 0,05, per il confronto di Enbrel + methotrexate vs Enbrel Sono stati inoltre osservati vantaggi significativi dopo 24 mesi per Enbrel in combinazione con metotressato rispetto ad Enbrel in monoterapia e metotressato in monoterapia. Analogamente,vantagsignificativi per Enbrel in monoterapia rispetto a metotressato in monoterapia, sono stati osservati dopo 24 mesi. In un’analisi nella quale tutti i pazienti che sono usciti dallo studio per qualunque motivo sono stati considerati come se avessero progredito, la percentuale di pazienti senza progressione (cambiamento di TSS = 0,5) a 24 mesi è stata maggiore nel gruppo trattato con Enbrel in combinazione con metotressato rispetto al gruppo trattatati con solo Enbrel e con solo metotressato (62%, 50%, e 36%, rispettivamente; p < 0,05). La differenza fra il gruppo trattato con solo Enbrel e il gruppo trattato con olo metotressato era anche significat
s
interi di terapia nello studio, I tassi di non –progressione sono stati rispettivamente 78%, 70%, e 61%. La sicurezza e l’efficacia di 50 mg di Enbrel (due iniezioni da 25 mg) somministrate una volta a settimana sono stati valutati in a in uno studio controllato in doppio cieco di 420 pazienti con artrieumatoide attiva In questo studio, 53 pazienti hanno ricevuto placeb
R
5s
La sicurezza e l’efficacia di Enbrel sono state valutate in uno studio in due parti condotto su 69
bambini affetti da artrite giovanile poliarticolare idiopatica che avevano avuto diversi tipi di esordio
dell’artrite giovanile idiopatica. Sono stati arruolati pazienti di età compresa tra i 4 ed i 17 anni affetti
da artrite giovanile poliarticolare idiopatica in fase attiva da moderata a grave, refrattari od intolleranti
17
al metotressato; iammatorio
non-steroideo e/o predniso e la parte 1, tutti i
pazienti ricevevano 0,4 mg/Kg (massimo 25 mg per dose) di Enbrel per via sottocutanea, due volte a
settimana. Durante la parte 2, i pazienti che mostravano una risposta clinica al giorno 90°, venivano
randomizzati per continuare Enbrel o per ricevere il placebo per quattro mesi e valutati per la
riesacerbazione della malattia. Le risposte sono state valutate utilizzando il “JRA Definition of
Improvement (DOI)”, definito come miglioramento ≥ lmeno tre di sei e un peggioramento ≥
30% in non più di uno di sei criteri fondamentali JRA, includendo la conta delle articolazioni attive,
limitazione del movimento, val azione globale del m dico e paziente/genitore, valutazione funzionale
e velocità di eritrosedimentazione (VES). La riacutizzazione della malattia è stata definita come
peggioram % in tre di sei criteri fondamentali JRA, un migliorament 0% in non più di
uno di sei criteri fondamentali JRA ed un minimo di due articolazioni attive.
Nella parte 1 dello studio, 51 pazienti su 69 (74%) m
nella parte 2. Nella parte 2, 6 pazienti su 25 (24%) che continuavano con Enbrel manifestavano la
riacutizzazione della malattia, contro i 20 pazienti dei 26 (77%) riceventi il placebo (p=0,007).
Dall’ po medio alla riacutizzazione è stato ≥ 116 giorni per i pazienti che
ricevevano Enbrel e 28 giorni per i pazienti che ricevevano il placebo. Dei pazienti che mostravano
una risposta clinica al 90° giorno e che entravano nella parte 2 dello studio, alcuni di quelli che
rimanevano con Enbrel continuavano a migliorare dal 3° mese fino 7°, mentre quelli che ricevevano il
placebo, n ravano.
Non sono stati eseguiti studi in pazienti affetti da artrite giovanile poliarticolare idiopatica né per
valutare gli effetti di una terapia continuativa con Enbrel in pazienti che non rispondevano entro 3
mesi dall’ a terapia co Enbrel, né per valutare l’associazione di Enbrel con metotressato.
Adulti c
i pazienti rimanevano su una dose stabile di un singolo farmaco anti-inf
ne (< 0,2 mg/Kg/giorno o massimo 10 mg). Durant
30% in a
ut
e
ento ≥ 30
o ≥ 3
anifestavano una risposta clinica ed entravano
inizio della parte 2, il tem
on miglio
inizio dell
n
on artrite psoriasica ’efficacia di Enbrel è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio-cieco, placebo-controllato
e
attati
tabile per ≥ 2 mesi) potevano continuare ad una dose stabile di metotressato ≤ 25 mg/settimana. Dosi
L
su 205 pazienti affetti da artrite psoriasica. I pazienti avevano un’età compresa tra i 18 e i 70 annipresentavano artrite psoriasica in forma attiva (≥ 3 articolazioni tumefatte e ≥ 3 articolazioni dolenti) in almeno una delle seguenti forme: (1) coinvolgimento delle interfalangee distali (DIP); (2) artrite poliarticolare (assenza di noduli reumatoidi e presenza di psoriasi); (3) artrite mutilante; (4) atrite psoriasica asimmetrica; o (5) anchilosi spodilitico-simile. I pazienti presentavano anche placche psoriasiche con un indice di lesione ≥ 2 cm di diametro. I pazienti erano stati precedentemente trcon FANS (86%), DMARD (80%), e corticosteroidi (24%). I pazienti in terapia con metotressato
(s
di 25 mg di Enbrel (basate sugli studi di “dose-finding” nei pazienti affetti da artrite reumatoide) o di placebo sono state somministrate SC due volte a settimana per 6 mesi. Alla fine dello studio in doppio cieco, i pazienti potevano entrare in uno studio di estensione in aperto a lungo termine per una durata totale fino ad un massimo di 2 anni. Le risposte cliniche sono state espresse come percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta ACR 20, 50 e 70 e come percentuale di miglioramento secondo i Criteri di Risposta per l’Artrite Psoriasica (PsARC). I risultati sono elencati nella Tabella seguente.
18
RISPOSTE DEI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE PSORIASICA IN UNO STUDIO PLACEBO-CONTROLLATO
Percentuale di Pazienti
Placebo Enbrela
Risposta n = 104 n = 101 ACR 20 15 59b
13 50b
3° Mese 6° Mese
ACR 50 3° Mese 4 38b 6° Mese 4 37b ACR 70 3° Mese 0 11b 6° Mese 1 9c PsARC 3° Mese 31 72b 6° Mese 23 70b a: 25 mg di Enbrel SC due volte a settimana
poste cliniche sono state
lla malattia (p < 0,001), e
vita nei pazienti affe ita usando l’indice di disabilità
HAQ. Il punteggio dell’indice di disabilità era signifi
pazienti affetti da ar rattati con placebo (p < 0,001).
I cambiamenti radiografici sono stati valutati ne riasica. Le radiografie delle
mani e dei polsi son nute al baseline e , 12 e S modificato al mese 12 è
presentato nella Tabella sotto riportata. In un’analis dallo studio per
qualsiasi ragione sono stati considerati come se sero progredito, la percentuale di pazienti senza
progressione (cambiam ≤ 0,5) al mese 12 era più elevata nel gruppo trattato con Enbrel in
confronto al gruppo trattato con il placebo (73% vs. 47%, rispettivamente, p ≤ 0,001). L’effetto di
Enbrel sulla progressione radiografica era man to nei pazie he continuavano il trattamento
durante il secondo anno. Il rallentamento del danno alle articolazioni periferiche era osservato nei
pazienti con coinvolgim colare simme o delle artico ni.
VARIAZIONE MEDIA (ES) ANNUALIZZATA DAL BASELINE NEL TOTAL SHARP SCORE
Placebo Etanercept
b: p < 0,001, Enbrel contro placebo c: p < 0,01, Enbrel contro placebo Nei pazienti affetti da artrite psoriasica che hanno ricevuto Enbrel, le ris
evidenti alla prima visita (4 settimane) e si sono mantenute durante i 6 mesi di terapia. Enbrel è stato significativamente migliore rispetto al placebo per tutti gli indici di attività de risposte sono state simili con o senza una terapia concomitante con metotressato. La qualità della
le
tti da artrite psoriasica è stata valutata ad ogni viscativamente migliorato a tutte le visite nei trite psoriasica trattati con Enbrel, rispetto a quelli t
llo studio
sull’ar
trite pso
o state otte
ai mesi 6i nella quale tutti i pazienti usciti
24. Il TS
aves
ento al
TSS
tenu
nti c
ento poliarti
tric
lazio
Temp (n = 104) (n = 101)
Mes 1,00 (0,29) -0,03 (0,09)a
o
e 12 ES = errore standar
d
a: p = 0,0001 19
Il trattamento con Enbrel risultava in un miglioramento nella funzione fisica durante il perioddoppio cieco, e questo beneficio era mantenuto durante l’esposizione a lungo termine per un di 2 anni.
o in
massimo
studi in pazienti con artrite psoriasica al dosaggio di 50 mg una volta a
ettimana. Evidenza dell’efficacia del dosaggio di una volta a settimana in questa popolazione di
li studi in pazienti con spondilite anchilosante.
Vi è insufficiente evidenza dell’efficacia di Enbrel in pazienti con artropatie simil spondilite anchilosante e artrite psoriasica mutilante a causa del basso numero di pazienti studiati. Non sono stati effettuati
s
pazienti si è basata sui dati deg
Adulti con spondilite anchilosante L’efficacia di Enbrel nella spondilite anchilosante è stata valutata in 3 studi randomizzati, in doppio-cieco, che hanno confrontato la somministrazione di Enbrel 25 mg due volte a settimana con il placebo.Sono stati arruolati un totale di 401 pazienti di cui 203 trattati con Enbrel. Il più ampio di
uesti studi (n=277) ha arruolato pazienti che avevano un’età compresa tra i 18 e i 70 anni e
S
per
nde del “Bath Ankylosing Spondylits
osi
lacebo sono stati somministrati per via sottocutanea due volte la settimana per 6 mesi in 138 pazienti.
mmazione). Anche le risposte ASAS 50 e ASAS 70 sono stati basati sugli
tessi criteri con un 50% o un 70% di miglioramento, rispettivamente.
AS 20,
q
presentavano spondilite anchilosante in forma attiva definita come un punteggio ≥30 su scala visuo-analogica (VAS) per la media della durata e intensità della rigidità mattutina più un punteggio VA≥30 per almeno 2 dei seguenti 3 parametri: valutazione globale del paziente; media dei valori VAS il dolore lombosacrale notturno e complessivo; media di 10 doma
Functional Index” (BASFI). I pazienti che ricevevano DMARD, FANS, o corticosteroidi potevanocontinuarli a dosi stabili. Nello studio non erano inclusi pazienti con anchilosi della spina dorsale. Ddi 25 mg di Enbrel (basate su studi per determinare la dose in pazienti con artrite reumatoide) o
p
La misura primaria di efficacia (ASAS 20) è risultata essere un miglioramento ≥20% in almeno 3 dei 4domini del “Assessment in Ankylosing Spondylitis” (ASAS) (valutazione globale del paziente, dolore lombosacrale, BASFI e infia
s
Rispetto al placebo, il trattamento con Enbrel ha comportato miglioramenti significativi nel ASASAS 50 e ASAS 70 già a partire da 2 settimane dopo l’inizio della terapia. RISPOSTE IN PAZIENTI CON SPONDILITE ANCHILOSANTE IN UNO STUDIO PLACEBO-CONTROLLATO Percentuale di Pazienti Risposta Placebo Enbrel
N = 139 N = 138
ASAS 20 2 settimane 22 46a 3 mesi 27 60a 6 mesi 23 58a ASAS 50
2 settimane 7 24a 3 mesi 13 45a 6 mesi 10 42a ASAS 70 :
2 settimane 2 12b
3 mesi 7 29b 6 mesi 5 28b a: p<0,001, Enbrel vs placebo b: p = 0,002, Enbrel vs placebo Tra i pazienti con spondilite anchilosante che hanno ricevuto Enbrel, le risposte cliniche erano evidenti
già dalla prima visita (2 settimane) e si sono mantenute nei 6 mesi di terapia.
20
Le risposte erano simili nei pazienti che stavano o non stavano assumendo terapie concomitanti al
aseline.Risultati simili sono stati ottenuti in due studi sulla spondilite anchilosante di minori
imensioni.
un quarto studio ,in doppio-cieco,placebo-controllato di 356 pazienti con spondilite anchilosante
attiva, sono state cutanee da 25
mg) somm o s
settimana. I profili di sicurezza e di efficacia del 50 mg una volta a settimana e 25 mg ue volte a
settimana erano simil
Adulti con i a p
b
d
In
valutate la sicurezza e l’efficacia di Enbrel 50 mg (due iniezioni sotto
inistrato una volta a settimana c
nfrontato con Enbrel 25 mg
omministrato due volte a d
i.
psorias
lacche L’uso di E p nt c ndato se ant scr ar .1
popolazione studiata, i pazienti che “non hanno risposto a” o d u st ci
0 o PGA in re peggioramen la malattia durante il trattamento e che
er tati adeguatam e t ti per un periodo di tempo sufficientemente lungo da valutare la
d al o o a t n li tera sistem sec la disp ibilità
ia di nbrel con nt ltr rapie iche in pazienti con psoriasi da m
esponsiva ad altre terapie sistemiche) non è stata valutata in studi di confronto diretto tra
d altre terapie sistemiche. Invece, la sicurezza e l’efficacia di Enbrel sono state valutate in
studi dom i, op ie place contro
studi è stata la percentuale di pazienti che in
a
izzati a ricevere una dose di 25 mg di Enbrel (n=57) o di placebo (n= 55) due volte a
ettimana per 24 settimane.
ing. Enbrel è stato somministrato al dosaggio di 25 mg una volta a settimana, 25
attato
ti
o
i
a
%)
ASI 75
ui di seguito.
nbrel nei
azie
i è ra
coma
condo qu
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agrafo 4
. Nella
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L’efficacsevera (rEnbrel equattroL’end
E
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sistem
oderata a
ranim
izzat
in d
pio c
co,
bo-
llati.
point prario di efficacia in tutti e quattro gli ciascun gruppo di trattamento h
a raggiunto alla 12 settimana il PASI 75 (cioè un miglioramento di almeno il 75% rispetto al basale nel punteggio dell’Indice di Estensione e Gravità della Psoriasi). Lo studio 1 è stato uno studio di fase 2 in pazienti di età ≥ ai 18 an
ni con psoriasi a placche attiva ma clinicamente stabile che interessava un’area di superficie corporea ≥ 10%. Centododici pazienti (112)
sono stati random
s
Lo studio 2 ha valutato 652 pazienti con psoriasi a placche cronica usando gli stessi criteri di inclusione dello studio 1 con l’aggiunta di un Indice di Estensione e Gravità della Psoriasi (PASI) di lmeno 10 allo screen
a
mg due volte a settimana o 50 mg due volte a settimana per 6 mesi consecutivi. Durante le prime 12 settimane del periodo di trattamento in doppio cieco, i pazienti hanno ricevuto placebo o uno dei tre dosaggi di Enbrel sopra menzionati. Dopo 12 settimane di trattamento, i pazienti del gruppo tr
con placebo hanno iniziato il trattamento con Enbrel in cieco (25 mg due volte a settimana); i paziendei gruppi in trattamento attivo hanno continuato fino alla settimana 24 con il dosaggio al quale eranstati originariamente randomizzati. Lo studio 3 ha valutato 583 pazienti ed ha avuto gli stessi criteri di inclusione dello studio 2. I pazientin questo studio hanno ricevuto una dose di 25 mg o 50 mg di Enbrel o placebo due volte a settimana per 12 settimane, dopodiché tutti i pazienti hanno ricevuto 25 mg di Enbrel in aperto due volte a settimana per ulteriori 24 settimane.
Lo studio 4 ha valutato 142 pazienti ed ha avuto criteri di inclusione simili a quelli dello studio 2 e 3. Ipazienti in questo studio hanno ricevuto una dose di 50 mg di Enbrel o placebo una volta a settimana per 12 settimane, dopodiché tutti i pazienti hanno ricevuto 50 mg di Enbrel in aperto una volta settimana per ulteriori 12 settimane.
Nello studio 1, il gruppo trattato con Enbrel ha avuto una percentuale significativamente maggiore di pazienti con una risposta PASI 75 alla settimana 12 (30%) rispetto al gruppo trattato con placebo (2(p<0,0001). A 24 settimane, il 56% dei pazienti del gruppo trattato con Enbrel ha raggiunto il Prispetto al 5% dei pazienti trattati con placebo. I risultati principali degli studi 2, 3 e 4 sono mostrati
q
21
RISPOSTE DEI PAZIENTI CON PSORIASI NEGLI STUDI 2, 3 E 4
--
------------------Studio 2--------------- ---------------Studio 3------------- ---------------Studio 4----------- ----------Enbrel--------- --------Enbrel------- -------Enbrel------
Placeb 25 mg 50 mg 25 mg 50 mg 50 mg 50 mg
Settim.
o Bisett. Bisett. Placebo Bisett. Bisett. Placebo Settim. Risposta n = 166 sett.12 n = 162 sett.n = 162 sett. n = 164 sett.n = 164 sett. n = 193 sett. 12 n = 196 sett. n = 196 sett. 12 n = 46 sett. 12 n = 96 sett. 12
(%) 12 24a 12 24a 12
n = 90
sett. 24a
PASI 50 14 58* 70 74* 77 9 64* 77* 9 69* 83
PASI 75 4 34* 44 49* 59 3 34* 49* 2 38* 71
DSGA b,
clear or
st
55 4 39* 57* 4 39* 64
almoear5 34* 39 49*
cl
*p ≤ 0,0001 rispetto al placebo a.Non è stata effettuata alcuna comparazione statistica verso il placebo alla settimana 24 negli studi 2 e 4
poiché il gruppo originale trattato con placebo ha iniziato a ricevere Enbrel 25 mg bisettimanalmente 50 mg una volta a settimana, dalla settimana 13 alla settimana 24. b. Dermatologist Static Global Assessment. “Clear” o “Almost clear” definito come 0 o 1 su una scalda 0 a 5. o
a
Tra i pazienti con psoriasi a placche che hanno ricevuto Enbrel, risposte significative rispetto al placebo si sono evidenziate al momento della prima visita (2 settimane) e si sono mantenute per le 24 ettimane di terapia.
s
Lo studio 2 prevedeva anche un periodo di sospensione del trattamento durante il quale i pazienti chraggiungevano un miglioramento PASI di almeno il 50% alla settimana 24 interrompevano il trattamento. Durante il periodo di sospensione, i pazienti sono stati tenuti sotto osservazione per il verificarsi di eventi “rebound” (PASI ≥150% del basale) e per il tempo di ricaduta (definito come una perdita di almeno metà del miglioramento ottenuto tra il basale e la settimana 24). Durante il periodo di ospensione, i sin
e
tomi della psoriasi si sono gradualmente ripresentati con un tempo mediano alla
e
s
ricaduta di malattia di 3 mesi. Non sono state osservate ricadute caratterizzate da “rebound” e nessun evento avverso grave correlato alla psoriasi. Ci sono state alcune evidenze a supporto del vantaggio di un nuovo trattamento con Enbrel nei pazienti che erano inizialmente responsivi al trattamento. Nello studio 3 la maggior parte dei pazienti (77%) che all’ inizio erano stati randomizzati a 50 mg due volte a settimana e che hanno ricevuto alla settimana 12 una dose ridotta a 25 mg di Enbrel due volte alla settimana, hanno mantenuto una risposta PASI 75 fino alla settimana 36. Per i pazienti che hanno
ricevuto 25 mg 2 volte a settimana durante tutto lo studio, la risposta PASI 75 ha continuato a migliorare tra le settimane 12 e 36. ello studio 4, il gruppo trattato con Enbrel ha avuto una più alta proporzione di pazienti con PASI 75
N
alla settimana 12 (38%) rispetto al gruppo trattato con placebo (2%) (p<0,0001). Per i pazienti chhanno ricevuto 50 mg una volta a settimana durante tutto lo studio, la risposta di efficacia ha continuato a migliorare con il 71% dei pazienti che ha ottenuto un PASI 75 alla settimana 24. nticorpi anti Enbrel
A
22
Anticorpi anti etanercept sono stati rilevati nel siero di alcuni soggetti trattati con etanercept. Questi
nticorpi sono stati tutti non-neutralizzanti e sono generalmente transitori. Non sembra esserci
sviluppo di anticorpi e la risposta clinica o gli eventi avversi.
ggetti con artrite giovanile idiopatica.
gli studi più a lungo
rmine (sino a 3,5 anni) aumenta con il tempo, come previsto. Tuttavia , grazie alla loro natura
.2 Proprietà farmacocinetiche
valori sierici di etanercept sono stati valutati con il metodo ELISA, che può rilevare sia i prodotti di
a
pprossimativamente due volte maggiori rispetto a quelle osservate dopo dosi singole. Dopo una
. Non è
esponenziale. Il
olume di distribuzione centrale dell’etanercept è di 7,6 litri, mentre il volume di distribuzione allo
teady-state è di 10,4 litri. L’etanercept viene eliminato lentamente dall’organismo. Ha una lunga
mente di 0,066 litri/ora in pazienti affetti da
rtrite reumatoide, un po' più bassa del valore di 0,11 litri/ora osservato in volontari sani. Inoltre, la
acocinetica di Enbrel in pazienti affetti da artrite reumatoide e spondilite anchilosante e psoriasi a
lacche è simile.
i con artrite reumatoide trattati, i profili della concentrazione media sierica allo steady state
ax di 2.4 mg/l vs 2.6 mg/l, Cmin di 1,2 mg/l vs 1.4 mg/l, e l’ AUC parziale di 297 mgh/l
pettivamente per 50 mg 1 volta a settimana (n=21) vs 25 mg Enbrel due volte a
=16). In uno studio in aperto, a dose singola, a due-trattamenti, in cross-over su volontari
e iniezione in dose singola da 50 mg/ml è risultato bioequivalente a
ue iniezioni simultanee da 25 mg/ml.
ica di popolazione in pazienti con spondilite anchilosante, le AUCs allo
teady state di etanercept erano 466 μg*ora/ml e 474 μg*ora/ml,rispettivamente, per Enbrel 50 mg una
ione di radioattività nelle urine dopo somministrazione di etanercept
diomarcato in pazienti e in volontari, non è stato osservato un aumento delle concentrazioni di
ept in pazienti con insufficienza renale o epatica acuta. La presenza di insufficienza renale o
patica non dovrebbe richiedere alcuna modifica del dosaggio. Non c’è apparente differenza di
a
correlazione tra lo
Durante gli studi clinici in soggetti trattati con dosi approvate di etanercept sino a 12 mesi, le quantitàcumulative di anticorpi anti-etanercept erano approssimativamente del 6% nei soggetti con artritereumatoide, 7,5% in soggetti con artrite psoriasica, 2,0% in soggetti con spondilite alchilosante, 7% in soggetti con psoriasi e 3% in so
La proporzione di soggetti che hanno sviluppato anticorpi anti-etanercept ne
te
transitoria, l’incidenza degli anticorpi rilevati ad ogni punto di valutazione è stata generalmente inferiore al 7% in soggetti con artrite reumatoide ed in soggetti con psoriasi.
In uno studio a lungo termine sulla psoriasi, nel quale i pazienti ricevevano 50 mg due volte a settimana per 96 settimane, l’incidenza degli anticorpi osservata ad ogni punto di valutazione è stata approssimativamente sino al 9%.
5
I
degradazione che reagiscono con l’ELISA, sia il composto progenitore. L’etanercept viene lentamente assorbito dal sito di iniezione sottocutaneo, raggiungendo la massim
concentrazione approssimativamente 48 ore dopo una singola dose. La biodisponibiltà assoluta è del 76%. Con due dosi settimanali si prevede che le concentrazioni allo steady-state siano
a
singola dose sottocutanea di 25 mg di Enbrel, la concentrazione sierica massima media osservata in volontari sani è stata di 1,65 ± 0,66 μg/ml e l’area sotto la curva è stata di 235 ± 96,6 μg•ora/mlstata formalmente valutata la proporzionalità di dose, ma non c’è una evidente saturazione della clearance lungo il range di dosaggio. Per descrivere la curva concentrazione-tempo di etanercept è richiesta una curva bi
v
s
emivita, di circa 70 ore. La clearance è approssimativa
a
farm
p
Nei pazient
sono stati Cm
vs 316 mgh/l ris
settimana (n
sani, etanercept somministrato com
d
In un’analisi farmacocinet
s
volta a settimana (N= 154) e 25 mg due volte a settimana (N = 148), rispettivamente.
Sebbene ci sia una eliminaz
ra
etanerc
e
farmacocinetica tra maschi e femmine. 23
Il metotressato non modifica la farmacocinetica dell’etanercept. Non è stato valutato l’effetto di Enbresulla farmacocinetica umana del metotressato. l
azienti anziani
’influenza dell’età avanzata è stata studiata tramite un’analisi farmacocinetica delle concentrazioni
i tale fascia di età. La clearance ed il
olume valutati in pazienti di età compresa tra i 65 e gli 87 anni sono risultati simili a quelle stimate in
enti pediatrici affetti da artrite giovanile poliarticolare idiopatica
se tra i
,4 mg pro chilo di Enbrel, due volte a settimana per tre mesi.
na clearance ridotta (clearance
simulazione di dosaggio suggerisce che mentre i bambini più grandi (10-17 anni di età)
vrebbero livelli sierici vicini a quelli osservati negli adulti, bambini più piccoli avrebbero livelli
urante gli studi tossicologici condotti con Enbrel, non si è manifestata una tossicità dose-limite od
genotossico in una serie di studi in vitro ed in vivo.
causa della comparsa di anticorpi neutralizzanti nei roditori, non sono stati condotti con Enbrel studi
o di una singola dose endovenosa di 1.000 mg/Kg. Enbrel non ha
i alla dose raccomandata di 25 mg.
.1 Elenco degli eccipienti
annitolo
ni iniettabili
.2 Incompatibilità
alidità
anni
’ raccomandato l’uso immediato dopo ricostituzione. La stabilità in uso, chimica e fisica, è stata
ista microbiologico, il prodotto deve essere usato
P
L
plasmatiche di etanercept nell’ambito di una popolazione d
v
pazienti con meno di 65 anni.
Pazi
In uno studio con Enbrel sulla artrite giovanile poliarticolare idiopatica, 69 pazienti (età compre4 ed i 17 anni) hanno ricevuto 0
L’andamento delle concentrazioni sieriche fu simile a quello osservato in pazienti adulti affetti da artrite reumatoide. I bambini più giovani (4 anni di età), avevano u
aumentata quando normalizzata per il peso) in confronto con bambini più grandi (12 anni di età) ed adulti. Una
a
apprezzabilmente più bassi.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
D
organo bersaglio. Enbrel è
risultato essere non-
A
di carcinogenicità e di valutazione standard della fertilità e della tossicità postnatale. Enbrel non ha causato mortalità o segni di tossicità rilevabili in topi o ratti a seguito di un singola dose sottocutanea di 2.000 mg/Kg
provocato una tossicità dose-limite o organo bersaglio in scimmie cynomolgus a seguito di una somministrazione sottocutanea due volte a settimana per 4 o 26 settimane consecutive ad una dose (15 mg/Kg) risultante in concentrazioni sieriche del farmaco basate sull’AUC che erano più di 27 volte maggiori rispetto a quelle ottenute negli uomin
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6
Polvere:
M
Saccarosio
Trometamolo.
Solvente:
Acqua per preparazio
6
In assenza di studi di compatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
6.3 Periodo di v
3
E
dimostrata per 48 ore a 2°C - 8°C. Da un punto di v
24
immeditamente. Se non è usato immediatamente, i tempi di conservazione in uso sono responsabilità
ell’utilizzatore e non dovrebbero essere normalmente più lunghi di 6 ore a 2°C - 8°C, a meno che la
costituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate
.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito vedere paragrafo 6.3
6.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconcini di vetro trasparente (4 ml, vetro di tipo I) con tappi in gomma, sigilli in alluminio e
cappucci in plastica rimovibili.
Enbrel è dotato di siringhe preriempite che contengono acqua per preparazioni iniettabili. Le siringhe
sono di vetro-composto di tipo I, con aghi di acciaio inossidabile.
Le confezioni contengono 4 flaconcini di Enbrel con 4 siringhe preriempite di solvente ed 8 tamponi
con alcol.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai
requisiti di legge locali.
Istruzioni per l’impiego e la manipolazione
Enbrel viene ricostituito in 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili prima dell’uso,e somministrato
per via sottocutanea. Enbrel non contiene conservante antibatterico e pertanto le soluzioni preparate
con acqua per preparazioni iniettabili, devono essere somministrate prima possibile e comunque entro
sei ore dalla ricostituzione.
La soluzione deve essere trasparente e priva di colore o di colore giallo pallido senza grumi, flocculati
o particelle Alcune bolle bianche possono rimanere nel flaconcino – ciò è normale. Enbrel non deve
essere utilizzato se tutta la polvere nel flaconcino non si discioglie entro 10 minuti dalla ricostituzione.
Ripetete l’operazione con un altro flaconcino.
Istruzioni dettagliate per la preparazione e la somministrazione del flaconcino di Enbrel ricostituito
sono fornite nel foglio illustrativo, paragrafo 7, ”Istruzioni per la preparazione e somministrazione di
un’iniezione di Enbrel”.
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South
Taplow, Maidenhead
Berkshire, SL6 0PH
Regno Unito
8. NUMER(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (I)ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/99/126/001
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione :3 Febbraio 2000
d
ri
6
Conservare in frigorifero (tra 2°C e 8°C). Non congelare. 25
Data dell’ultimo rinnovo:3 Febbraio 2005
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
formazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea
u
In
dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.e
26
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
iascun flaconcino contiene 25 mg di etanercept.
di fusione del recettore umano p75 del fattore di necrosi tumorale con l’Fc,
ttenuta tramite tecniche di DNA ricombinante attraverso un sistema mammifero di espressione in
inio extracellulare del recettore-2 del fattore di necrosi
morale umano (TNFR2/p75) responsabile del legame con il ligando, con la frazione Fc
a umana IgG1. Questa frazione Fc contiene la regione cerniera, la regione CH2 e
H3 ma non la regione CH1 dell’IgG1.Etanercept contiene 934 aminoacidi ed ha un peso molecolare
A375. L’attività specifica di etanercept è di
,7 x 10 unità/mg.
er l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
olvere per soluzione iniettabile.
.1 Indicazioni terapeutiche
rtrite reumatoide
nbrel in combinazione con metotressato è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide in fase
ere utilizzato in monoterapia in caso di intolleranza al metotressato o quando il
attamento continuo con il metotressato è inappropriato.
nbrel è anche indicato nel trattamento dell’artrite reumatoide grave, attiva e progressiva negli adulti
nbrel, da solo o in combinazione con metotressato, ha dimostrato di ridurre il tasso di progressione
colazioni, come misurato radigraficamente ,e di migliorare la funzione fisica.
Enbrel 25 mg polvere per soluzione iniettabile. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
C
Etanercept è una proteina
o
cellule ovariche di criceto Cinese (CHO). Etanercept è un dimero di una proteina chimerica geneticamente preparata tramite fusione del dom
tu
dell’immunoglobulin
C
apparente di circa 150 kilodalton. La potenza viene determinata misurando la capacità di etanercept di neutralizzare l’inibizione della crescita mediata dal TNFα della linea cellulare6
1
P
3. FORMA FARMACEUTICA
P
La polvere è bianca.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4
A
E
attiva da moderata a grave negli adulti quando la risposta ai farmaci antireumatici modificanti lamalattia, metotressato incluso (a meno che controindicato) è risultata inadeguata. Enbrel può ess
tr
E
non trattati precedentemente con metotressato.
E
del danno delle arti
Artrite giovanile poliarticolare idiopatica Trattamento dell’artrite giovanile poliarticolare idiopatica attiva in bam\bini e adolescenti di età comprese tra i 4 ed i 17 anni che hanno mostrato una risposta inadeguata, o che sono risultati intolleranti al metotressato. Enbrel non è stato studiato su bambini di età inferiore ai 4 anni. 27
Artrite psoriasica Trattamento dell’artrite psoriasica in fase attiva e progressiva negli adulti, quando la risposta ai
rmaci antireumatici modificanti la malattia è risultata inadeguata. Enbrel ha dimostrato di migliorare
n artrite psoriasica, e di ridurre la velocità di progressione del danno
eriferico alle articolazioni come da rilevazioni ai raggi X in pazienti con sottotipi simmetrici
soriasi a placche
rattamento della psoriasi a placche da moderata a severa negli adulti che non hanno risposto, o
nti ad altre terapie sistemiche, inclusi ciclosporina.
etotressato o PUVA (vedere paragrafo 5.1).
.2 Posologia e modo di somministrazione
trattamento con Enbrel deve essere iniziato e seguito da un medico specialista che ha esperienza
mento dell’artrite reumatoide, dell’artrite psoriasica, della spondilite
nchilosante o della psoriasi. I pazienti trattati con Enbrel devono essere provvisti della Scheda di
ettagliate per la preparazione e la somministrazione del flaconcino di Enbrel ricostituito
ono fornite nel foglio illustrativo, paragrafo, ”Istruzioni per la preparazione e somministrazione di
anni)
fa
la funzione fisica in pazienti co
p
poliarticolari della malattia.
Spondilite anchilosante
Trattamento della spondilite anchilosante severa in fase attiva negli adulti che hanno avuto una risposta inadeguata alla terapia convenzionale.
P
T
presentano una controindicazione, o
sono intollera
m
4
Il
nella diagnosi e nel tratta
a
allerta per il paziente.
Enbrel è disponibile in dosaggi da 25 e 50 mg..
Istruzioni d
s
un’iniezione di Enbrel”. Adulti (18-64
Artrite Reumatoide La dose raccomandata è di 25 mg di Enbrel, da somministrare due volte a settimana Alternativa50 mg somministrati una volta a settimanahanno dimostrato di essere sicure ed efficaci (vedere paragrafo 5.1). Artrite Psoriasica e spondilite anchilosante
mente
La dose raccomandata è di 25 mg di Enbrel somministrati due volte a settimana, o 50 mg
una volta a settimana.
somministrati
Psoriasi a placche
La dose raccomandata di Enbrel è di 25 mg somministrati due volte a settimana o di 50 mg somministrati una volta a settimana.. In alternativa, possono essere utilizzati 50 mg due volte asettimana per 12 settimane, seguiti, se necessario, da una dose di 25 mg due volte a settimana omg una volta a settimana.. Il trattamento con Enbrel deve continuare fino al raggiungimento della remissione, per un massimo di 24 settimane. Il trattamento deve essere sospeso nei pazienti che non mostrano risposta dopo 12 settimane. di 50
28
Nel caso in cui sia indicato un nuovo trattamento con Enbrel, devono essere seguite le istruzioni sulla
durata del trattamento sopra riportate. La dose deve essere di 25 mg due volte a settimana o di 50 mg una volta a settimana. Pazienti anziani ( > 65 anni)
Non è necessario alcun adattamento di dosaggio. La posologia ed il modo di somministrazione sono
uguali a quelli per gli adulti di età compresa tra i 18 ed i 64 anni. Bambini ed adolescenti ( > 4 fino a < 18 anni)
per dose) dopo ricostituzione di 25 mg di Enbrel in 1 ml di
olvente, somministrati due volte a settimana per iniezione sottocutanea con un intervallo di 3-4 giorni
.3 Controindicazioni
ersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
epsi o rischio di sepsi.
trattamento con Enbrel non deve essere iniziato nei pazienti con infezione attiva, comprese le
nfezioni
pazienti devono essere sottoposti a test per le infezioni prima, durante e dopo il trattamento con
a
ono state riportate, con l’uso di Enbrel, infezioni gravi, sepsi, tubercolosi ed altre infezioni
, pericolose per la vita, o richiedenti ospedalizzazione o antibiotici per via
ndovenosa) (vedere paragrafo 4.8).Alcune di queste infezioni sono state fatali. I pazienti che
l
o predisporre i
azienti alle infezioni, così come in caso di diabete avanzato o scarsamente controllato.
ubercolosi
i miliare e
ettagliata comprensiva di storia personale di tubercolosi o possibili precedenti contatti con la
enti
la
ina, soprattutto in pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi.
0,4 mg/Kg (fino ad un massimo di 25 mg
s
tra le dosi. Insufficienza renale ed epatica Non è necessario alcun adattamento di dosaggio.
4
Ip
S
Il
infezioni croniche o localizzate. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
I
I
Enbrel, considerando che l’emivita media di etanercept è approsimativamente di 70 ore (intervallo tr7 e 300 ore).
S
opportunistiche (
letali
e
sviluppano una nuova infezione mentre sono sottoposti al trattamento con Enbrel devono essere attentamente monitorati. Se il paziente sviluppa un’infezione grave, la somministrazione di Enbredeve essere interrotta. I medici devono essere cauti quando valutano l’uso di Enbrel in pazienti conun’anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche, o con condizioni di base che posson
p
T
In pazienti trattati con Enbrel sono stati riportati casi di tubercolosi attiva incluso tubercolostubercolosi con locazione extra-polmonare. Prima di iniziare il trattamento con Enbrel, tutti i pazienti devono essere sottoposti ad analisi per la tubercolosi attiva ed inattiva (“latente”). Questa valutazione deve includere una storia clinica
d
tubercolosi e precedente e/o corrente terapia immunosoppressiva. Test di screening appropriati, per esempio test cutaneo alla tubercolina e raggi X del torace, devono essere eseguiti su tutti i pazi(possono essere applicate raccomandazioni locali). E’ consigliabile che questi test siano riportati nelscheda di allerta del paziente. Si ricorda ai medici il rischio di falso negativo del test cutaneo alla tubercol
29
Se viene diagnosticata una tubercolosi attiva, la terapia con Enbrel non deve essere iniziata. Se viene
, il trattamento per la tubercolosi latente deve essere
iziato con terapia anti-tubercolosi prima di iniziare la terapia con Enbrel e secondo le norme locali.
n
B (HBV) in pazienti portatori cronoci di questo
irus che ricevono anti-TNF come Enbrel. I pazienti a rischio di infezione da HBV devono essere
t preliminari per l’infezione da HBV prima di cominciare la terapia con Enbrel.
articolare cautela deve essere prestata quando si somministra Enbrel a pazienti portatori di HBV. Se
chio di
tto all’uso del solo Enbrel. Questa combinazione non ha
rtanto, l’uso combinato di Enbrel ed anakinra non è
ccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
rattamento contemporaneo con Enbrel e abatacept
egli studi clinici, il trattamento concomitante con abatacept ed Enbrel ha portato ad un’aumentata
si seri. Questa combinazione non ha dimostrato un aumento dei benefici
linici; pertanto l’uso non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
mmunosoppressione
siste la possibilità che gli antagonisti TNF, incluso Enbrel, pregiudichino le difese dell’ospite contro
uno studio su 49 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide trattati con
e
in considerazione un trattamento profilattico con immunoglobuline anti Varicella
oster.
diagnosticata una tubercolosi inattiva (“latente”)
in
In questa situazione il rapporto rischio/beneficio con il trattamento di Enbrel deve essere valutato coattenzione.
Tutti i pazienti devono essere informati di rivolgersi al medico se segni/sintomi indicativi della tubercolosi (per esmpio tosse persistente, atrofizzazione/perdita di peso, febbricola) compaiono durante o dopo il trattamento con Enbrel. Riattivazione del virus dell’Epatite B E’ stata riportata riattivazione del virus dell’Epatite
v
sottoposti a tes
P
Enbrel è utilizzato in portatori di HBV, i pazienti devono essere monitorati per i segni e i sintomi dell’infezione attiva da HBV e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento adeguato. Peggioramento dell’Epatite C E’ stato riportato un peggioramento dell’Epatite C nei pazienti trattati con Enbrel. Trattamento contemporaneo con Enbrel ed anakinra La somministrazione contemporanea di Enbrel ed anakinra è stata associata ad un aumentato risinfezioni gravi e di neutropenia rispe
dimostrato un aumento dei benefici clinici. Pe
ra
T
N
incidenza di eventi avver
c
Reazioni allergiche Reazioni allergiche associate alla somministrazione di Enbrel sono state comunemente riportate. Nell’esperienza post-marketing, le reazioni allergiche hanno incluso angioedema e orticaria; ci sono state reazioni gravi. Se si verifica una qualsiasi reazione grave allergica o anafilattica, la terapia con Enbrel deve essere interrotta immediatamente ed iniziata una terapia appropriata.
I
E
le infezioni ed i tumori maligni, poiché il TNF media l’infiammazione e modula le risposte immunitarie cellulari. In
Enbrel, non c’è stata nessuna prova di depressione della ipersensibilità di tipo ritardato, diminuzionedei livelli di immunoglobuline, o modifica del numero delle popolazioni delle cellule effettrici.
Due pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica hanno sviluppato infezione da varicella e segnisintomi di meningite asettica, che si sono risolti senza postumi. I pazienti con una esposizione significativa al virus della varicella, devono interrompere temporaneamente la terapia con Enbrel e deve essere preso
Z
30
Non sono state valutate la sicurezza e l’efficacia di Enbrel in pazienti con immunosoppressione o
fezioni croniche
i linfoma
ppo di controllo.Tuttavia,i casi sono stati rari ed il
iste un maggiore rischio di base di sviluppare linfomi per i pazienti
on artrite reumatoide gravemente attiva e di lunga durata, una patologia infiammatoria che complica
conoscenze,non è possibile escludere lo sviluppo di linfomi o altre
eoplasie in pazienti trattati con farmaci anti-TNF.
ministrati in concomitanza con Enbrel. Non sono disponibili dati
ulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi in pazienti che ricevono Enbrel. Si
acebo in
on
fficace
elle cellule B al vaccino polisaccaridico pneumococcico, ma il titolo nell’aggregato era
chi pazienti mostravano un aumento doppio nel titolo rispetto ai
azienti che non ricevevano Enbrel.
eazioni ematologiche
ari casi di pancitopenia e rarissimi casi di anemia aplastica, alcuni dei quali con esito fatale, sono
restata attenzione nei pazienti in trattamento
on Enbrel che hanno un’anamnesi di discrasie ematiche. Tutti i pazienti e genitori/personale sanitario
nno
sere
no
SNC nei pazienti adulti trattati con Enbrel
edere paragrafo 4.8).
TNF
’ raccomandata una attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, incluso un accertamento
tia demielinizzante del SNC, pre-esistente
di recente insorgenza,o per quei pazienti che sono considerati ad alto rischio di sviluppo di malattie
in
Disordini linfoproliferativi e tumori maligni Nel periodo post marketing è stat riportata l’insorgenza di tumori maligni (compresi carcinoma del seno e del polmone e linfoma) (vedere paragrafo 4.8).
Nelle parti controllate degli studi clinici con farmaci anti-TNF, sono stati osservati più casi dnei pazienti riceventi un anti –TNF rispetto al gru
periodo di osservazione dei pazienti trattati con placebo è stato più breve rispetto ai pazienti trattati con farmaci anti-TNF. Inoltre, es
c
la stima del rischio. Con le attuali
n
Vaccinazioni
I vaccini vivi non devono essere som
s
raccomanda che i pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica, prima di iniziare la terapia con Enbrelabbiano, se possibile, completato tutte le immunizzazioni in accordo alle vigenti linee guida sull’immunizzazione. In uno studio clinico, randomizzato , in doppio cieco controllato con plpazienti adulti con artrite psoriasica, 184 pazienti hanno anche ricevuto un vaccino multivalente polisaccaridico pneumococcico alla settimana 4. In questo studio, la maggior parte dei pazienti cartrite psoriasica che ricevevano Enbrel erano in grado produrre una risposta immunitaria e
d
moderatamente più basso e po
p
Il significato clinico di questo è sconosciuto. Formazione di autoanticorpi Il trattamento con Enbrel può causare la formazione di anticorpi autoimmuni (vedere paragrafo 4.8).
R
R
stati riportati in pazienti trattati con Enbrel. Deve essere p
c
devono essere avvertiti che qualora il paziente sviluppassesegni e sintomi indicativi di discrasie ematiche o infezioni (es. febbre persistente, mal di gola, lividi, sanguinamento, pallore) mentre staassumendo Enbrel, devono richiedere un immediato intervento medico. Tali pazienti devono esvisitati immediatamente, includendo una conta ematica completa; se le discrasie ematiche vengoconfermate, il trattamento con Enbrel deve essere interrotto. Disturbi del SNC
Esistono rare segnalazioni di malattie demielinizzanti del
(v
Sebbene non siano stati realizzati studi clinici finalizzati a valutare la terapia con Enbrel in pazienti con sclerosi multipla, studi clinici in pazienti con sclerosi multipla trattati con altri antagonisti del hanno mostrato un aumento dell’attività della malattia.
E
neurologico, quando si prescrive Enbrel a pazienti con malat
o
demielinizzanti. 31
Terapia combinata
In uno studio clinico controllato della durata di due anni in pazienti con artrite reumatoide, la
nbrel e metotressato non ha dato risultati inattesi relativi alla sicurezza ed inoltre il
on è stata valutata la sicurezza a lungo termine di Enbrel in associazione con altri farmaci
oriasi, l’uso di Enbrel in combinazione con altre terapie sistemiche o con la
toterapia non è stato studiato.
nsufficienza renale ed epatica
io
medici devono essere cauti nell’ impiego di Enbrel in pazienti che presentino insufficienza cardiaca
egnalazioni post-marketing di peggioramento dellla CHF, con e senza
ttori precipitanti identificabili, nei pazienti trattati con Enbrel. Due studi clinici estesi che
sibile
ti trattati con Enbrel in
he comprendeva ciclofosfamide o metotressato e glucocorticoidi) per
granulomatosi
petto al gruppo di controllo. Enbrel non è raccomandato nel trattamento
atosi di Wegener.
ione
gravi
.8).
e abatacept
umentata
salazina
In uno studio clinico su pazienti adulti che ricevevano dosi stabilite di sulfasalazina, a cui è stato
aggiunto Enbrel, i pazienti nel gruppo trattato con l’associazione hanno mostrato una diminuzione
combinazione di E
profilo di sicurezza di Enbrel, quando somministrato in combinazione con metotressato è risultato simile al profilo negli studi di Enbrel e metotressato somministrati in monoterapia. Studi a lungo termine finalizzati alla terapia di combinazione sono in corso.
N
antireumatici modificanti la malattia (DMARD) Nel trattamento della ps
fo
I
Basandosi sui dati di farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2) non è richiesta una modifica del dosaggin pazienti con insufficienza renale o epatica; i dati clinici su tali pazienti sono limitati. Insufficienza cardiaca congestizia
I
congestizia (CHF). Esistono s
fa
valutavano l’uso di Enbrel nel trattamento della CHF sono stati interrotti in anticipo per mancanza di efficacia. Sebbene non conclusivi, alcuni dati di uno di questi studi suggeriscono una pos
tendenza al peggioramento della CHF in quei pazienti assegnati al trattamento con Enbrel. Granulomatosi di Wegener
In uno studio controllato con placebo, nel quale 89 pazienti adulti sono sta
aggiunta alla terapia standard (c
una durata media di 25 mesi, Enbrel non è risultato essere un trattamento efficace per la vario tipo era significativamente più alta nei
di Wegener. L’incidenza di neoplasie non cutanee di
pazienti trattati con Enbrel ris
della granulom
.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interaz
4
Trattamento contemporaneo con Enbrel ed anakinra Nei pazienti trattati con Enbrel ed anakinra si è osservata una maggiore incidenza di infezioni rispetto a pazienti trattati separatamente o con Enbrel o con anakinra (dati storici). Inoltre, in unostudio clinico in doppio cieco placebo-controllato effettuato su pazienti già in trattamento con methotrexate, i pazienti trattati con Enbrel ed anakinra mostravano una maggiore incidenza di infezioni gravi (7 %) e di neutropenia rispetto a pazienti trattati con Enbrel (vedere paragrafi 4.4 e 4La combinazione di Enbrel ed anakinra non ha dimostrato un aumentato beneficio clinico e pertanto
non è raccomandata. Trattamento contemporaneo con Enbrel
Negli studi clinici, il trattamento concomitante con abatacept ed Enbrel ha portato ad un’aincidenza di eventi avversi seri. Questa combinazione non ha dimostrato un aumento dei benefici clinici; pertanto l’uso non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
Trattamento contemporaned con Enbrel e sulfa
32
statisticamente significativa nella conta media dei globuli bianchi rispetto ai gruppi trattati solo Enbrel o solo con sulfasalazina. Il significato clinico di questa interazione è sconosciuto. Non interazioni Durante gli studi clinici, non sono state osservate interazioni quando Enbrel è stato somministrato coglucocorticoidi, salicilati( ad eccezione della sulfasalazina), farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), analgesici o metotressato. Vedere paragrafo 4.4 per le avvertenze sulle vaccinazioni. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche farmaco-farmaco significative in studi con digossina o warfarina. con
n
.6 Gravidanza ed allattamento
ne in stato di gravidanza. Studi di tossicità dello sviluppo su ratti e
onigli non hanno rivelato alcuna prova di danno dovuto ad etanercept sul feto o sul ratto neonato.
è
anza durante la terapia con Enbrel.
o
ea
unog l latte materno,
’allattamento al seno o interrompere la somministrazione di Enbrel
uso di macchinari.
desiderat
controllo attivo , uno studio clinico con controllo attivo che ha
(415 pazienti trattati con Enbrel e 217 pazienti trattati con
ontrollo attivo che ha confrontato Enbrel (223
) metotressato (228 pazienti) ed Enbrel in
entrambi i gruppi t
asso di interruzion alto per il metotressato (10%) che per Enbrel (5%).
di interruzione per eventi avversi dopo due anni
nto,Enbrel (16%), Metotressato (21%), Enbrel
ipato a
ti in doppio cieco e ad uno studio di proseguimento in aperto.
nti affetti da spondilite anchilosante sono stati trattati con Enbrel in 4 studi
-controllati
stato studi enti con psoriasi a placche per un periodo di 6 mesi in
uattro studi in doppio cieco, placebo-controllati.
4
Non ci sono studi con Enbrel su don
c
Non sono disponibili dati preclinici riguardanti la tossicità peri- e postnatale di etanercept e sugli effetti dell’etanercept sulla fertilità e sulla funzione riproduttiva generale. Perciò l’uso di Enbrel nonraccomandato nelle donne in stato di gravidanza e le donne in età fertile devono essere avvertite di evitare una gravid
Uso durante l’allattament
Non è noto se Enbrel venga secreto nel latte materno. A seguito della somministrazione sottocutan
a ratti che allattavano, etanercept era escreto nel latte e ritrovato nel siero dei cuccioli.Poiché le immlobuline, così come molti altri medicinali, possono essere secreti ne
si deve decidere se interrompere l
d
urante l’allattamento al seno.
4
.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’
4
.8 Effetti indesiderati
E
ffetti ini negli adulti
Enbrel è stato studiato su 2.680 pazienti affetti da artrite reumatoide in studi in doppio cieco ed in aperto. Questa esperienza include 2 studi placebo-controllati (349 pazienti trattati con Enbrel e 152
c
on placebo) e due studi clinici conconfrontato Enbrel al metotressato
m
etotressato). ed un ulteriore studio clinico con cpazienti
combinazione con metotressato (231 pazienti). La percentuale dei pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi è stata la stessa in rattati con Enbrel o con placebo; nel primo studio clinico con controllo attivo, il i è stato significativamente più
tN
el secondo studio clinico con controllo attivo il tassodi trattamento è stato simile nei tre i gruppi di trattame
in
combinazione con metotressato (17%). Inoltre, Enbrel è stato studiato su 240 pazienti affetti da artrite psoriasica, i quali hanno partec
d
ue studi placebo-controllaCinquecentotto (508) pazie
p
laceboin doppio cieco. Enbrel èato anche in 1.180 pazi
q
33
In studi clinici in doppio cieco che hanno confrontato Enbrel con placebo, le reazioni al sito di
Enbrel. Tra i pazienti
ffetti da artrite reumatoide, trattati in studi placebo controllati, si sono verificati eventi avversi gravi,
il 5% dei 152 pazienti trattati con
lacebo. Nel primo studio clinico con controllo attivo, gli eventi avversi gravi si sono verificati con
metotressato. Nel secondo studio clinico con controllo attivo il tasso di eventi avversi seri dopo due
tati (Enbrel 16%, Metotressato 15%, ed Enbrel in
ombinazione con metotressato 17%). Nei pazienti con psoriasi a placche trattati negli studi placebo-
Enbrel rispetto all’ i con placebo.
seguente elenco di reazioni avverse si basa sulla esperienza derivata dagli studi clinici negli adulti e
eting.
assi di frequenza
zienti con quella reazione), utilizzando le seguenti categorie: molto comuni
1/10); comuni (>1/100, <1/10);>1/1000, <1/100);>1/10.000, <1/1000); molto
e vie respiratorie, bronchiti, cistiti, infezioni
della pelle)*
Reazioni allergiche (vedere Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo),
formazione di autoanticorpi*
a
lterazioni epato-biliari
ssuto sottocutaneo:
Comuni: Prurito
iniezione sono stati gli eventi avversi più frequenti tra i pazienti trattati con
a
con una frequenza del 4% nei 349 pazienti trattati con Enbrel, contro
p
una frequenza del 6% nei 415 pazienti trattati con Enbrel rispetto all’8% nei 217 pazienti trattati con
anni di trattamento è stato simile tra i tre gruppi trat
c
controllati, la frequenza di eventi avversi gravi è stata di circa l’1,2% nei 1.029 pazienti trattati con 1,5% nei 460 pazienti trattat
Il
sulle esperienze di post-mark
All’interno dei diversi sistemi e apparati, le reazioni avverse sono elencate secondo cl(numero presunto di pa
(>
rare (<1/10.000).
Infezioni ed infestazioni:
Molto comuni: Infezioni (incluse infezioni alle alt
Non comuni: Infezioni gravi (inclusa polmonite, cellulite, artrite settica, sepsi)* Rare: Tubercolosi. Alterazioni del sistema ematico e linfatico: Non comuni: Trombocitopenia Rare: Anemia, leucopenia, neutropenia, pancitopenia* Molto rare: Anemia aplastica* Alterazioni del sistema immunitario:
Comuni:
Rare: Gravi reazioni allergiche ed anafilattiche (inclusi angioedema e broncospasmo) Alterazioni del sistema nervoso: Rare: Convulsioni, Episodi di demielinizzazione del SNC indicativi di sclerosi multipla oppure di situazioni localizzate di demielinizzazione quali neurite ottica e mielite transvers(vedere paragrafo 4.4) Alterazioni respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comuni: Patologie polmonari interstiziali (inclusa polmonite e fibrosi polmonare)*
A
Rare: Enzimi epatici elevati
Alterazioni della cute e del te
34
Non comuni: Angioedema, orticaria, rash cutaneo Rare: Vasculite cutanea (inclusa vasculite leucocitoclastica) Alterazioni muscolo-scheletriche, del tessuto connettivo e osseo: Rare: Lupus eritematoso cutaneo subacuto, lupus eritematoso discoide, sindrome lupussimile Alterazioni generali e legate al sito di iniezione: Molto comuni: Reazioni al sito di iniezione (inclus
-
i sanguinamento, ecchimosi, eritema,
prurito, dolore, gonfiore)*
gnalazioni di peggioramento della insufficienza cardiaca congestizia
edere paragrafo 4.4)
Comuni: Febbre Alterazioni cardiologiche:
Vi sono state se
(v
*vedere le Informazioni aggiuntive sottostanti. Informazioni aggiuntive Eventi avversi gravi riportati durante gli studi clinici Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide, da artrite psoriasica, da spondilite anchilosante e da psoriasi a placche trattati negli studi clinici placebo-controllati, controllati verso trattamento attivo condotti in aperto con Enbrel, gli eventi avversi gravi riportati hanno incluso tumori maligni (vederesotto), asma, infezioni (vedere sotto), insufficienza cardiaca, infarto miocardico, ischemia miocardicdolore toracico, sincope, ischemia cerebrale, ipe
e studi
a,
rtensione, ipotensione, colecistite, pancreatite,
emorragia gastrointestinale, borsite, confusione, depressione, dispnea, difetti di cicatrizzazione,
insufficienza renale, calcoli renali, trombosi venosa profonda, embolia polmonare,
glomerulonefropatia membranosa, polimiosite, tromboflebite, danni epatici, leucopenia, paresi,
parestesia, vertigini, alveolite allergica, angioedema, sclerite, fratture ossee, linfoadenopatia, colite
ulcerosa, occlusione intestinale,eosinofilia,ematuria e sarcoidosi.
Tumori maligni
Durante gli studi clinici condotti con Enbrel per una durata di circa 6 anni su 4.114 pazienti affetti da
artrite reumatoide, inclusi 231 pazienti trattati con Enbrel in combinazione con metotressato, in uno
studio con controllo attivo di due anni sono stati osservati centoventinove nuovi tumori maligni di
vario tipo. La frequenza e l’incidenza osservate in questi studi clinici sono state simili a quelle attese
per la popolazione studiata. Un totale di 2 tumori maligni sono stati registrati in studi clinici della
durata di circa 2 anni che hanno coinvolto 240 pazienti affetti da artrite psoriasica trattati con Enbrel.
. In studi clinici condotti per più di due anni su 351 pazienti affetti da spondilite anchilosante, sono
stati riportati 6 tumori maligni in pazienti trattati con Enbrel .Ventitre tumori maligni sono stati
riportati in pazienti con psoriasi a placche trattati fino a 15 mesi con Enbrel in studi in doppio cieco e
in aperto che hanno coinvolto 1261 pazienti trattati con Enbrel.
Sono stati registrati un totale di 15 linfomi in 5.996 pazienti trattati con Enbrel in studi clinici
nell’artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondilite anchilosante e psoriasi.
Segnalazioni di vari tumori maligni (inclusi carcinoma della mammella e del polmone, e linfoma) sono
stati ricevuti anche nel periodo post-marketing (vedere paragrafo 4.4).
Reazioni nel sito di iniezione
35
Rispetto al placebo, i pazienti con malattie reumatiche trattati con Enbrel hanno mostrato un’incidenza
reazioni di richiamo nel sito di iniezione caratterizzate
a una reazione cutanea nel punto di iniezione più recente, insieme ad una comparsa simultanea di
i a
.
significativamente più alta di reazioni nel sito di iniezione (36% contro 9%). Le reazioni nel sito diiniezione, se presentatesi, si sono di solito verificate durante il primo mese. La durata media variava approssimativamente da 3 a 5 giorni. La maggior parte delle reazioni nel sito di iniezione verificatesi nei gruppi che hanno ricevuto Enbrel non sono state trattate mentre la maggior parte dei pazienti che sono stati sottoposti a terapia, ha ricevuto preparazioni topiche come corticosteroidi, o antistaminici orali. Inoltre, alcuni pazienti hanno sviluppato
d
reazioni nel sito di iniezione dei precedenti punti di iniezione. Di solito, queste reazioni sono state transitorie e non si sono ripresentate durante il trattamento. Durante le prime 12 settimane di trattamento degli studi clinici controllati in pazienti con psoriasplacche, circa il 14,5% dei pazienti trattati con Enbrel ha sviluppato reazioni nel sito di iniezione rispetto al 5,2% dei pazienti trattati con placebo
Infezioni gravi
ne di Enbrel con metotressato potrebbe essere
ssociata ad un aumento del tasso di infezioni.
In studi placebo-controllati con Enbrel, non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza delle infezioni gravi (letali, pericolose per la vita o richiedenti ospedalizzazione o antibiotici per viaendovenosa). Infezioni gravi si sono verificate nel 6,3% dei pazienti affetti da artrite reumatoide trattati con Enbrel fino a 48 mesi. Queste includono ascesso (in vari siti), batteriemia, bronchite, borsite, celluliti, colecistite, diarrea, diverticolite, endocardite (sospetta), gastroenterite, epatite B herpes zoster, ulcera della gamba, infezione della bocca, osteomielite, otite peritonite, polmonite, pielonefrite, sepsi, artrite settica, sinusite, infezioni cutanee, ulcera cutanea, infezione del tratto urinario, vasculite ed infezione della ferita. Nello studio clinico con controllo attivo di due anni in cui i pazienti sono stati trattati con Enbrel da solo o con metotressato da solo o con Enbrel in combinazione con metotresato il tasso di infezioni serie è risultato essere simile tra i gruppi trattati. Comunque non può essere escluso che la combinazio
a
36
Non ci sono state differenze nell’incidenza delle infezioni tra i pazienti trattati con Enbrel e quelli trattati con placebo per la psoriasi a placche negli studi clinici placebo controllati della durata fino a 24
ettimane. Sono state riscontrate infezioni gravi comprese celluliti, gastroenteriti, polmoniti, colecistiti,
ntro poche
nti di
loro artrite reumatoide (vedere paragrafo 4.4. Il trattamento con Enbrel può far aumentare
ortalità in pazienti con sepsi diagnosticata.
s
osteomieliti, gastriti, appendiciti, fasciti streptococciche, miositi, shock settico, divericolite e ascessi nei pazienti trattati con Enbrel. Negli studi sull’artrite psoriasicain doppio cieco e in aperto, 1 paziente ha riportato un’infezione grave (polmonite).
Durante l’uso di Enbrel sono state riportate infezioni gravi e fatali; i patogeni riscontrati includonobatteri, micobatteri (incluso quello tubercolare), virus e funghi. Alcune si sono verificate esettimane dall’inizio del trattamento con Enbrel in pazienti che avevano condizioni predisponebase (es. diabete, insufficienza cardiaca congestizia, anamnesi di infezioni in atto o croniche) in aggiunta alla
la m
Autoanticorpi Campioni di siero dei pazienti adulti sono stati testati per gli autoanticorpi in diversi momenti. Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide sottoposti al test per gli anticorpi antinucleari (ANA), la percentuale dei pazienti che ha sviluppato una nuova positività agli ANA (≥1:40) è risultata più ali pazienti trattati con Enbrel (11%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (5%). La percentuale dei pazienti che hanno sviluppato una nuova positività agli anticorpi anti DNA-doppia elica bloccrisultata ancora più elevata mediante il test radioimmunologico (15% dei pazienti trattati con Enbrel contro il 4% dei pazienti trattati con placebo) e mediante il test Crithidia luciliae (3% dei pazienti trattati con Enbrel co
ta tra
ato è
ntro nessuno dei pazienti trattati con placebo). La percentuale dei pazienti trattati
on Enbrel che hanno sviluppato anticorpi anticardiolipina ha subito un incremento simile a quello
ti con placebo. L’impatto del trattamento a lungo termine con Enbrel sullo
viluppo di malattie autoimmunitarie è sconosciuto.
ibili
enia e anemia aplastica
c
osservato in pazienti tratta
s
Nell’esperienza post-marketing e’ stato segnalato, in alcuni pazienti, inclusi quelli con fattore reumatoide positivo, lo sviluppo di altri autoanticorpi in associazione con reazioni cutanee compatda un punto di vista clinico e bioptico con un lupus cutaneo subacuto o con un lupus discoide. Pancitop
i sono state segnalazioni post-marketing di pancitopenia e anemia aplastica, alcune delle quali ad
a polmonite e
delle quali hanno avuto esiti fatali.
V
esito fatale (vedere paragrafo 4.4).
Patologie polmonari interstiziali
Vi sono state segnalazioni post-marketing di patologie interstiziali polmonari (inclus
fibrosi polmonare) alcune
Esami di laboratorio Basandosi sui risultati degli studi clinici, normalmente non sono necessari particolari esami di laboratorio in aggiunta ad un’attenta cura e supervisione del paziente da parte del medico. Trattamento contemporaneo con Enbrel ed anakinra
In studi in cui i pazienti adulti sono stati trattati contemporaneamente con Enbrel più anakinra, è stata osservata un’incidenza maggiore di infezioni gravi rispetto ad Enbrel da solo ed il 2% dei paz(3/139) hanno sviluppato neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1000/mm3). Un paziente neutropenico ha sviluppato cellulite che si è risolta dopo ospedalizzazione (vede
ienti
re paragrafi 4.4 e 4.5).
Effetti indesiderati in pazienti pediatrici affetti da artrite giovanile poliarticolare idiopatica 37
Generalmente, gli eventi avversi in pazienti pediatrici sono stati simili per frequenza e tipologia a quelli osservati in pazienti adulti. Le differenze rispetto agli adulti ed altre considerazioni particolari sono discusse nei paragrafi successivi.
I tipi di infezioni osservate durante gli studi clinici in pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica con
8 anni erano generalmente da lievi a moderati e simili a quelle comunemente
sservate in una popolazione pediatrica ambulatoriale
uno studio su bambini affetti da artrite giovanile idopatica di età compresa dai 4 ai 17 anni ,43
(62%) hanno sviluppato una infezione mentre ricevevano Enbrel durante i 3 mesi dello
tudio (parte 1 in aperto) e la frequenza e la gravità delle infezioni è stata simile in 58 pazienti che
l
o stati riportati più comunemente nei 69 pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica che
ssumevano Enbrel per 3 mesi in confronto ai 349 adulti affetti da artrite reumatoide. Questi
ti, 1,7 eventi per paziente/anno), nausea (9%, 1,0 evento per
aziente/anno), dolore addominale (19%, 0,74 eventi per paziente/anno) e vomito (13%, 0,74 eventi
ite di
na
o
ule T,
orta ad un aumento dei livelli di TNF nelle lesioni psoriasiche rispetto ai livelli presenti nella cute
llulari
ri
TNF.
età compresa fra i 2 e i 1
o
Gli effetti indesiderati gravi riportati, comprendevano varicella con segni e sintomi di meningite asettica risoltasi senza postumi (vedere anche paragrafo 4.4), appendicite, gastroenterite, depressione/alterazioni della personalità, ulcera cutanea ed esofagite/gastrite, shock settico da streptococco di gruppo A, diabete mellito di tipo I, infezione del tessuto molle ed infezione di ferite chirurgiche.
In
bambini su 69
s
hanno completato la terapia in aperto per 12 mesi. La tipologia e la proporzione di eventi avversi in pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica sono state simili a quelle osservate negli studi con Enbresu pazienti adulti affetti da artrite reumatoide e sono state per la maggior parte lievi. Molti eventi avversi son
a
comprendevano cefalea (19% dei pazien
p
per paziente/anno). 4.9 Sovradosaggio Durante gli studi clinici su pazienti affetti da artrite reumatoide non sono state osservate dosi-limtossicità. La più alta dose valutata è stata una dose di carico endovenosa di 32 mg/m2 seguita da udose sottocutanea di 16 mg/m2 somministrata due volte a settimana. Un paziente affetto da artrite reumatoide si è erroneamente auto-somministrato 62 mg di Enbrel per via sottocutanea due volte a settimana per 3 settimane, senza sperimentare effetti indesiderati. Non si conosce l’antidoto per Enbrel.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: inibitori del Fattore di Necrosi Tumorale α (TNF-α). Codice ATC: L04AB01 Il fattore di necrosi tumorale (TNF) è una citochina predominante nel processo infiammatoridell’artrite reumatoide. Elevati livelli di TNF sono stati anche trovati nella sinovia e nelle placchepsoriasiche di pazienti con artrite psoriasica e nel siero e nel tessuto sinoviale di pazienti con spondiliteanchilosante. Nella psoriasi a placche, l’infiltrazione di cellule infiammatorie, comprese le cell
p
non affetta. Etanercept è un inibitore competitivo del legame del TNF ai propri recettori ce
superficiali e perciò inibisce l’attività biologica del TNF. Il TNF e la linfotossina sono citochine pro-infiammatorie che si legano a due distinti recettori cellulasuperficiali: i recettori del fattore di necrosi tumorale (TNFR) da 55 kilodalton (p55) e da 75 kilodalton (p75). Entrambi i TNFR esistono naturalmente nelle forme legata alla membrana e solubile. Si pensa che i TNFR nella forma solubile regolino l’attività biologica del
Il TNF e la linfotossina esistono prevalentemente come omotrimeri con la loro attività biologica che dipende dal legame crociato ai TNFR superficiali cellulari. I recettori solubili dimerici, come 38
l’etanercept, possiedono una affinità di legame per il TNF più alta di quella dei recettori monomerici e sono inibitori competitivi notevolmente più potenti del legame del TNF con i propri recettori cellulari. Inoltre, l’utilizzo di una regione Fc immunoglobulinica come elemento di fusione nella costruzione di un recettore dimerico, conferisce una più lunga emivita plasmatica. Meccanismo d’azione La maggior parte della patologia articolare nell’artrite reumatoide e nella spondilite anchilosante e della patologia cutanea nella psoriasi a placche,è mediata da molecole pro-infiammatorie che socollegate in un network controllato dal TNF. Si pensa che il meccanis
no
mo d’azione dell’etanercept
onsista in una inibizione competitiva del legame del TNF ai recettori superficiali TNFR, che previene
che
le
late dal TNF.
on
o in adulti con
rtrite psoriatica, uno studio in adulti con spondilite anchilosante e quattro studi in adulti con psoriasi
azienti adulti con Artrite Reumatoide
c
le risposte cellulari mediate dal TNF rendendo il TNF biologicamente inattivo. L’etanercept può anmodulare le risposte biologiche controllate da molecole addizionali a cascata (es. citochine, molecodi adesione o proteinasi) che sono indotte o rego
Studi clinici In questa sezione vengono presentati dati da quattro studi clinici controllati randomizzati in adulti cartrite reumatoide , uno studio sull’artrite giovanile poliarticolare idiopatica, uno studi
a
a placche.
P
L izzato, in doppio-cieco, placebo-controllato.
o studio ha valutato 234 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide in fase attiva, che non avevano
e
6 mesi: ACR 50: Enbrel 41% e 40%, placebo 8% e
ste cliniche sono state generalmente osservate tra 1 e 2 settimane successive all’inizio
ella terapia e quasi tutte si sono verificate entro 3 mesi. E’ stata osservata una dose risposta: i risultati
ttenuti con 10 mg sono stati intermedi tra il placebo e 25 mg. Enbrel è risultato significativamente
igliore del placebo in tutti i parametri dei criteri ACR, così come nelle altre valutazioni dell’attività
della malattia dell’artrite reumatoide non comprese nei criteri di risposta ACR come, per esempio, la
rigidità mattutina. Durante lo studio è stato distribuito, ogni 3 mesi, un “Health Assessment
Questionnaire” (HAQ), che comprendeva invalidità, vitalità, salute mentale, condizioni di salute
generali e sotto-paragrafi riguardanti le condizioni di salute artrite-correlate. Tutti i sotto-paragrafi del
HAQ migliorarono nei pazienti trattati con Enbrel, confrontati con i controlli a 3 ed a 6 mesi.
Dopo l’interruzione di Enbrel i sintomi dell’artrite generalmente ritornano entro un mese.
Il ripristino del trattamento con Enbrel dopo una interruzione fino a 24 mesi porta alla medesima entità
di risposte che nei pazienti che hanno ricevuto Enbrel senza interruzione della terapia basandosi sui
risultati degli studi in aperto. Sono stati osservate risposte durature mantenute fino a 48 mesi
nell’estensione della terapia negli studi clinici in aperto nel caso in cui i pazienti hanno ricevuto Enbrel
senza interruzione; esperienze a più lungo termine non sono disponibili.
L’efficacia di Enbrel è stata comparata al metotressato in un studio randomizzato, con controllo attivo,
avente come obiettivo primario la valutazione radiografica in cieco, 632 pazienti adulti con artrite
’efficacia di Enbrel è stata valutata in uno studio random
L
risposto alla terapia con almeno uno, ma non più di quattro farmaci antireumatici modificanti la malattia Dosi di 10 mg o 25 mg di Enbrel o placebo sono state somministrate per via sottocutanea due volte a settimana per 6 mesi consecutivi. I risultati di questo studio clinico controllato sono stati espressi in percentuale di miglioramento dell’artrite reumatoide utilizzando il criterio di risposta dell’American College of Rheumatology (ACR). Le risposte ACR 20 e 50 sono state maggiori in pazienti trattati con Enbrel a 3 ed a 6 mesi, che in pazienti trattati con placebo (ACR 20: Enbrel 62%59%, placebo 23% e 11% rispettivamente a tre e
5% rispettivamente a tre e sei mesi; p<0,01 Enbrel versus placebo a tutti gli intervalli di tempo sia per le risposte ACR 20 che ACR 50. Circa il 15% dei pazienti che hanno ricevuto Enbrel hanno raggiunto una risposta ACR 70 al 3° meseed al 6° mese, contro meno del 5% dei soggetti del braccio placebo. Tra i pazienti che hanno ricevuto Enbrel, le rispo
d
o
m
39
reum o con
met ea (SC) due
volt o
ad u 20 mg/settimana nel corso delle prime 8 settimane dello studio e proseguite fino a 24
mesi. Il miglioramento clinico con Enbrel 25 mg, compreso l’inizio dell’effetto entro 2 settimane, è
stat uello osservato negli ti, ed è antenuto fino l’inizio i
pazienti avevano un moderato grado di inabilità, con un punteggio medio di H eso tra 1,4 e
1,5. Il trattamento con Enbrel 25 mg inato un sostanziale miglioramento a 12 mesi, con il
44% circa dei pazienti che hanno raggiunto un punteggio HAQ normale (inferiore a 0,5). Tale
migliora ato mantenuto durante il 2° anno di questo studio.
In questo studio, il danno strutturale dell’articolazione è stato valutato con metodo radiografico ed
espresso com biamento nel Total Sharp Score (TSS) che comprende il tasso di erosione ed il
tasso di riduzione dello spazio articolare (JSN).
Le r e piedi state lette all’inizio dello studio ed a 6, 12 e 24 mesi. La dose
di 10 mg nsistentemente m e sul danno strutturale rispetto alla dose
da 25 mg effetto significativamente superiore sul tasso di
erosione sia a 12 che a 24 mesi. Le differenze nel TSS e nel JSN non sono risultate statisticamente
significative tra MTX ed Enbrel 25 m
PROGRESSIONE RADIOGRAFICA CONFRONTO di ENBREL versus METOTRESSATO IN
PAZIENTI CON RA DELLA DURATA < 3 ANNI
atoide in fase attiva (presente da < 3 anni) che non avevano mai ricevuto il trattamentotressato. Dosi di 10 mg o 25 mg di Enbrel sono state somministrate per via sottocutane a settimana fino a 24 mesi. Le dosi di metotressato sono state aumentate da 7,5 mg/settimana finn massimo di
o simile a q
studi preceden
stato m
a 24 mesi. AlAQ compr
ha determ
mento è st
e cam
adio
grafie di mani/polsi
sono
di Enbrel ha avuto un effe. La dose di 25 mg di Enbrel ha avuto un
tto co
inor
g. I risultati sono m
ostrati nella seguente figura: 0
2
2.5
0.51
1.5
TSS Erosione JSN TSS Erosione JSN
MTX
Enbrel 25 mg
* p < 0.05
**12 mesi 24 mesi
0
22.5
1.5
0.51
MTX
Enbrel 25 mg
* p < 0.05
In un ulteriore studio clinico randomizzato in doppio cieco con controllo attivo, l’efficacia clinica, la
sicurezza e la progressione radiografica in pazienti con artrite reumatoide trattati con il solo Enbrel (25
mg due volte a settimana), con il solo metotressato (da 7,5 a 20 mg a settimana,dose media 20 mg) e
con la combinazione di Enbrel e metotressato, iniziati contemporaneamente, sono state comparate in
682 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva da un periodo compreso tra i 6 mesi e i 20 anni
(media 5 anni) che avevano mostrato una risposta inadeguata ad almeno un farmaco antireumatico
modificante la malattia diverso da metotressato.
Pazienti nel gruppo terapeutico di Enbrel in combinazione con metotressato hanno avuto una risposta
ACR 20, ACR 50, ACR 70 e un miglioramento dei punteggi DAS e HAQ ,sia a 24 che a 52 settimane
significativamente più alta rispetto ai pazienti di entrambi i gruppi trattati in monoterapia. (I risultati
sono mostrati nella tavola sotto riportata). Sono stati inoltre osservati vantaggi significativi dopo 24
mesi per Enbrel in combinazione con metotressato rispetto ad Enbrel in monoterapia e metotressato in
monoterapia .
40
RISULTATI SULL’EFFICACIA CLINICA A 12 MESI : PARAGONE ENBREL vs METOTRESSATO vs ENBREL IN COMBINAZIONE CON METOTRESSATO IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE DA UN PERIODO COMPRESO TRA I 6 MESI E I 20 ANNI
Obiettivo
Methotrexate
(n = 228)
Enbrel
(n = 223)
Enbrel +
Methotrexate
(n = 231)
ACR Risultati a
ACR 20 58,8% 65,5% 74,5% †,φ
ACR 50 36,4% 43,0% 63,2% †,φ
ACR 70 16,7% 22% 39,8% †,φ
DAS
Punteggio basale b 5,5 5,7 5,5
Punteggio settimana 52°
b
3,0 3,0 2,3†,φ
Remissione c 14% 18% 37%†,φ
HAQ
Basale 1,7 1,7 1,8
Settimana 52° 1,1 1,0 0,8†,φ
a: I pazienti che non hanno completato i 12 mesi di studio sono stati considerati non
responder.
b: I valori per DA
c: La remissione è
Comparazione di
vs methotrexate e o di Enbrel + methotrexate vs Enbrel
S sono significativi. definita come DAS <1.6 coppie di valori: † = p < 0.05 for comparisons of Enbrel + methotrexate φ = p < 0.05 per il confront
La progressione radiografica a 12 mesi è stata significativamente inferiore nel gruppo trattato coEnbrel che nel gruppo trattato con metotressato, mentre la terapia combinata è stmigliore di entrambe le monoterapieper una lenta progressione radiografica (vedi figura sotto riportata).
n
ata significativamente
41
PROGRESSIONE RADIOGRAFICA: PARAGONE TRA ENBREL vs METOTRESSATO vs ENBREL IN COMBINAZIONE CON METOTRESSATO IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE DA UN PERIODO COMPRESO TRA I 6 MESI E I 20 ANNI (RISULTATI A 12 MESI)
Change from Baseline
1.5
-1.0-0.50.00.51.02.02.53.0MethotrexateEnbrel Enbrel + Methotrexate2.801.680.52*0.21*†1.120.32-0.23†,φ
-0.54†,φ
-0.30
TSSErosionsJSN
ComparEnbrel azione di coppie di valori: * = p < 0,05 per il confronto di
vs methotrexate, † = p < 0,05 per il confronto di Enbrel +
pia,
di
one sono stati rispettivamente 78%, 70%, e 61%.
ite
o, 214 pazienti hanno ricevuto
0 mg di Enbrel una volta a settimana e 153 pazienti hanno ricevuto 25 mg di Enbrel due volte a
settimana. Il profilo di sicurezza e l’efficacia dei due regimi di trattamento con Enbrel sono risultati
comparabili all’8° settimana, per i loro effetti sui segni e sintomi dell’Artrite reumatoide; I dati alla
16° settimana non hanno mostrato comparabilità (non-inferiorità) tra i due regimi.
Artrite giovanile poliarticolare idiopatica
methotrexate vs methotrexate e φ = p < 0,05 per il confronto di Enbrel + methotrexate vs Enbrel Sono stati inoltre osservati vantaggi significativi dopo 24 mesi per Enbrel in combinazione con metotressato rispetto ad Enbrel in monoterapia e metotressato in monoterapia . Analogamente,vantaggi significativi per Enbrel in monoterapia rispetto a metotressato in monoterasono stati osservati dopo 24 mesi. In un’analisi nella quale tutti i pazienti che sono usciti dallo studio per qualunque motivo sono stati considerati come se avessero progredito,la percentuale di pazienti senza progressione (cambiamentoTSS = 0,5) a 24 mesi è stata maggiore nel gruppo trattato con Enbrel in combinazione con metotressato rispetto al gruppo trattatati con solo Enbrel e con solo metotressato (62%, 50%, e 36%, rispettivamente; p<0,05). La differenza fra il gruppo trattato con solo Enbrel e il gruppo trattato colo metotressato era anche significativa (p<0,05). frai pazienti che hanno completato i 24 mesi interi di erapia nello studio, I tassi di non –progressi
t
La sicurezza e l’efficacia di 50 mg di Enbrel (due iniezioni da 25 mg) somministrate una volta a settimana sono stati valutati in a in uno studio controllato in doppio cieco di 420 pazienti con Artreumatoide attiva In questo studio, 53 pazienti hanno ricevuto placeb
R5
La sicurezza e l’efficacia di Enbrel sono state valutate in uno studio in due parti condotto su 69
bambini affetti da artrite giovanile poliarticolare idiopatica, che avevano avuto diversi tipi di esordio
dell’artrite giovanile idiopatica. Sono stati arruolati pazienti di età compresa tra i 4 ed i 17 anni affetti
da artrite giovanile poliarticolare idiopatica attiva da moderata a grave, refrattari od intolleranti al
metotressato; i pazienti rimanevano su una dose stabile di un singolo farmaco anti-infiammatorio non-
42
steroideo e/o pre tti i pazienti
ricevevano 0,4 mg/Kg (ma ea, due volte a settimana.
Durante la parte 2, i pazienti che mostravano una risposta clinica al giorno 90°, venivano randomizzati
per continuare Enbrel o per ricevere il placebo per qu la riesacerbazione della
malattia. Le risposte sono state valutate utilizzando il “JRA Definition of Imp t (DOI)”,
defin iglioramento ≥ 30% in almeno tre di sei e un peggioramento non più di uno
di sei criteri fondamentali JRA, includendo la conta delle articolazioni attive, limitazione del
movi lutazione globale el medico e paziente/genitore, valutazione f zionale e velocità di
eritro e (VES). La iacutizzazione della attia è stata definita peggioramento ≥
30% in tre di sei criteri fondam iglio nto ≥ 30% in non più di uno di sei criteri
fondamentali JRA ed un minim
Nella parte 1 dello studio, 51 pazienti su 69 (74%) m festavano una rispost ica ed entravano
nella parte 2. Nella parte 2, 6 pazienti su 25 (24%) che continuavano con Enbrel manifestavano la
riacutizzazione della malattia, contro i 20 pazienti dei 26 (77%) riceventi il placebo (p=0,007).
Dall’ la parte 2, il tempo medio alla riacutizzazione è stato ≥ 116 giorni per i pazienti che
ricevevano Enbrel e 28 giorni per i pazienti che ricevevano il placebo. Dei pazienti che mostravano
una risposta clinica al 90° giorno e che entravano nella parte 2 dello studio, alcuni di quelli che
rimanevano con Enbrel continuavano a migliorare dal 3° mese fino 7°, mentre quelli che ricevevano il
placebo, non miglioravano.
Non sono stati eseguiti studi in pazienti affetti da artrite giovanile poliarticolare idiopatica né per
valutare gli effetti di una terapia continuativa con Enbrel in pazienti che non rispondevano entro 3
mesi da re l’associazione di Enbrel con metotressato.
Adulti c
dnisone (< 0,2 mg/Kg/giorno o massimo 10 mg). Durante la parte 1, tu
ssimo 25 mg per dose) di Enbrel per via sottocutan
attro mesi e valutati per
rovemen
ito come m
≥ 30% in
mento, vasedim
d
un
entazion
r
mal
come
entali JRA, un m
rame
o di due articolazioni attive.
ani
a clin
in
izio del
ll’inizio della terapia con Enbrel, né per valuta
on artrite psoriasica
L’efficacia di Enbrel è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio-cieco, placebo-controsu 205 pazienti affetti da artrite psoriasica. I pazienti avevano un’età compresa tra i 18 e i 70 anni e presentavano artrite psoriasica in forma attiva (≥ 3 articolazioni tumefatte e ≥ 3 articolazioni dolenti) in almeno una delle seguenti forme: (1) coinvolgimento delle interfalangee distali (DIP); (2) artrite poliarticolare (assenza di noduli reumatoidi e presenza di psoriasi); (3) artrite mutilante; (4) atrite psoriasica asimmetrica; o (5) anchilosi spodilitico-simile. I pazienti presentavano anche placche psoriasiche con un indice di lesione ≥ 2 cm di diametro. I pazienti erano stati precedentemente trattati
llato
on FANS (86%), DMARD (80%), e corticosteroidi (24%). I pazienti in terapia con metotressato
c
(stabile per ≥ 2 mesi) potevano continuare ad una dose stabile di metotressato ≤ 25 mg/settimana. Dosi di 25 mg di Enbrel (basate sugli studi di “dose-finding” nei pazienti affetti da artrite reumatoide) o di placebo sono state somministrate SC due volte a settimana per 6 mesi. Alla fine dello studio in doppio cieco, i pazienti potevano entrare in uno studio di estensione in aperto a lungo termine per una durata totale fino ad un massimo di 2 anni. Le risposte cliniche sono state espresse come percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta ACR 20, 50 e 70 e come percentuale di miglioramento secondo i Criteri di Risposta per l’Artrite Psoriasica (PsARC). I risultati sono elencati nella Tabella seguente.
43
RISPOSTE DEI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE PSORIASICA IN UNO STUDIO PLACEBO-CONTROLLATO Percentuale di Pazienti
Risposta Placebo n = 104 Enbrela n = 101
ACR 20 3° Mese 15 59b 6° Mese 13 50b
b
ACR 50
3° Mese 4 38 6° Mese 4 37b ACR 70 3° Mese 0 11b 6° Mese 1 9c PsARC 3° Mese 31 72b 6° Mese 23 70b a: 25 mg di Enbrel SC due volte a settimana b: p < 0.001, Enbrel contro placebo
c: p < 0.01, Enbrel contro placebo Nei pazienti affetti da artrite psoriasica che hanno ricevuto Enbrel, le risposte cliniche sono state evidenti alla prima visita (4 settimane) e si sono mantenute durante i 6 mesi di terapia. Enbrel è stato
ssato. La qualità della
ita nei pazienti affetti da artrite psoriasica è stata valutata ad ogni visita usando l’indice di disabilità
HAQ. Il punteggio d
pazienti affetti da artrite psoriasica trattati con Enbr
I cambiamenti radiografici sono stati valutati ne riasica. Le radiografie delle
mani e dei polsi sono state ottenute al baseline e SS modificato al mese 12 è
presentato nella Tabella sotto riportata. In un’an quale ienti usciti dallo studio per
qualsiasi ragione sono stati considerati come se progredito,
progressione (cambiam ≤ 0,5) al mese 12 era più elevata nel gruppo trattato con Enbrel in
confronto al gruppo trattato con il placebo (73% vs. 47%, rispettivamente, p ≤ 0,001). L’effetto di
Enbrel sulla progressione radiografica era man to nei pazie he continuavano il trattamento
durante il secondo anno. Il rallentamento del danno alle articolazioni periferiche era osservato nei
pazienti con coinvo icolare simme
VARIAZIONE MEDIA (ES) ANNUALIZZATA DAL BASELINE NEL TOTAL SHARP SCORE
Placebo Etanercept
significativamente migliore rispetto al placebo per tutti gli indici di attività della malattia (p < 0.001), ele risposte sono state simili con o senza una terapia concomitante con metotre
v
ell’indice di disabilità era significativamente migliorato a tutte le visite nei el, rispetto a quelli trattati con placebo (p < 0.001).
llo studio sull’artrite pso6,12 e
ai mesi
24. Il T
alisi nella avessero
tutti i pazla percentuale di pazienti senza
ento al TSS
tenu
nti c
lgimento pol
iart
trico delle articolazioni.
Temp (n = 104) (n = 101)
Mese 1 1,00 (0,29) -0,03 (0,09)a
o
2 ES = errore standar
a. p = 0,0001.
d.
44
Il trattamento con Enbrel risultava in un miglioramento nella funzione fisica durante il perioddoppio cie
o in
co, e questo beneficio era mantenuto durante l’esposizione a lungo termine per un massimo
studi in pazienti con artrite psoriasica al dosaggio di 50 mg una volta a
ettimana. Evidenza dell’efficacia del dosaggio di una volta a settimana in questa popolazione di
li studi in pazienti con spondilite anchilosante.
di 2 anni.
Vi è insufficiente evidenza dell’efficacia di Enbrel in pazienti con artropatie simil spondilite anchilosante e artrite psoriasica mutilante a causa del basso numero di pazienti studiati. Non sono stati effettuati
s
pazienti si è basata sui dati deg
Adulti con spondilite anchilosante L’efficacia di Enbrel nella spondilite anchilosante è stata valutata in 3 studi randomizzati, in doppio-cieco. che hanno confrontato la somministrazione di Enbrel 25 mg due volte la settimana con il placebo.Sono stati arruolati un totale di 401 pazienti di cui 203 trattati con Enbrel. Il più ampio di
uesti studi (n=277) ha arruolato pazienti che avevano un’età compresa tra i 18 e i 70 anni e
S
per
nde del “Bath Ankylosing Spondylits
o
osi
lacebo sono stati somministrati per via sottocutanea due volte la settimana per 6 mesi in 138 pazienti.
n 70% di miglioramento, rispettivamente.
ispetto al placebo, il trattamento con Enbrel ha comportato miglioramenti significativi nel ASAS 20,
q
presentavano spondilite anchilosante in forma attiva definita come un punteggio ≥30 su scala visuo-analogica (VAS) per la media della durata e intensità della rigidità mattutina più un punteggio VA≥30 per almeno 2 dei seguenti 3 parametri: valutazione globale del paziente; media dei valori VAS il dolore lombosacrale notturno e complessivo; media di 10 doma
Functional Index” (BASFI). I pazienti che ricevevano DMARDs, FANS, o corticosteroidi potevancontinuarli a dosi stabili. Nello studio non erano inclusi pazienti con anchilosi della spina dorsale. Ddi 25 mg di Enbrel (basate su studi per determinare la dose in pazienti con artrite reumatoide) o
p
La misura primaria di efficacia (ASAS 20) è risultata essere un miglioramento ≥20% in almeno 3 dei 4domini del “Assessment in Ankylosing Spondylitis” (ASAS) (valutazione globale del paziente, dolore lombosacrale, BASFI e infiammazione). Anche le risposte ASAS 50 e ASAS 70 sono stati basati sugli stessi criteri con un 50% o u
R
ASAS 50 e ASAS 70 già a partire da 2 settimane dopo l’inizio della terapia. RISPOSTE IN PAZIENTI CON SPONDILITE ANCHILOSANTE IN UNO STUDIO PLACEBO-CONTROLLATO Percentuale di Pazienti Risposta Placebo N = 139 Enbrel N = 138 ASAS 20
2 settimane 22 46 a
3 mesi 27 60a 6 mesi 23 58a ASAS 50 2 settimane 7 24a
3 mesi 13 45a 6 mesi 10 42a ASAS 70 : 2 settimane 2 12 b
3 mesi 7 29b
6 mesi 5 28b a: p<0.001, Enbrel vs. placebo b: p = 0.002, Enbrel vs. placebo Tra i pazienti con spondilite anchilosante che hanno ricevuto Enbrel, le risposte cliniche erano evidenti
ià dalla prima visita (2 settimane) e si sono mantenute nei 6 mesi di terapia.
g
45
Le risposte erano itanti al
baseline.
Risultati simili sono stati ottenuti in due studi sulla spondilite anchilosante di minori dime oni.
In un quarto studio ,in doppio-cieco,placebo-controllato di 356 pazienti con spondili
attiva, sono alu curez fica En m niezioni sott e
mg) somministrato una volta a set confrontato c rel s tr v
settimana. I profili di sicurezza e di efficacia del 50 m ol im 5 vo
settimana erano simi
Ad on psoriasi a c
simili nei pazienti che stavano o non stavano assumendo terapie concom
nsi
te anchilosante
state v
tate la si
za e l’ef
cia di
brel 50
g (due i
ocutane
da 25
timana
on Enb
25 mg
omminis
ato due
olte a
g una v
ta a sett
ana e 2
mg due
lte a
li.
ulti c
plac
he
L’uso di Enbr ei nt c nd secondo quanto descritto nel paragrafo 4.1. Nella
a” erano definiti da una risposta insufficiente
o PGA inferiore a buono), o da un peggioramento della malattia durante il trattamento e che
ti adeguatamente trattati per un periodo di tempo sufficientemente lungo da valutare la
ad alm no ognuna delle tre principa
ento ha raggiunto alla 12a settimana il PASI 75 (cioè un miglioramento di
lmeno il 75% rispetto al basale nel punteggio dell’Indice di Estensione e Gravità della Psoriasi).
ti a ricevere una dose di 25 mg di Enbrel (n=57) o di placebo (n= 55) due volte a
5
e
a
a
a
trattato con Enbrel ha avuto una percentuale significativamente maggiore di
I
ostrati
el n
pazie
i è ra
coma
ato
popolazione studiata, i pazienti che “non hanno risposto (PASI<50erano starisposta
e
li terapie sistem
iche secondo la disponibilità.
L’efficacia di Enbrel nei confron
ti di altre terapie sistemiche in pazienti con psoriasi da moderata a severa (responsiva ad altre terapie sistemiche) non è stata valutata in studi di confronto diretto tra Enbrel ed altre terapie sistemiche. Invece, la sicurezza e l’efficacia di Enbrel sono state valutate in quattro studi randomizzati, in doppio cieco, placebo-controllati.
L’endpoint primario di efficacia in tutti e quattro gli studi è stata la percentuale di pazienti che in
ciascun gruppo di trattama
Lo studio 1 è stato uno studio di fase 2 in pazienti di età ≥ ai 18 anni con psoriasi a placche attiva ma clinicamente stabile che interessava un’area di superficie corporea ≥ 10%. Centododici pazienti (112) ono stati randomizza
s
settimana per 24 settimane. Lo studio 2 ha valutato 652 pazienti con psoriasi a placche cronica usando gli stessi criteri di inclusione de
llo studio 1 con l’aggiunta di un Indice di Estensione e Gravità della Psoriasi (PASI) di almeno 10 allo screening. Enbrel è stato somministrato al dosaggio di 25 mg una volta a settimana, 2mg due volte a settimana o 50 mg due volte a settimana per 6 mesi consecutivi. Durante le prime 12settimane del periodo di trattamento in doppio cieco, i pazienti hanno ricevuto placebo o uno dei trdosaggi di Enbrel sopra menzionati. Dopo 12 settimane di trattamento, i pazienti del gruppo trattato con placebo hanno iniziato il trattamento con Enbrel in cieco (25 mg due volte a settimana); i pazienti dei gruppi in trattamento attivo hanno continuato fino alla settimana 24 con il dosaggio al quale erano
stati originariamente randomizzati. Lo studio 3 ha valutato 583 pazienti ed ha avuto gli stessi criteri di inclusione dello studio 2. I pazientiin questo studio hanno ricevuto una dose di 25 mg o 50 mg di Enbrel o placebo due volte a settimana per 12 settimane, dopodiché tutti i pazienti hanno ricevuto 25 mg di Enbrel in aperto due volte settimana per ulteriori 24 settimane.
Lo studio 4 ha valutato 142 pazienti ed ha avuto criteri di inclusione simili a quelli dello studio 2 e 3. I pazienti in questo studio hanno ricevuto una dose di 50 mg di Enbrel o placebo una volta a settimanper 12 settimane, dopodiché tutti i pazienti hanno ricevuto 50 mg di Enbrel in aperto una volta settimana per ulteriori 12 settimane.
Nello studio 1 , il gruppo
p
azienti con una risposta PASI 75 alla settimana 12 (30 %) rispetto al gruppo trattato con placebo(2% ) (p<0.0001). A 24 settimane, il 56 % dei pazienti del gruppo trattato con Enbrel ha raggiunto il PAS75 rispetto al 5 % dei pazienti trattati con placebo. I risultati principali degli studi 2,3 e 4 sono mqui di seguito.
46
RISPOSTE DEI PAZIENTI CON PSORIASI NEGLI STUDI 2, 3 E 4 ------------------Studio 2--------------- ---------------Studio 3------------- ---------------Studio 4-----
--------
----------Enbrel--------- --------Enbrel------- -------Enbrel------
Placeb 25 mg 50 mg Place 25 mg 50 mg 50 mg 50 mg
Settim.
o Bisett. Bisett. bo Bisett. Bisett. Placebo Settim. Risposta n = 166 sett.12 n = 162 sett.n = 162 sett. n = 164 sett.n = 164 sett. n = 193 sett. n = 196 sett. 12 n = 196 sett. 12 n = 46 sett. 12 n = 96 sett. 12
(%) 12 24a 12 24a 12
n = 90
sett. 24a
PASI 50 14 58* 70 74* 77 9 64* 77* 9 69* 83
PASI 75 4 34* 44 49* 59 3 34* 49* 2 38* 71
DSGA b,
clear or
st
55 4 39* 57* 4 39* 64
almolear5 34* 39 49*
c
*p ≤ 0.0001 rispetto al placebo a. Non è stata effettuata alcuna comparazione statistica verso il placebo alla settimana 24 negli studi 2 e
e
1 su una scala
4 poiché il gruppo originale trattato con placebo ha iniziato a ricevere Enbrel 25 mg bisettimanalmento 50 mg una volta a settimana, dalla settimana 13 alla settimana 24. b. Dermatologist Static Global Assessment. “Clear” o “Almost clear” definito come 0 oda 0 a 5. Tra i pazienti con psoriasi a placche che hanno ricevuto Enbrel, risposte significative rispetto al placebo si sono evidenziate al momento della prima visita (2 settimane) e si sono mantenute per le 24 ettimane di terapia.
s
Lo studio 2 prevedeva anche un periodo di sospensione del trattamento durante il quale i pazienti chraggiungevano un miglioramento PASI di almeno il 50 % alla settimana 24 interrompevano il trattamento. Durante il periodo di sospensione, i pazienti sono stati tenuti sotto osservazione per il verificarsi di eventi “rebound” (PASI ≥150% del basale) e per il tempo di ricaduta (definito come una perdita di almeno metà del miglioramento ottenuto tra il basale e la settimana 24). Durante il periodo di
e
ospensione, i sintomi della psoriasi si sono gradualmente ripresentati con un tempo mediano alla
cevuto 25 mg 2 volte a settimana durante tutto lo studio, la risposta PASI 75 ha continuato a
n PASI 75
lla settimana 12 (38%) rispetto al gruppo trattato con placebo (2%) (p<0,0001). Per i pazienti che
nticorpi anti etanercept sono stati rilevati nel siero di alcuni soggetti trattati con etanercept. Questi
osta clinica o gli eventi avversi.
s
ricaduta di malattia di 3 mesi. Non sono state osservate ricadute caratterizzate da “rebound” e nessun evento avverso grave correlato alla psoriasi. Ci sono state alcune evidenze a supporto del vantaggio di un nuovo trattamento con Enbrel nei pazienti che erano inizialmente responsivi al trattamento. Nello studio 3 la maggior parte dei pazienti (77%) che all’ inizio erano stati randomizzati a 50 mg due volte a settimana e che hanno ricevuto alla settimana 12 una dose ridotta a 25 mg di Enbrel due volte alla settimana, hanno mantenuto una risposta PASI 75 fino alla settimana 36. Per i pazienti che hanno
ri
migliorare tra le settimane 12 e 36. Nello studio 4, il gruppo trattato con Enbrel ha avuto una più alta proporzione di pazienti co
a
hanno ricevuto 50 mg una volta a settimana durante tutto lo studio, la risposta di efficacia ha continuato a migliorare con il 71% dei pazienti che ha ottenuto un PASI 75 alla settimana 24. Anticorpi anti Enbrel
A
anticorpi sono stati tutti non-neutralizzanti e sono generalmente transitori. Non sembra esserci correlazione tra lo sviluppo di anticorpi e la risp
47
Durante gli studi clinici in soggetti trattati con dosi approvate di etanercept sino a 12 mesi, le quantità
7% in
a proporzione di soggetti che hanno sviluppato anticorpi anti-etanercept negli studi più a lungo
azie alla loro natura
ansitoria, l’incidenza degli anticorpi rilevati ad ogni punto di valutazione è stata generalmente
a
etiche
o ti valutati con il metodo ELISA, che può rilevare sia i prodotti di
egradazione che reagiscono con l’ELISA, sia il composto progenitore.
l
. Dopo una
ingola dose sottocutanea di 25 mg di Enbrel, la concentrazione sierica massima media osservata in
a
istribuzione allo
teady-state è di 10,4 litri. L’etanercept viene eliminato lentamente dall’organismo. Ha una lunga
mivita, di circa 70 ore. La clearance è approssimativamente di 0,066 litri/ora in pazienti affetti da
itri/ora osservato in volontari sani. Inoltre, la
rmacocinetica di Enbrel in pazienti affetti da artrite reumatoide e spondilite anchilosante e psoriasi a
nti con artrite reumatoide trattati i profili della concentrazione media sierica allo steady state
max di 2.4 mg/l vs 2.6 mg/l, Cmin di 1.2 mg/l vs 1.4 mg/l, e l’ AUC parziale di 297 mgh/l
rispettivamente per 50 mg 1 volta a settimana (n=21) vs 25 mg Enbrel due volte a
). In uno studio in aperto, a dose singola, a due-trattamenti, in cross-over su volontari
ani, etanercept somministrato come iniezione in dose singola da 50 mg/ml è risultato bioequivalente a
25 mg/ml.
Cs allo
teady state di etanercept erano 466 μg*ora/ml e 474 μg*ora/ml,rispettivamente, per Enbrel 50 mg
154) e 25 mg due volte a settimana (N = 148), rispettivamente.
e ci sia una eliminazione di radioattività nelle urine dopo somministrazione di etanercept
diomarcato in pazienti e in volontari, non è stato osservato un aumento delle concentrazioni di
le o
a o
en
cumulative di anticorpi anti-etanercept erano approssimativamente del 6% nei soggetti con artrite reumatoide, 7,5% in soggetti con artrite psoriasica, 2,0% in soggetti con spondilite alchilosante, soggetti con psoriasi e 3% in soggetti con artrite giovanile idiopatica.
L
termine (sino a 3,5 anni) aumenta con il tempo, come previsto. Tuttavia , gr
tr
inferiore al 7% in soggetti con artrite reumatoide ed in soggetti con psoriasi.
In uno studio a lungo termine sulla psoriasi, nel quale i pazienti ricevevano 50 mg due volte a settimana per 96 settimane, l’incidenza degli anticorpi osservata ad ogni punto di valutazione è statapprossimativamente sino al 9%. 5.2 Proprietà farmacocin
I valri sierici di etanercept sono sta
d
L’etanercept viene lentamente assorbito dal sito di iniezione sottocutaneo, raggiungendo la massima concentrazione approssimativamente 48 ore dopo una singola dose. La biodisponibiltà assoluta è de
76%. Con due dosi settimanali si prevede che le concentrazioni allo steady-state siano approssimativamente due volte maggiori rispetto a quelle osservate dopo dosi singole
s
volontari sani è stata di 1,65 ± 0,66 μg/ml e l’area sotto la curva è stata di 235 ± 96,6 μg•ora/ml. Non è stata formalmente valutata la proporzionalità di dose, ma non c’è una evidente saturazione dellclearance lungo il range di dosaggio. Per descrivere la curva concentrazione-tempo di etanercept è richiesta una curva biesponenziale. Il volume di distribuzione centrale dell’etanercept è di 7,6 litri, mentre il volume di d
s
e
artrite reumatoide, un po' più bassa del valore di 0,11 l
fa
placche è simile.
Nei pazie
sono stati C
vs 316 mgh/l
settimana (n=16
s
due iniezioni simultanee da
In un’analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con spondilite anchilosante, le AU
s
una volta a settimana (N=
Sebben
ra
etanercept in pazienti con insufficienza acuta renale o epatica. La presenza di insufficienza renaepatica non dovrebbe richiedere alcuna modifica del dosaggio. Non c’è apparente differenza di farmacocinetica tra maschi e femmine . Il metotressato non modifica la farmacocinetica dell’etanercept. Non è stato vlutat l’effetto di Enbrel ulla farmacocinetica umana del metotressato.
s
aziti anziani
P
48
L’influenza dell’età avanzata è stata studiata tramite un’analisi farmacocinetica delle concentrazioni
lasmatiche di etanercept nell’ambito di una popolazione di tale fascia di età. La clearance ed il
quelle stimate in
azienti con meno di 65 anni.
azienti pediatrici affetti da artrite giovanile poliarticolare idiopatica
rtrite giovanile poliarticolare idiopatica, 69 pazienti (età comprese tra i
ana per tre mesi.
’andamento delle concentrazioni sieriche fu simile a quello osservato in pazienti adulti affetti da
tà), avevano una clearance ridotta (clearance
umentata quando normalizzata per il peso) in confronto con bambini più grandi (12 anni di età) ed
icini a quelli osservati negli adulti, bambini più piccoli avrebbero livelli
pprezzabilmente più bassi.
.3 Dati preclinici di sicurezza
ticorpi neutralizzanti nei roditori, non sono stati condotti con Enbrel studi
se endovenosa di 1000 mg/Kg. Enbrel non ha
rovocato una tossicità dose-limite o organo bersaglio in scimmie cynomolgus a seguito di una
5
ottenute negli uomini alla dose raccomandata di 25 mg.
ccipienti
rometamolo.
di compatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
6.3 Periodo di validità
3 anni
E’ raccomandato l’uso immediato dopo ricostituzione. La stabilità in uso, chimica e fisica, è stata
dimostrata per 48 ore a 2°C - 8°C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato
immediatamente. Se non è usato immediatamente, i tempi di conservazione in uso sono responsabilità
dell’utilizzatore e non dovrebbero essere normalmente più lunghi di 6 ore a 2°C - 8°C, a meno che la
ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
p
volume valutati in pazienti di età compresa tra i 65 e gli 87 anni sono risultati simili a
p
P
In uno studio con Enbrel sulla a
4 ed i 17 anni) hanno ricevuto 0,4 mg pro chilo di Enbrel, due volte a settim
L
artrite reumatoide. I bambini più giovani (4 anni di e
a
adulti. Una simulazione di dosaggio suggerisce che mentre i bambini più grandi (10-17 anni di età) avrebbero livelli sierici v
a
5
Durante gli studi tossicologici condotti con Enbrel, non si è manifestata una tossicità dose-limite od organo bersaglio. Enbrel è risultato essere non-genotossico in una serie di studi in vitro ed in vivo. A causa della comparsa di an
di carcinogenicità e di valutazione standard della fertilità e della tossicità postnatale. Enbrel non ha causato mortalità o segni di tossicità rilevabili in topi o ratti a seguito di un singola dose sottocutanea di 2000 mg/Kg o di una singola do
p
somministrazione sottocutanea due volte a settimana per 4 o 26 settimane consecutive ad una dose (1mg/Kg) risultante in concentrazioni sieriche del farmaco basate sull’AUC che erano più di 27 volte maggiori rispetto a quelle
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli e
Polvere:
Mannitolo
Saccarosio
T
6.2 Incompatibilità
In assenza di studi
49
Conservare in frigorifero ( tra 2°C e 8°C).
ricostituito,vedere paragrafo 6.3.
.5 Natura e contenuto della confezione
ipo I) con tappi in gomma, sigilli in alluminio e
appucci in plastica rimovibili.
e confezioni contengono 4 flaconcini di Enbrel ed 8 tamponi con alcol.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai
requisiti locali di legge.
Istruzioni per l’impiego e la manipolazione
Enbrel viene ricostituito in 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili prima dell’uso, e somministrato
per via sottocutanea. Enbrel non contiene conservante antibatterico e pertanto le soluzioni preparate
con acqua per preparazioni iniettabili, devono essere somministrate prima possibile e comunque entro
sei ore dalla ricostituzione.
La soluzione deve essere trasparente e priva di colore o di colore giallo pallido senza grumi, flocculati
o particelle Alcune bolle bianche possono rimanere nel flaconcino – ciò è normale. Enbrel non deve
essere utilizzato se tutta la polvere nel flaconcino non si discioglie entro 10 minuti dalla ricostituzione.
Ripetete l’operazione con un altro flaconcino .
Istruzioni dettagliate per la preparazione e la somministrazione del flaconcino di Enbrel ricostituito
sono fornite nel foglio illustrativo, paragrafo 7, ”Istruzioni per la preparazione e somministrazione di
un’iniezione di Enbrel”.
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South
Taplow, Maidenhead
Berkshire, SL6 0PH
Regno Unito
8. NUMERO( I) DELL’AUTORIZZAZIONE (I) ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/99/126/002
Non congelare.
Per le condizioni di conservazione del medicinale
6
Flaconcini di vetro trasparente (4 ml, vetro di t
c
L
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
50
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
ata della prima autorizzazione:3 Febbraio 2000
ata dell’ultimo rinnovo:3 febbraio 2005
a
D
D
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europedei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu.
51
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
iascun flaconcino contiene 25 mg di etanercept.
di fusione del recettore umano p75 del fattore di necrosi tumorale con l’Fc,
ttenuta tramite tecniche di DNA ricombinante attraverso un sistema mammifero di espressione in
inio extracellulare del recettore-2 del fattore di necrosi
morale umano (TNFR2/p75) responsabile del legame con il ligando, con la frazione Fc
a umana IgG1. Questa frazione Fc contiene la regione cerniera, la regione
H2 e CH3 ma non la regione CH1 dell’IgG1.Etanercept contiene 934 aminoacidi ed ha un peso
A375. L’attività specifica di etanercept è di
,7 x 10 unità/mg.
er l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
olvere e solvente per soluzione iniettabile.
pido, incolore .
.1 Indicazioni terapeutiche
rtrite reumatoide
nbrel in combinazione con metotressato è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide in fase
dificanti la
nbrel può essere utilizzato in monoterapia in caso di intolleranza al metotressato o quando il
appropriato.
negli adulti
tressato.
n combinazione con metotressato, ha dimostrato di ridurre il tasso di progressione
el danno delle articolazioni, come misurato radiograficamente ,e di migliorare la funzione fisica.
è stato studiato su bambini di età inferiore ai 4 anni.
Enbrel 25 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
C
Etanercept è una proteina
o
cellule ovariche di criceto Cinese (CHO). Etanercept è un dimero di una proteina chimerica geneticamente preparata tramite fusione del dom
tu
dell’immunoglobulin
C
molecolare apparente di circa 150 kilodalton. L’attività viene determinata misurando la capacità di etanercept di neutralizzare l’inibizione della crescita mediata dal TNFα della linea cellulare6
1
P
3. FORMA FARMACEUTICA
P
La polvere è bianca. Il solvente è un liquido lim
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4
A
E
attiva da moderata a grave negli adulti quando la risposta ai farmaci antireumatici momalattia, metotressato incluso (a meno che controindicato) è risultata inadeguata.
E
trattamento continuo con il metotressato è in
Enbrel è anche indicato nel trattamento dell’artrite reumatoide grave, attiva e progressivanon trattati precedentemente con meto
Enbrel, da solo o i
d
Artrite giovanile poliarticolare idiopatica Trattamento dell’artrite giovanile poliarticolare idiopatica attiva in bambini e adolescenti di età comprese tra i 4 ed i 17 anni che hanno mostrato una risposta inadeguata, o che sono risultati intolleranti al metotressato. Enbrel non
52
Artrite psoriasica Trattamento dell’artrite psoriasica in fase attiva e progressiva negli adulti, quando la risposta ai
rmaci antireumatici modificanti la malattia è risultata inadeguata. Enbrel ha dimostrato di migliorare
n artrite psoriasica, e di ridurre la velocità di progressione del danno
eriferico alle articolazioni come da rilevazioni ai raggi X in pazienti con sottotipi simmetrici
pondilite anchilosante
deguata alla terapia convenzionale.
severa negli adulti che non hanno risposto, o
resentano una controindicazione, o sono intolleranti ad altre terapie sistemiche, inclusi ciclosporina.
paragrafo 5.1).
deve essere iniziato e seguito da un medico specialista che ha esperienza
ella diagnosi e nel trattamento dell’artrite reumatoide, dell’artrite psoriasica, della spondilite
di
nbrel è disponibile in dosaggi da 25 e 50 mg.
truzioni dettagliate per la preparazione e la somministrazione del flaconcino di Enbrel ricostituito
di
dulti (18-64 anni)
fa
la funzione fisica in pazienti co
p
poliarticolari della malattia.
S
Trattamento della spondilite anchilosante severa in fase attiva negli adulti che hanno avuto una risposta ina
Psoriasi a placche
Trattamento della psoriasi a placche da moderata a
p
metotressato o PUVA (vedere
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Enbrel
n
anchilosante o della psoriasi. I pazienti trattati con Enbrel devono essere provvisti della Scheda allerta per il paziente.
E
Is
sono fornite nel foglio illustrativo, paragrafo 7, ”Istruzioni per la preparazione e somministrazioneun’iniezione di Enbrel”.
A
Artrite Reumatoide La dose raccomandata è di 25 mg di Enbrel, , da somministrare due volte a settimana. Alternativamente 50 mg somministrati una volta a settimana hanno dimostrato di essere sicure ed efficaci (vedere paragrafo 5.1). Artrite Psoriasica e spondilite anchilosante
La dose raccomandata è di 25 mg di Enbrel somministrati due volte a settimana,,o 50 mg
omministrati una volta a settimana.
s
Psoriasi a placche
La dose raccomandata di Enbrel è di 25 mg somministrati due volte a settimana o di 50 mg somministrati una volta a settimana. In alternativa, possono essere utilizzati 50 mg due volte a settimana per 12 settimane, seguiti, se necessario, da una dose di 25 mg due volte a settimana o di 50mg una volta a settimana. Il trattamento con Enbrel deve continuare fino al raggiungimento della remissione, per un massimo di 24 settimane. Il trattamento deve essere sospeso nei pazienti che non mostrano risposta dopo 12 settimane. 53
Nel caso in cui sia indicato un nuovo trattamento con Enbrel, devono essere seguite le istruzioni sulla durata del trattamento sopra riportate. La dose deve essere di 25 mg due volte a settimana o di 50 mg una volta a settimana. Pazienti anziani ( > 65 anni)
no
Non è necessario alcun adattamento di dosaggio. La posologia ed il modo di somministrazione souguali a quelli per gli adulti di età compresa tra i 18 ed i 64 anni. Bambini ed adolescenti ( > 4 fino a < 18 anni)
per dose) dopo ricostituzione di 25 mg di Enbrel in 1 ml di
olvente, somministrati due volte a settimana per iniezione sottocutanea con un intervallo di 3-4 giorni
.3 Controindicazioni
ersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
epsi o rischio di sepsi.
trattamento con Enbrel non deve essere iniziato nei pazienti con infezione attiva, comprese le
nfezioni
pazienti devono essere sottoposti a test per le infezioni prima, durante e dopo il trattamento con
a
ono state riportate, con l’uso di Enbrel, infezioni gravi, sepsi, tubercolsi ed alter infezioni
, pericolose per la vita, o richiedenti ospedalizzazione o antibiotici per via
ndovenosa) (vedere paragrafo 4.8). Alcune di queste infezioni sono state fatali. I pazienti che
l
o predisporre i
azienti alle infezioni, così come in caso di diabete avanzato o scarsamente controllato.
ubercolosi
a clinica
ettagliata comprensiva di storia personale di tubercolosi o possibili precedenti contatti con la
enti
la
ina, soprattutto in pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi.
0,4 mg/Kg (fino ad un massimo di 25 mg
s
tra le dosi. Insufficienza renale ed epatica Non è necessario alcun adattamento di dosaggio.
4
Ip
S
Il
infezioni croniche o localizzate. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
I
I
Enbrel, considerando che l’emivita media di etanercept è approsimativamente di 70 ore (intervallo tr7 e 300 ore).
S
opportunistiche (
letali
e
sviluppano una nuova infezione mentre sono sottoposti al trattamento con Enbrel devono essere attentamente monitorati. Se il paziente sviluppa un’infezione grave, la somministrazione di Enbredeve essere interrotta. I medici devono essere cauti quando valutano l’uso di Enbrel in pazienti conun’anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche, o con condizioni di base che posson
p
T
In pazienti trattati con Enbrel sono stati riportati casi di tubercolosi attiva incluso tubercolosi miliare etubercolosi con locazione extra-polmonare. Prima di iniziare il trattamento con Enbrel, tutti i pazienti devono essere sottoposti ad analisi per latubercolosi attiva ed inattiva (“latente”). Questa valutazione deve includere una stori
d
tubercolosi e precedente e/o corrente terapia immunosoppressiva. Test di screening appropriati, per esempio test cutaneo alla tubercolina e raggi X del torace, devono essere eseguiti su tutti i pazi(possono essere applicate raccomandazioni locali). E’ consigliabile che questi test siano riportati nelscheda di allerta del paziente. Si ricorda ai medici il rischio di falso negativo del test cutaneo alla tubercol
54
Se viene diagnosticata una tubercolosi attiva, la terapia con Enbrel non deve essere iniziata. Se viediagnosticata una tu
ne
bercolosi inattiva (“latente”), il trattamento per la tubercolosi latente deve essere
iare la terapia con Enbrel e secondo le norme locali.
questa situazione il rapporto rischio/beneficio con il trattamento di Enbrel deve essere valutato con
utti i pazienti devono essere informati di rivolgersi al medico se segni/sintomi indicativi della
i a rischio di infezione da HBV devono essere
ottoposti a test preliminari per l’infezione da HBV prima di cominciare la terapia con Enbrel.
articolare cautela deve essere prestata quando si somministra Enbrel a pazienti portatori di HBV. Se
ato in portatori di HBV, i pazienti devono essere monitorati per i segni e i sintomi
ell’infezione attiva da HBV e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento adeguato.
i
ha
rafi 4.5 e 4.8).
rattamento contemporaneo con Enbrel e abatacept
egli studi clinici, il trattamento concomitante con abatacept ed Enbrel ha portato ad un’aumentata
linici; pertanto l’uso non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
eazioni allergiche
sono
on
siste la possibilità gli antagonisti TNF, incluso Enbrel, pregiudichino le difese dell’ospite contro le
aligni, poiché il TNF media l’infiammazione e modula le risposte immunitarie
ellulari.. In uno studio su 49 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide trattati con Enbrel, non c’è
difica del numero delle popolazioni delle cellule effettrici.
stumi. I pazienti con una esposizione
e
iniziato con terapia anti-tubercolosi prima di iniz
In
attenzione.
T
tubercolosi (per esempio tosse persistente, atrofizzazione/perdita di peso, febbricola) compaiono durante o dopo il trattamento con Enbrel. Riattivazione del virus dell’Epatite B E’ stata riportata riattivazione del virus dell’Epatite B (HBV) in pazienti portatori cronoci di questo virus che ricevono anti-TNF come Enbrel. I pazient
s
P
Enbrel è utilizz
d
Peggioramento dell’Epatite C E’ stato riportato un peggioramento dell’Epatite C nei pazienti trattati con Enbrel. Trattamento contemporaneo con Enbrel ed anakinra La somministrazione contemporanea di Enbrel ed anakinra è stata associata ad un aumentato rischio dinfezioni gravi e di neutropenia rispetto all’uso del solo Enbrel. Questa combinazione nondimostrato un aumento dei benefici clinici. Pertanto, l’uso combinato di Enbrel ed anakinra non è raccomandato ( vedere parag
T
N
incidenza di eventi avversi seri. Questa combinazione non ha dimostrato un aumento dei benefici
c
R
Reazioni allergiche associate alla somministrazione di Enbrel sono state comunemente riportate. Nell’esperienza post-marketing, le reazioni allergiche hanno incluso angioedema e orticaria; cistate reazioni gravi. Se si verifica una qualsiasi reazione grave allergica o anafilattica, la terapia cEnbrel deve essere interrotta immediatamente ed iniziata una terapia appropriata. Immunosoppressione
E
infezioni ed i tumori m
c
stata nessuna prova di depressione della ipersensibilità di tipo ritardato, diminuzione dei livelli di immunoglobuline, o mo
Due pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica hanno sviluppato infezione da varicella e segni e sintomi di meningite asettica, che si sono risolti senza po
significativa al virus della varicella, devono interrompere temporaneamente la terapia con Enbrel deve essere preso in considerazione un trattamento profilattico con immunoglobuline anti Varicella Zoster.
55
Non sono state valutate la sicurezza e l’efficacia di Enbrel in pazienti con immunosoppressione o
isordini linfoproliferativi e tumori maligni
sono stati osservati più casi di linfoma
ri ed il
cebo è stato più breve rispetto ai pazienti trattati
on farmaci anti-TNF. Inoltre, esiste un maggiore rischio di base di sviluppare linfomi per i pazienti
i conoscenze,non è possibile escludere lo sviluppo di linfomi o altre
eoplasie in pazienti trattati con farmaci anti-TNF.
vaccini vivi non devono essere somministrati in concomitanza con Enbrel. Non sono disponibili dati
ione da vaccini vivi in pazienti che ricevono Enbrel. Si
ccomanda che i pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica, prima di iniziare la terapia con Enbrel
n
nte
cace
oderatamente più basso e pochi pazienti mostravano un aumento doppio nel titolo rispetto ai pazienti
significato clinico di questo è sconosciuto.
).
quali con esito fatale, sono
tati riportati in pazienti trattati con Enbrel. Deve essere prestata attenzione nei pazienti in trattamento
utti i pazienti e genitori/personale
anitariodevono essere avvertiti che qualora il paziente sviluppasse segni e sintomi indicativi di
sistono rare segnalazioni di malattie demielinizzanti del SNC nei pazienti adulti trattati con Enbrel
ebbene non siano stati realizzati studi clinici finalizzati a valutare la terapia con Enbrel in pazienti
F
icio, incluso un accertamento
eurologico, quando si prescrive Enbrel a pazienti con malattia demielinizzante del SNC, pre-esistente
di recente insorgenza, o per quei pazienti che sono considerati ad alto rischio di sviluppo di malattie
infezioni croniche
D
Nel periodo post marketing è stat riportata l’insorgenza di tumori maligni ( compresi carcinoma del seno e del polmone e linfoma) (vedere paragrafo 4.8). Nelle parti controllate degli studi clinici con farmaci anti-TNF,
nei pazienti riceventi un anti –TNF rispetto al gruppo di controllo.Tuttavia,i casi sono stati raperiodo di osservazione dei pazienti trattati con pla
c
con artrite reumatoide gravemente attiva e di lunga durata, una patologia infiammatoria che complicala stima del rischio. Con le attual
n
Vaccinazioni
I
sulla trasmissione secondaria di infez
ra
abbiano, se possibile, completato tutte le immunizzazioni in accordo con le vigenti linee guida sull’immunizzazione. In uno studio clinico, randomizzato , in doppio cieco controllato con placebo ipazienti adulti con artrite psoriasica, 184 pazienti hanno anche ricevuto un vaccino multivalepolisaccaridico pneumococcico alla settimana 4. In questo studio, la maggior parte dei pazienti con artrite psoriasica che ricevevano Enbrel erano in grado di produrre una risposta immunitaria effidelle cellule B al vaccino polisaccaridico pneumococcico, ma il titolo nell’aggregato era
m
che non ricevevano Enbrel.
Il
Formazione di autoanticorpi Il trattamento con Enbrel può causare la formazione di anticorpi autoimmuni (vedere paragrafo 4.8 Reazioni ematologiche
Rari casi di pancitopenia e rarissimi casi di anemia aplastica, alcuni dei
s
con Enbrel che hanno un’anamnesi di discrasie ematiche. T
s
discrasie ematiche o infezioni (es. febbre persistente, mal di gola, lividi, sanguinamento, pallore) mentre stanno assumendo Enbrel, devono richiedere un immediato intervento medico. Tali pazienti devono essere visitati immediatamente, includendo una conta ematica completa; se le discrasie ematiche vengono confermate, il trattamento con Enbrel deve essere interrotto. Disturbi del SNC
E
(vedere paragrafo 4.8).
S
con sclerosi multipla, studi clinici in pazienti con sclerosi multipla trattati con altri antagonisti del TNhanno mostrato un aumento dell’attività della malattia. E’ raccomandata una attenta valutazione del rapporto rischio/benef
n
o
demielinizzanti.
56
Terapia combinata In uno studio clinico controllato della durata di due anni in pazienti con artrite reumatoide, la combinazione di Enbrel e metotressato non ha dato risultati inattesi relativi alla sicurezza ed inoltre il
rofilo di sicurezza di Enbrel, quando somministrato in combinazione con metotressato è risultato
egli studi di Enbrel e metotressato somministrati in monoterapia. Studi a lungo
rmine finalizzati alla terapia di combinazione sono in corso.
el trattamento della psoriasi, l’uso di Enbrel in combinazione con altre terapie sistemiche o con la
nsufficienza renale ed epatica
asandosi sui dati di farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2) non è richiesta una modifica del dosaggio
a
ing di peggioramento della CHF, con e senza
ttori precipitanti identificabili, nei pazienti trattati con Enbrel. Due studi clinici estesi che
trattamento della CHF sono stati interrotti in anticipo per mancanza di
fficacia. Sebbene non conclusivi, alcuni dati di uno di questi studi suggeriscono una possibile
acebo, nel quale 89 pazienti adulti sono stati trattati con Enbrel in
che comprendeva ciclofosfamide o metotressato e glucocorticoidi) per
fficace per la granulomatosi
vario tipo era significativamente più alta nei
el trattamento
ione
rattamento contemporaneo con Enbrel ed anakinra
no
to con
8).
Trattamento contemporaneo con Enbrel e sulfasalazina
p
simile al profilo n
te
Non è stata valutata la sicurezza a lungo termine di Enbrel in associazione con altri farmaci antireumatici modificanti la malattia(DMARD) .
N
fototerapia non è stato studiato.
I
B
in pazienti con insufficienza renale o epatica; i dati clinici su tali pazienti sono limitati. Insufficienza cardiaca congestizia I medici devono essere cauti nell’ impiego di Enbrel in pazienti che presentino insufficienza cardiaccongestizia (CHF). Esistono segnalazioni post-market
fa
valutavano l’uso di Enbrel nel
e
tendenza al peggioramento della CHF in quei pazienti assegnati al trattamento con Enbrel.
Granulomatosi di Wegener In uno studio controllato con plggiunta alla terapia standard (
a
una durata media di 25 mesi, Enbrel non è risultato essere un trattamento e
di Wegener. L’incidenza di neoplasie non cutanee di
pazienti trattati con Enbrel rispetto al gruppo di controllo. Enbrel non è raccomandato natosi di Wegener.
della granulom
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interaz
4.5
T
Nei pazienti adulti trattati con Enbrel ed anakinra si è osservata una maggiore incidenza di infezioni gravi rispetto a pazienti trattati separatamente o con Enbrel o con anakinra (dati storici). Inoltre, in ustudio clinico in doppio cieco placebo-controllato effettuato su pazienti adulti già in trattamenmethotrexate, i pazienti trattati con Enbrel ed anakinra mostravano una maggiore incidenza di infezioni gravi (7 %) e di neutropenia rispetto a pazienti trattati con Enbrel (vedere paragrafi 4.4 e 4.La combinazione di Enbrel ed anakinra non ha dimostrato un aumentato beneficio clinico e pertantonon è raccomandata. Trattamento contemporaneo con Enbrel e abatacept Negli studi clinici, il trattamento concomitante con abatacept ed Enbrel ha portato ad un’aumentata incidenza di eventi avversi seri. Questa combinazione non ha dimostrato un aumento dei benefici clinici; pertanto l’uso non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). 57
In uno studio clinico su pazienti adulti che ricevevano dosi stabilite di sulfasalazina, a cui è stato
ggiunto Enbrel, i pazienti nel gruppo in associazione hanno riscontrato una diminuzione
con
con
i, salicilati( ad eccezione della sulfasalazina), farmaci anti-infiammatori non steroidei
acocinetiche farmaco-farmaco significative in studi con
mento
ova di danno dovuto ad etanercept sul feto o sul ratto neonato.
on sono disponibili dati preclinici riguardanti la tossicità peri- e postnatale di etanercept e sugli
so durante l’allattamento
unoglobuline, così com aterno,
ione di Enbrel
l’allattame
i e sull’uso di macchinari
effe uso di macchinari.
i inde
trattati con Enbrel e 217 pazienti trattati con
clinico con controllo attivo che ha confrontato Enbrel (223
i) metotressato (228 pazienti) ed Enbrel in combinazione con metotressato (231 pazienti) La
ale dei paz
i i gruppi t
il tasso di interruzi
vo il tasso di interruzione per eventi avversi dopo
ento,Enbrel (16%), Metotressato (21%),
e, Enbrel è stato studiato su 240 pazienti affetti
asica
nte
el in 4 studi placebo-controllati in doppio cieco.Enbrel è stato studiato anche
a
statisticamente significativa nella conta media dei globuli bianchi rispetto ai gruppi trattati solo Enbrel o solo con sulfasalazina.Il significato clinico di questa interazione è sconosciuto. Non interazioni Durante gli studi clinici, non sono state osservate interazioni quando Enbrel è stato somministratoglucocorticoid
(FANS), analgesici o metotressato. Vedere paragrafo 4.4 per le avvertenze sulle vaccinazioni. Non sono state osservate interazioni farm
digossina o warfarina. 4.6 Gravidanza ed allatta
Non ci sono studi con Enbrel su donne in stato di gravidanza. Studi di tossicità dello sviluppo su ratti e conigli non hanno rivelato alcuna pr
N
effetti dell’etanercept sulla fertilità e sulla funzione riproduttiva generale. Perciò l’uso di Enbrel non è raccomandato nelle donne in stato di gravidanza e le donne in età fertile devono essere avvertite di evitare una gravidanza durante la terapia con Enbrel.
U
Non è noto se Enbrel venga secreto nel latte m
aterno. A seguito della somministrazione sottocutanea a ratti che allattavano, etanercept era escreto nel latte e ritrovato nel siero dei cuccioli.
Poiché le imme molti altri medicinali, possono essere secreti nel latte msi deve decidere se interrompere l’allattamento al seno o interrompere la somministraz
durante nto al seno.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicol
Non sono statittuati studi sulla ca
pacità di guidare veicoli e sull’
4.8 Effettsiderati
Effetti indesiderati negli adulti
Enbrel è stato studiato su 2680 pazienti affetti da artrite reumatoide in studi in doppio cieco ed in
aperto. Questa esperienza include 2 studi placebo-controllati (349 pazienti trattati con Enbrel e 152 con placebo) e due studi clinici con controllo attivo, uno studio clinico con controllo attivo che ha
c
onfrontato Enbrel al metotressato (415 pazienti metotressato). ed un ulteriore studio
p
azientpercentuienti che ha in
terrotto il trattamento a causa di eventi avversi è stata la stessa in entrambrattati con Enbrel o con placebo; nello nel primo studio clinico con controllo attivo,oni è stato significativamente più alto per il metotressato (10%) che per Enbrel
(5%).Nel secondo studio clinico con controllo attid
ue anni di trattamento è stato simile nei tre i gruppi di trattamEnbrel in combinazione con metotressato (17%).Inoltr
d
a artrite psori, i quali hanno partecipato a due studi placebo-controllati in doppio cieco e ad uno studio di proseguimento in aperto. Cinquecentotto (508) pazienti affetti da spondilite anchilosa
s
ono stati trattati con Enbr
58
in 1.180n psoriasi a placche pe pazienti co r un periodo di 6 mesi in quattro studi in doppio cieco,
lacebo-controllati.
studi clinici in doppio cieco che hanno confrontato Enbrel con placebo, le reazioni al sito di
più frequenti tra i pazienti trattati con Enbrel. Tra i pazienti
rollati, si sono verificati eventi avversi gravi,
dei 152 pazienti trattati con
lacebo. Nello studio clinico con controllo attivo, gli eventi avversi gravi si sono verificati con una
etotressato.
trattamento è stato ra i tre gruppi trattati (Enbrel 16%, Metotressato 15%, ed Enbrel in
ombinazione con metotressato 17%).
i placebo-controllati, la frequenza di eventi
vversi gravi è stata di circa l’1,2% nei 1.029 pazienti trattati con Enbrel rispetto all’1,5% nei 460
si basa sulla esperienza derivata dagli studi clinici negli adulti e
ulle esperienze di post-marketing.
ll’interno dei diversi sistemi e apparati, le reazioni avverse sono elencate secondo classi di frequenza
olto comuni
0, <1/10);>1/1000, <1/100);>1/10.000, <1/1000); molto
re (<1/10.000).
nfezioni ed infestazioni:
olto comuni: Infezioni (incluse infezioni alle alte vie respiratorie, bronchiti, cistiti, infezioni
on comuni: Infezioni gravi (inclusa polmonite, cellulite, artrite settica, sepsi)*
omuni: Reazioni allergiche (vedere Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo),
formazione di autoanticorpi*
are: Gravi reazioni allergiche ed anafilattiche (inclusi angioedema e broncospasmo)
i demielinizzazione del SNC indicativi di sclerosi multipla oppure di
rsa
polmonari interstiziali (inclusa polmonite e fibrosi polmonare)*
p
In
iniezione sono stati gli eventi avversi
affetti da artrite reumatoide, trattati in studi placebo cont
con una frequenza del 4% nei 349 pazienti trattati con Enbrel, contro il 5%
p
frequenza del 6% nei 415 pazienti trattati con Enbrel rispetto all’8% nei 217 pazienti trattati con
m
Nel secondo studio clinico con controllo attivo il tasso di seri eventi avversi dopo due anni di
simile t
c
Nei pazienti con psoriasi a placche trattati negli stud
a
pazienti trattati con placebo.
Il seguente elenco di reazioni avverse
s
A
(numero presunto di pazienti con quella reazione), utilizzando le seguenti categorie: m(>1/10); comuni (>1/10
ra
I
M
della pelle)*
N
Rare: Tubercolosi. Alterazioni del sistema ematico e linfatico: Non comuni: Trombocitopenia Rare: Anemia, leucopenia, neutropenia, pancitopenia* Molto rare: Anemia aplastica* Alterazioni del sistema immunitario:
C
R
Alterazioni del sistema nervoso: Rare: Convulsioni, Episodi d
situazioni localizzate di demielinizzazione quali neurite ottica e mielite transve(vedere paragrafo 4.4) Alterazioni respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comuni: Patologie
Alterazioni epato-biliari 59
Rare: Enzimi epatici elevati
on comuni: Angioedema, orticaria rash cutaneo
uinamento, ecchimosi, eritema, prurito,
dolore, gonfiore)*
gnalazioni di peggioramento della insufficienza cardiaca congestizia
edere paragrafo 4.4)
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo:
Comuni: Prurito
N
Rare: Vasculite cutanea (inclusa vasculite leucocitoclastica) Alterazioni muscolo-scheletriche, del tessuto connettivo e osseo: Rare: Lupus eritematoso cutaneo subacuto, lupus eritematoso discoide, sindrome lupus- simile Alterazioni generali e legate al sito di iniezione: Molto comuni: Reazioni al sito di iniezione (inclusi sang
Comuni: Febbre Alterazioni cardiologiche:
Vi sono state se
(v
*vedere le Informazioni aggiuntive sottostanti. Informazioni aggiuntive Eventi avversi gravi riportati durante gli studi clinici Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide, da artrite psoriasica, da spondilite anchilosante e da psoriasi a placche trattati negli studi clinici placebo-controllati, controllati verso trattamento attivo e studi condotti in aperto con Enbrel, gli eventi avversi gravi riportati hanno incluso tumori maligni (vedere sotto), asma, infezioni (vedere sotto), insufficienza cardiaca, infarto miocardico, ischemia miocardicadolore toracico, sincope, ischemia cerebrale, ipertensio
,
ne, ipotensione, colecistite, pancreatite,
emorragia gastrointestinale, borsite, confusione, depressione, dispnea, difetti di cicatrizzazione,
insufficienza renale, calcoli renali, trombosi venosa profonda, embolia polmonare,
glomerulonefropatia membranosa, polimiosite, tromboflebite, danni epatici, leucopenia, paresi,
parestesia, vertigini, alveolite allergica, angioedema, sclerite, fratture ossee, linfoadenopatia, colite
ulcerosa, occlusione intestinale,eosinofilia,ematuria e sarcoidosi.
Tumori maligni
Durante gli studi clinici condotti con Enbrel per una durata di circa 6 anni su 4.114 pazienti affetti da
artrite reumatoide, inclusi 231 pazienti trattati con Enbrel in combinazione con metotressato, in uno
studio con controllo attivo di due anni sono stati osservati centoventinove nuovi tumori maligni di
vario tipo. La frequenza e l’incidenza osservate in questi studi clinici sono state simili a quelle attese
per la popolazione studiata.
Un totale di 2 tumori maligni sono stati registrati in studi clinici della durata di circa 2 anni che
hanno coinvolto 240 pazienti affetti da artrite psoriasica trattati con Enbrel In studi clinici condotti per
più di due anni su 351 pazienti affetti da spondilite anchilosante, sono stati riportati 6 tumori maligni
in pazienti trattati con Enbrel .Ventitre tumori maligni sono stati riportati in pazienti con psoriasi a
placche trattati fino a 15 mesi con Enbrel in studi in doppio cieco e in aperto che hanno coinvolto 1261
pazienti trattati con Enbrel.
Sono stati registrati un totale di 15 linfomi in 5.996 pazienti trattati con Enbrel in studi clinici
nell’artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondilite anchilosante e psoriasi.
60
Segnalazioni di vari tumori maligni (incluso carcinoma della mammella e del polmone, e linfoma) sono stati ricevuti anche nel periodo post-marketing (vedere paragrafo 4.4). Reazioni nel sito di iniezione Rispetto al placebo, i pazienti con malattie reumatiche trattati con Enbrel hanno mostrato un’incidenza
ignificativamente più alta di reazioni nel sito di iniezione (36% contro 9%). Le reazioni nel sito di
rizzate
insieme ad una comparsa simultanea di
azioni nel sito di iniezione dei precedenti punti di iniezione. Di solito, queste reazioni sono state
n si sono ripresentate durante il trattamento.
ne
s
iniezione, se presentatesi, si sono di solito verificate durante il primo mese. La durata media variavaapprossimativamente da 3 a 5 giorni. La maggior parte delle reazioni nel sito di iniezione verificatesi nei gruppi che hanno ricevuto Enbrel non sono state trattate mentre la maggior parte dei pazienti che sono stati sottoposti a terapia, ha ricevuto preparazioni topiche come corticosteroidi, o antistaminici orali. Inoltre, alcuni pazienti hanno sviluppato reazioni di richiamo nel sito di iniezione caratteda una reazione cutanea nel punto di iniezione più recente,
re
transitorie e no
Durante le prime 12 settimane di trattamento degli studi clinici controllati in pazienti con psoriasi a placche, circa il 14,5% dei pazienti trattati con Enbrel ha sviluppato reazioni nel sito di inieziorispetto al 5,2% dei pazienti trattati con placebo. Infezioni gravi In studi placebo-controllati con Enbrel, non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza (1,3% placebo, 0,9% Enbrel) delle infezioni gravi (letali, pericolose per la vita o richiedenti ospedalizzazione o antibiotici per via endovenosa). Infezioni gravi si sono verificate nel 6,3% dei pazienti affetti da artrite reumatoide trattati con Enbrel fino a 48 mesi. Queste includono ascesso (in vari siti), batteriemia, bronchite, borsite, celluliti, colecistite, diarrea, diverticolite, endocardite (sospetta),
lite,
o attivo
i due anni in cui i pazienti sono stati trattati con Enbrel da solo o con metotressato da solo o con
tresato il tasso di infezioni serie è risultato essere simile tra i gruppi
attati. Comunque non può essere escluso che la combinazione di Enbrel con metotressato potrebbe
gastroenterite, epatite B herpes zoster, ulcera della gamba, infezione della bocca, otite osteomieperitonite, polmonite, pielonefrite, sepsi, artrite settica, sinusite, infezioni cutanee, ulcera cutanea, infezione del tratto urinario, vasculite ed infezione della ferita. Nello studio clinico con controll
d
Enbrel in combinazione con meto
tr
essere associata ad un aumento del tasso di infezioni.
61
Non ci sono state differenze nell’incidenza delle infezioni tra i pazienti trattati con Enbrel e quelli trattati con placebo per la psoriasi a placche negli studi clinici placebo controllati della durata fino a 24
ettimane. Sono state riscontrate infezioni gravi comprese celluliti, gastroenteriti, polmoniti, colecistiti,
poche
e avevano condizioni predisponenti di
diaca congestizia, anamnesi di infezioni in atto o croniche) in
s
osteomieliti, gastriti, appendiciti, fasciti streptococciche, miositi, shock settico, divericolite e ascessi nei pazienti trattati con Enbrel. Negli studi sull’artrite psoriasica in doppio cieco e in aperto, 1 paziente ha riportato un’infezione grave (polmonite) Durante l’uso di Enbrel sono state riportate infezioni gravi e fatali; i patogeni riscontrati includonobatteri, micobatteri (incluso quello tubercolare), virus e funghi.. Alcune si sono verificate entro settimane dall’inizio del trattamento con Enbrel in pazienti ch
base (es. diabete, insufficienza car
aggiunta alla loro artrite reumatoide (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con Enbrel può far
aumentare la mortalità in pazienti con sepsi diagnosticata. Autoanticorpi Campioni di siero dei pazienti adulti sono stati testati per gli autoanticorpi in diversi momenti. Trapazienti affetti da artrite reumatoide sottoposti al test per gli anticorpi antinucleari (ANA), la percentuale dei pazienti che ha sviluppato una nuova positività agli ANA (≥1:40) è risultata pi pazienti trattati con Enbrel (11%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (5%). La percentuale dei pazienti che hanno sviluppato una nuova positività agli anticorpi anti DNA-doppia elica bloccato è risultata ancora più e
i
iù alta tra
levata mediante il test radioimmunologico (15% dei pazienti trattati con Enbrel
ediante il test Crithidia luciliae (3% dei pazienti
nessuno dei pazienti trattati con placebo). La percentuale dei pazienti trattati
on Enbrel che hanno sviluppato anticorpi anticardiolipina ha subito un incremento simile a quello
ili
ancitopenia e anemia aplastica
contro il 4% dei pazienti trattati con placebo) e m
trattati con Enbrel contro
c
osservato in pazienti trattati con placebo. L’impatto del trattamento a lungo termine con Enbrel sullo sviluppo di malattie autoimmunitarie è sconosciuto. Nell’esperienza post-marketing e’ stato segnalato, in alcuni pazienti, inclusi quelli con fattore reumatoide positivo, lo sviluppo di altri autoanticorpi in associazione con reazioni cutanee compatibda un punto di vista clinico e bioptico con un lupus cutaneo subacuto o con un lupus discoide.
P
citopenia e anemia aplastica, alcune delle quali ad
sito fatale (vedere paragrafo 4.4).
atologie polmonari interstiziali
i post-marketing di patologie interstiziali polmonari (inclusa polmonite e
brosi polmonare) alcune delle quali hanno avuto esiti fatali.
Vi sone state segnalazioni post-marketing di pan
e
P
Vi sono state segnalazion
fi
Esami di laboratorio Basandosi sui risultati degli studi clinici, normalmente non sono necessari particolari esami di laboratorio in aggiunta ad un’attenta cura e supervisione del paziente da parte del medico. Trattamento contemporaneo con Enbrel ed anakinra
In studi in cui i pazienti adulti sono stati trattati contemporaneamente con Enbrel più anakinraosservata un’incidenza maggiore di infezioni gravi rispetto ad Enbrel da solo ed il 2% dei pazienti (3/139) hanno sviluppato neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1000/mm3). Un paziente
, è stata
eutropenico ha sviluppato cellulite che si è risolta dopo ospedalizzazione (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
n
Effetti indesiderati in pazienti pediatrici affetti da artrite giovanile poliarticolare idiopatica 62
Generalmente, gli eventi avversi in pazienti pediatrici sono stati simili per frequenza e tipologia a quelli osservati in pazienti adulti. Le differenze rispetto agli adulti ed altre considerazioni particolari
ono discusse nei paragrafi successivi.
tipi di infezioni osservate durante gli studi clinici in pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica con
te
uno studio su bambini affetti da artrite giovanile idopatica di età compresa dai 4 ai 17 anni ,43
(62%) hanno sviluppato una infezione mentre ricevevano Enbrel durante i 3 mesi dello
tudio (parte 1 in aperto) e la frequenza e la gravità delle infezioni è stata simile in 58 pazienti che
o stati riportati più comunemente nei 69 pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica che
ssumevano Enbrel per 3 mesi in confronto ai 349 adulti affetti da artrite reumatoide. Questi
ti, 1,7 eventi per paziente/anno), nausea (9%, 1,0 evento per
aziente/anno), dolore addominale (19%, 0,74 eventi per paziente/anno) e vomito (13%, 0,74 eventi
i
na
aumento dei livelli di TNF nelle lesioni psoriasiche rispetto ai livelli presenti nella cute
on affetta. Etanercept è un inibitore competitivo del legame del TNF ai propri recettori cellulari
solubile.
TNF e la linfotossina esistono prevalentemente come omotrimeri con la loro attività biologica che
ulari.
s
I
età compresa fra i 2 e i 18 anni erano generalmente da lievi a moderati e simili a quelle comunemenosservate in una popolazione pediatrica ambulatoriale.Gli eventi avversi gravi riportati comprendevano varicella con segni e sintomi di meningite asettica risoltasi senza postumi (vedere anche paragrafo 4.4), appendicite, gastroenterite, depressione/alterazioni della personalità, ulcera cutanea, esofagite/gastrite, shock settico da streptococco di gruppo A, diabete mellito di tipo I, infezione del tessuto molle ed infezioni di ferite chirurgiche.
In
bambini su 69
s
hanno completato la terapia in aperto per 12 mesi. La tipologia e la proporzione di eventi avversi in pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica sono state simili a quelle osservate negli studi con Enbrelsu pazienti adulti affetti da artrite reumatoide e sono state per la maggior parte lievi. Molti eventi avversi son
a
comprendevano cefalea (19% dei pazien
p
per paziente/anno). 4.9 Sovradosaggio Durante gli studi clinici su pazienti affetti da artrite reumatoide non sono state osservate dosi-limite dtossicità. La più alta dose valutata è stata una dose di carico endovenosa di 32 mg/m2 seguita da udose sottocutanea di 16 mg/m2 somministrata due volte a settimana. Un paziente affetto da artrite reumatoide si è erroneamente auto-somministrato 62 mg di Enbrel per via sottocutanea due volte a settimana per 3 settimane, senza sperimentare effetti indesiderati. Non si conosce l’antidoto per Enbrel.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: inibitori del Fattore di Necrosi Tumorale α (TNF-α) Codice ATC: L04AB01 Il fattore di necrosi tumorale (TNF) è una citochina predominante nel processo infiammatorio dell’artrite reumatoide. Elevati livelli di TNF sono stati anche trovati nella sinovia e nelle placche psoriasiche di pazienti con artrite psoriasica e nel siero e nel tessuto sinoviale di pazienti con spondilite anchilosante. Nella psoriasi a placche, l’infiltrazione di cellule infiammatorie, comprese le cellule T, porta ad un
n
superficiali e perciò inibisce l’attività biologica del TNF.
Il TNF e la linfotossina sono citochine pro-infiammatorie che si legano a due distinti recettori cellulari superficiali: i recettori del fattore di necrosi tumorale (TNFR) da 55 kilodalton (p55) e da 75 kilodalton (p75). Entrambi i TNFR esistono naturalmente nelle forme legata alla membrana e Si pensa che i TNFR nella forma solubile regolino l’attività biologica del TNF.
Il
dipende dal legame crociato ai TNFR superficiali cellulari. I recettori solubili dimerici, come l’etanercept, possiedono una affinità di legame per il TNF più alta di quella dei recettori monomerici esono inibitori competitivi notevolmente più potenti del legame del TNF con i propri recettori cell
63
Inoltre, l’utilizzo di una regione Fc immunoglobulinica come elemento di fusione nella costruzione di un recettore dimerico, conferisce una più lunga emivita plasmatica. Meccanismo d’azione La maggior parte della patologia articolare nell’artrite reumatoide e nella spondilite anchilosante e della patologia cutanea nella psoriasi a placche è mediata da molecole pro-infiammatorie che sono collegate in un network controllato dal TNF. Si pensa che il meccanismo d’azione dell’etanerceconsista in una inibizione competitiva del legame del TNF ai recettori
pt
superficiali TNFR, che previene
risposte cellulari mediate dal TNF rendendo il TNF biologicamente inattivo. L’etanercept può anche
le
on
n
lti con psoriasi
placche.
le
modulare le risposte biologiche controllate da molecole addizionali a cascata (es. citochine, molecodi adesione o proteinasi) che sono indotte o regolate dal TNF.
Studi clinici In questa sezione vengono presentati dati da quattro studi clinici randomizzati controllati in adulti cartrite reumatoide , uno studio sull’artrite giovanile poliarticolare idiopatica, uno studio in adulti coartrite psoriatica ,uno studio in adulti con spondilite anchilosante e quattro studi in adu
a
Pazienti adulti con Artrite Reumatoide
L’efficacia di Enbrel è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio-cieco, placebo-controllato.
Lo studio ha valutato 234 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide in fase attiva, che non avevano
sposto alla terapia con almeno uno, ma non più di quattro farmaci antireumatici modificanti la
l versus placebo a tutti gli intervalli di tempo sia per
erapia e quasi tutte si sono verificate entro 3 mesi. E’ stata osservata una dose risposta:
risultati ottenuti con 10 mg sono stati intermedi tra il placebo e 25 mg. Enbrel è risultato
ignificativamente migliore del placebo in tutti i parametri dei criteri ACR, così come nelle altre
alutazioni dell’attività della malattia dell’artrite reumatoide non comprese nei criteri di risposta ACR
ome, per esempio, la rigidità mattutina. Durante lo studio è stato somministrato, ogni 3 mesi, un
“Health Assessment Questionnaire” (HAQ), che comprendeva invalidità, vitalità, salute mentale,
condizioni di salute generali e sotto-paragrafi riguardanti le condizioni di salute artrite-correlate. Tutti i
sotto-paragrafi del HAQ migliorarono nei pazienti trattati con Enbrel, confrontati con i controlli a 3 ed
a 6 mesi.
Dopo l’interruzione di Enbrel i sintomi dell’artrite generalmente ritornano entro un mese.
Il ripristino del trattamento con Enbrel dopo una interruzione fino a 24 mesi porta alla medesima entità
di risposte che nei pazienti che hanno ricevuto Enbrel senza interruzione della terapia basandosi sui
risultati degli studi in aperto. Sono stati osservate risposte durature mantenute fino a 48 mesi
nell’estensione della terapia negli studi clinici in aperto nel caso in cui i pazienti hanno ricevuto Enbrel
senza interruzione; esperienze a più lungo termine non sono disponibili.
L’efficacia di Enbrel è stata comparata al metotressato in un studio randomizzato, con controllo attivo,
avente come obiettivo primario la valutazione radiografica in cieco, in 632 pazienti adulti con artrite
reumatoide in fase attiva (presente da < 3 anni) che non avevano mai ricevuto il trattamento con
ri
malattia. Dosi di 10 mg o 25 mg di Enbrel o placebo sono state somministrate per via sottocutanea due volte a settimana per 6 mesi consecutivi. I risultati di questo studio clinico controllato sono stati espressi in percentuale di miglioramento dell’artrite reumatoide utilizzando il criterio di risposta dell’American College of Rheumatology (ACR). Le risposte ACR 20 e 50 sono state maggiori in pazienti trattati con Enbrel a 3 ed a 6 mesi, che in pazienti trattati con placebo (ACR 20: Enbrel 62% e 59%, placebo 23% e 11% rispettivamente a tre e 6 mesi: ACR 50: Enbrel 41% e 40%, placebo 8% e5% rispettivamente a tre e sei mesi; p<0,01 Enbre
le risposte ACR 20 che ACR 50 Circa il 15% dei pazienti che hanno ricevuto Enbrel hanno raggiunto una risposta ACR 70 al 3° meseed al 6° mese, rispetto a meno del 5% dei soggetti del braccio placebo. Tra i pazienti che hanno ricevuto Enbrel, le risposte cliniche sono state generalmente osservate tra 1 e 2 settimane successive all’inizio della t
i
s
v
c
64
met ea (SC) due
volt ttimana fino
ad u 4
mes ento clinico con Enbrel 25 mg, compreso l’inizio dell’effetto entro 2 settimane, è
stato simile a quello osservato negli studi precedenti, ed è stato mantenuto fino All’inizio i
pazienti avevano un moderato grado n un p medio di H tra 1,4 e
1,5. Il trattamento con Enbrel 25 m inato un sostanziale migliorame esi, con il
44% circa dei pazienti che hanno raggiunto un punteggio HAQ normale (inferiore a 0,5). Tale
mig mantenuto durante il 2° anno di questo studio.
In questo studio, il danno strutturale dell’articolazione è stato valutato con metodo radiografico ed
espresso biamento nel Total Sharp Score (TSS) che comprende il tasso di erosione ed il
tasso di riduzione dello spazio articolare (JSN).
Le radiografie di mani/polsi e piedi sono state lette all’inizio dello studio ed a 6, 12 e 24 mesi. La dose
di 10 m un effetto consistentemente m e sul danno strutturale rispetto alla dose
da 25 m r avuto un effetto significativamente superiore sul tasso di
erosione sia a 12 che a 24 m l TSS e nel JSN non sono risultate statisticamente
signi ica d Enbrel 25 risultati sono m nella seguente
PROGRESSIONE RADIOGRAFICA CONFRONTO di ENBREL versus METOTRESSATO IN
PAZIENTI CON RA DELLA DURATA < 3 ANNI
otressato. Dosi di 10 mg o 25 mg di Enbrel sono state somministrate per via sottocutane a settimana fino a 24 mesi. Le dosi di metotressato sono state aumentate da 7,5 mg/sen massimo di 20 mg/settimana nel corso delle prime 8 settimane dello studio e proseguite fino a 2i. Il miglioram
a 24 mesi.AQ compreso nto a 12 m
di inabilità, cog ha determ
unteggio
lioramento è stato
come cam
g
di Enbrel ha avuto
inor
g. La dose di 25 mg di Enbesi. Le differenze nef
el ha
tive tra MTX e
mg. I
ostrati
figura:
1.5
2
2.51.522.12 mesi
00.51**TSSErosioneJSN TSS Erosione JSN
MTX
Enbrel 25 mg
* p < 0.05
24 mesi
00.51
5
MTX
Enbrel 25 mg
* p < 0.05
In un ulteriore studio clinico randomizzato in doppio cieco con controllo attivo, l’efficacia clinica, la
sicurezza e la progressione radiografica in pazienti con artrite reumatoide trattati con il solo Enbrel (25
mg due volte a settimana), con il solo metotressato (da 7,5 a 20 mg a settimana,dose media 20 mg) e
con la combinazione di Enbrel e metotressato, iniziati contemporaneamente, sono state comparate in
682 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva da un periodo compreso tra i 6 mesi e i 20 anni
(media 5 anni) che avevano mostrato una risposta inadeguata ad almeno un farmaco antireumatico
modificante la malattia diverso da metotressato.
Pazienti nel gruppo terapeutico di Enbrel in combinazione con metotressato hanno avuto una risposta
ACR 20, ACR 50, ACR 70 e un miglioramento dei punteggi DAS e HAQ ,sia a 24 che a 52 settimane
significativamente più alta rispetto ai pazienti di entrambi i gruppi trattati in monoterapia. (I risultati
sono mostrati nella tavola sotto riportata). Sono stati inoltre osservati vantaggi significativi dopo 24
mesi per Enbrel in combinazione con metotressato rispetto ad Enbrel in monoterapia e metotressato in
monoterapia .
65
RISULTATI SULL’EFFICACIA CLINICAA 12 MESI : PARAGONE ENBREL vs METOTRESSATO vs ENBREL IN COMBINAZIONE CON METOTRESSATO IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE DA UN PERIODO COMPRESO TRA I 6 MESI E I 20 ANNI
Obiettivo
Methotrexate
(n = 228)
Enbrel
(n = 223)
Enbrel +
Methotrexate
(n = 231)
ACR Risultati a
ACR 20 58,8% 65,5% 74,5% †,φ
ACR 50 36,4% 43,0% 63,2% †,φ
ACR 70 16,7% 22,0% 39,8% †,φ
DAS
Punteggio basale b 5,5 5,7 5,5
Punteggio settimana 52°
b
3,0 3,0 2,3†,φ
Remissione c 14% 18% 37%†,φ
HAQ
Basale 1,7 1,7 1,8
Settimana 52° 1,1 1,0 0,8†,φ
a: I pazienti che non hanno completato i 12 mesi di studio sono stati considerati non
responder.
b: I valori per DA
c: La remissione è
Comparazione di
vs methotrexate e brel + methotrexate vs Enbrel
S sono significativi. definita come DAS <1.6 coppie di valori: † = p < 0.05 per il confronto di Enbrel + methotrexate φ = p < 0.05 per il confronto di En
a progressione radiografica a 12 mesi è stata significativamente inferiore nel gruppo trattato con
ione radiografica
L
Enbrel rispetto al gruppo trattato con metotressato, mentre la combinazione dei due è risultata significativamente migliore di entrambe le monoterapie nel rallentare la progress(vedi figura sotto riportata) 66
PROGRESSIONE RADIOGRAFICA: PARAGONE TRA ENBREL vs METOTRESSATO vs ENBREL IN COMBINAZIONE CON METOTRESSATO IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE DA UN PERIODO COMPRESO TRA I 6 MESI E I 20 ANNI (RISULTATI A 12 MESI)
Change from Baseline
1.0
-1.0-0.50.00.51.52.02.53.0MethotrexateEnbrel Enbrel + Methotrexate2.801.681.120.52*-0.54†,φ0.21*-0.30†0.32-0.23†,φTSS Erosions JSN
Comparazione di coppie di valori: * = p < 0,05 per il confronto di Enbrel vs methotrexate, † = p < 0,05, per il confronto di Enbrel +
methotrEnbrel +
exate vs methotrexate e φ = p < 0,05 , per il confronto di
methotrexate vs Enbrel
ia,
progressione sono stati rispettivamente 78%, 70%, e 61%.
to
25 mg di Enbrel due volte a
ettimana. Il profilo di sicurezza e l’efficacia dei due regimi di trattamento con Enbrel sono risultati
comparabili all’8° settimana, per i loro effetti sui segni e sintomi dell’Artrite reumatoide; i dati alla 16°
settimana non hanno mostrato comparabilità (non-inferiorità) tra i due regimi.
Artrite giovanile poliarticolare idiopatica
Sono stati inoltre osservati vantaggi significativi dopo 24 mesi per Enbrel in combinazione con metotressato rispetto ad Enbrel in monoterapia e metotressato in monoterapia . Analogamente,vantaggi significativi per Enbrel in monoterapia rispetto a metotressato in monoterapsono stati osservati dopo 24 mesi. In un’analisi nella quale tutti i pazienti che sono usciti dallo studio per qualunque motivo sono stati considerati come se avessero progredito, la percentuale di pazienti senza progressione (cambiamento di TSS = 0,5) a 24 mesi è stata maggiore nel gruppo trattato con Enbrel in combinazione con metotressato rispetto al gruppo trattatati con solo Enbrel e con solo metotressato (62%, 50%, e 36%, rispettivamente; p<0,05). La differenza fra il gruppo trattato con solo Enbrel e il gruppo trattato con solo metotressato era anche significativa (p<0,05). Fra i pazienti che hanno completato i 24 mesi interii terapia nello studio, i tassi di non –
d
La sicurezza e l’efficacia di 50 mg di Enbrel (due iniezioni da 25 mg) somministrate una volta a settimana sono stati valutati in a in uno studio controllato in doppio cieco di 420 pazienti con Artrite Reumatoide attiva In questo studio, 53 pazienti hanno ricevuto placebo, 214 pazienti hanno ricevu0 mg di Enbrel una volta a settimana e 153 pazienti hanno ricevuto
5s
La sicurezza e l’efficacia di Enbrel sono state valutate in uno studio in due parti condotto su 69
bambini affetti da artrite giovanile poliarticolare idiopatica che avevano avuto diversi tipi di esordio
dell’artrite giovanile idiopatica. Sono stati arruolati pazienti di età compresa tra i 4 ed i 17 anni affetti
67
da artrite giovan olleranti al
metotressato; i pazienti rim anti-infiammatorio nonsteroideo
e/o prednisone (< 0,2 mg/Kg/giorno o massimo 10 mg). Durante la parte 1, tutti i pazienti
ricevevano 0,4 mg/Kg (massimo 25 mg per dose) di Enbrel per via sottocutanea, due volte a settimana.
Durante la parte 2, i pazienti che mostravano una risposta clinica al giorno 90°, venivano randomizzati
per continuare Enbrel o per ricevere il placebo per qu la riesacerbazione della
malattia. Le risposte sono state valutate utilizzando il “JRA Definition of Imp t (DOI)”,
defin iglioramento ≥ 30% in almeno tre di sei e un peggioramento non più di uno
di sei criteri fondamentali JRA, includendo la conta delle articolazioni attive, limitazione del
movi lutazione globale el medico e paziente/genitore, valutazione f zionale e velocità di
eritro e (VES). La iacutizzazione della attia è stata definita peggioramento ≥
30% in tre di sei criteri fondam iglio nto ≥ 30% in non più di uno di sei criteri
fondamentali JRA ed un minim
Nella parte 1 dello studio, 51 pazienti su 69 (74%) m festavano una rispost ica ed entravano
nella parte 2. Nella parte 2, 6 pazienti su 25 (24%) che continuavano con Enbrel manifestavano la
riacutizzazione della malattia, contro i 20 pazienti dei 26 (77%) riceventi il placebo (p=0,007).
Dall’ la parte 2, il tempo medio alla riacutizzazione è stato ≥ 116 giorni per i pazienti che
ricevevano Enbrel e 28 giorni per i pazienti che ricevevano il placebo. Dei pazienti che mostravano
una risposta clinica al 90° giorno e che entravano nella parte 2 dello studio, alcuni di quelli che
rimanevano con Enbrel continuavano a migliorare dal 3° mese fino 7°, mentre quelli che ricevevano il
placebo, non miglioravano.
Non sono stati eseguiti studi in pazienti affetti da artr ronica giovanile pol olare né per valutare
gli effetti di una terapia continuativa con Enbrel in pazienti che non rispondevano entro 3 mesi
dall’iniz etotressato.
Adulti c
ile poliarticolare idiopatica attiva da moderata a grave, refrattari od int
anevano su una dose stabile di un singolo farmaco
attro mesi e valutati per
rovemen
ito come m
≥ 30% in
mento, vasedim
d
un
entazion
r
mal
come
entali JRA, un m
rame
o di due articolazioni attive.
ani
a clin
in
izio del
ite c
iartic
io della terapia con Enbrel, né per valutare l’associazione di Enbrel con m
on artrite psoriasica
L’efficacia di Enbrel è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio-cieco, placebo-controllato su 205 pazienti affetti da artrite psoriasica. I pazienti avevano un’età compresa tra i 18 e i 70 anni e presentavano artrite psoriasica in forma attiva (≥ 3 articolazioni tumefatte e ≥ 3 articolazioni dolenti) in almeno una delle seguenti forme: (1) coinvolgimento delle interfalangee distali (DIP); (2) artrite poliarticolare (assenza di noduli reumatoidi e presenza di psoriasi); (3) artrite mutilante; (4) atrite psoriasica asimmetrica; o (5) anchilosi spodilitico-simile. I pazienti presentavano anche placche psoriasiche con un indice di lesione ≥ 2 cm di diametro. I pazienti erano stati precedentemente trattati con FANS (86%), DMARD (80%), e corticosteroidi (24%). I pazienti in terapia con metotressato (stabile per ≥ 2 mesi) potevano continuare ad una dose stabile di metotressato ≤ 25 mg/settimana. Dosi di 25 mg di Enbrel (basate sugli studi di “dose-finding” nei pazienti affetti da artrite reumatoide) o di placebo sono state somministrate SC due volte a settimana per 6 mesi. Alla fine dello studio in doppio cieco, i pazienti potevano entrare in uno studio di estensione in aperto a lungo termine per una durata totale fino ad un massimo di 2 anni. Le risposte cliniche sono state espresse come percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta
CR 20, 50 e 70 e come percentuale di miglioramento secondo i Criteri di Risposta per l’Artrite
Psoriasica (PsARC). I risultati sono elencati nella Tabella seguente.
A
68
RISPOSTE DEI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE PSORIASICA IN UNO STUDIO PLACEBO-CONTROLLATO
Percentuale di Pazienti
Risposta
Placebo
n = 104
Enbrela
n = 101
ACR 20 3° Mese 15 59b
13 50b
6° Mese
ACR 50 3° Mese 4 38b 6° Mese 4 37b ACR 70 3° Mese 0 11b 6° Mese 1 9c PsARC 3° Mese 31 72b 6° Mese 23 70b a: 25 mg di Enbrel SC due volte a settimana
b: p < 0.001, Enbrel contro placebo
mesi di terapia. Enbrel è stato
tressato. La qualità della
ita nei pazienti affetti da artrite psoriasica è stata valutata ad ogni visita usando l’indice di disabilità
HAQ. Il punteggio migliorato a tutte le visite nei
pazienti affetti da artrite psoriasica trattati con Enbrel, rispetto a quelli trattati con placebo (p < 0.001).
I cambiamenti radio psoriasica. Le radiografie delle
mani e dei polsi sono SS modificato al mese 12 è
presentato nella Tabella sotto riportata. In un’ana zienti usciti dallo studio per
qualsiasi ragione sono stati considerati come se progre rcentuale di pazienti senza
progressione (camb ≤ 0,5) al mese 12 era più elevata nel gruppo trattato con Enbrel in
confronto al gruppo trattato con il placebo (73% vs. 47%, rispettivamente, p ≤ 0,001). L’effetto di
Enbrel sulla progressione radiografica era man to nei pazie he continuavano il trattamento
durante il secondo anno. Il rallentamento del danno alle articolazioni periferiche era osservato nei
pazienti con coinvol liarticolare simme delle artico ni.
VARIAZIONE MEDIA (ES) ANNUALIZZATA DAL BASELINE NEL TOTAL SHARP SCORE
Etanercept
c: p < 0.01, Enbrel contro placebo Nei pazienti affetti da artrite psoriasica che hanno ricevuto Enbrel, le risposte cliniche sono state evidenti alla prima visita (4 settimane) e si sono mantenute durante i 6
significativamente migliore rispetto al placebo per tutti gli indici di attività della malattia (p < 0.001), ele risposte sono state simili con o senza una terapia concomitante con meto
v
dell’indice di disabilità era significativamentegrafici sono stati valutati nello studio sull’artrite state ottenute al baseline e
ai mesi 6,12 e 24. Il T quale
lisi nella
tutti i pa
avessero
dito, la pe
iamento al TSS
tenu
nti c
gim
ento po
trico
lazio
Placebo
Tem (n = 104) (n = 101)
Mese 1 1,00 (0,29) -0,03 (0,09)a
p
o
2 ES = errore standar
a. p = 0,0001.
d.
69
Il trattamento con Enbrel risultava in un miglioramento nella funzione fisica durante il periodo in doppio cieco, e questo beneficio era mantenuto durante l’esposizione a lungo termine per un massimo
nchilosante e artrite psoriasica mutilante a causa del basso numero di pazienti studiati.
ati degli studi in pazienti con spondilite anchilosante.
ante
di 2 anni.
Vi è insufficiente evidenza dell’efficacia di Enbrel in pazienti con artropatie simil spondilite
a
Non sono stati effettuati studi in pazienti con artrite psoriasica al dosaggio di 50 mg una volta a settimana. Evidenza dell’efficacia del dosaggio di una volta a settimana in questa popolazione di pazienti si è basata sui d
Adulti con spondilite anchilos
doppio-l
anni e
scala visuonalogica
(VAS) per la media della durata e intensità della rigidità mattutina più un punteggio VAS
per
ylits
ano
on anchilosi della spina dorsale. Dosi
e) o
ti.
a misura primaria di efficacia (ASAS 20) è risultata essere un miglioramento ≥20% in almeno 3 dei 4
ento con Enbrel ha comportato miglioramenti significativi nel ASAS 20,
SAS 50 e ASAS 70 già a partire da 2 settimane dopo l’inizio della terapia.
L’efficacia di Enbrel nella spondilite anchilosante è stata valutata in 3 studi randomizzati, in cieco, che hanno confrontato la somministrazione di Enbrel 25 mg due volte a settimana con iplacebo.Sono stati arruolati un totale di 401 pazienti di cui 203 trattati con Enbrel. Il più ampio di questi studi (n=277) ha arruolato pazienti che avevano un’età compresa tra i 18 e i 70 presentavano spondilite anchilosante in forma attiva definita come un punteggio ≥30 su
a
≥30 per almeno 2 dei seguenti 3 parametri: valutazione globale del paziente; media dei valori VAS il dolore lombosacrale notturno e complessivo; media di 10 domande del “Bath Ankylosing SpondFunctional Index” (BASFI). I pazienti che ricevevano DMARDs, FANS, o corticosteroidi potevcontinuarli a dosi stabili. Nello studio non erano inclusi pazienti c
di 25 mg di Enbrel (basate su studi per determinare la dose in pazienti con artrite reumatoidplacebo sono stati somministrati per via sottocutanea due volte la settimana per 6 mesi in 138 pazien
L
domini del “Assessment in Ankylosing Spondylitis” (ASAS) (valutazione globale del paziente, dolorelombosacrale, BASFI e infiammazione). Anche le risposte ASAS 50 e ASAS 70 sono stati basati sugli stessi criteri con un 50% o un 70% di miglioramento, rispettivamente. Rispetto al placebo, il trattam
A
RISPOSTE IN PAZIENTI CON SPONDILITE ANCHILOSANTE IN UNO STUDIO PLACEBO-CONTROLLATO Percentuale di Pazienti Risposta Placebo N = 139 Enbrel N = 138 ASAS 20 2 settimane 22 46a
3 mesi 27 60 a
6 mesi 23 58a ASAS 50 2 settimane 7 24a 3 mesi 13 45a
6 mesi 10 42a ASAS 70 : 2 settimane 2 12b 3 mesi 7 29 b
6 mesi 5 28b
a: p<0.001, Enbrel vs. placebo
b: p = 0.002, Enbrel vs. Placebo 70
Tra i pazienti con spondilite anchilosante che hanno ricevuto Enbrel, le risposte cliniche erano egià dalla prima visita (2 videnti
settimane) e si sono mantenute nei 6 mesi di terapia.
e risposte erano simili nei pazienti che stavano o non stavano assumendo terapie concomitanti al
aseline.
Risultati simili so ensioni.
In un quarto studio ,in doppio-cieco,placebo-controllato di 356 pazienti con spondilite chilosante
attiva, sono state valu ficacia di E niezioni sott
mg) somm un a set onf o c rel somministr vo
settimana. I profili di sicurezza e di efficacia del 50 m olt im v
settimana erano simi
n a c
L
b
no stati ottenuti in due studi sulla spondilite anchilosante di minori dim
an
tate la sicurezza e l’ef
nbrel 50 mg (due i
ocutanee da 25
inistrato
a volta
timana c
rontat
on Enb
25 mg
ato due
lte a
g una v
a a sett
ana e 25
mg due
olte a
li.
Adulti co
psoriasi
plac
he Enb ei nt c nd secondo quanto descritto nel paragrafo 4.1. Nella
ne s iata zi ch on no ri sto a” o de da una posta ficien
en nto e che
i adeguatamente trattati per un periodo di tempo sufficientemente lungo da valutare la
ad almeno ognuna delle tre principali terapie sistemiche secondo la disponibilità.
nt ltr apie temic pazie on pso si da m ata a
lm rispetto al basale nel punteggio dell’Indice di Estensione e Gravità della Psoriasi).
mane.
Lo studio 2 ha valutato 652 pazienti con psoriasi a placche cronica usando gli stessi criteri di
inclusione dello studio 1 con l’aggiunta di un Indice di Estensione e Gravità della Psoriasi (PASI) di
almeno 10 allo screening. Enbrel è stato somministrato al dosaggio di 25 mg una volta a settimana, 25
mg due volte a settimana o 50 mg due volte a settimana per 6 mesi consecutivi. Durante le prime 12
settimane del periodo di trattamento in doppio cieco, i pazienti hanno ricevuto placebo o uno dei tre
dosaggi di Enbrel sopra menzionati. Dopo 12 settimane di trattamento, i pazienti del gruppo trattato
con placebo hanno iniziato il trattamento con Enbrel in cieco (25 mg due volte a settimana); i pazienti
dei gruppi in trattamento attivo hanno continuato fino alla settimana 24 con il dosaggio al quale erano
stati originariamente randomizzati.
Lo studio 3 ha valutato 583 pazienti ed ha avuto gli stessi criteri di inclusione dello studio 2. I pazienti
in questo studio hanno ricevuto una dose di 25 mg o 50 mg di Enbrel o placebo due volte a settimana
per 12 settimane, dopodiché tutti i pazienti hanno ricevuto 25 mg di Enbrel in aperto due volte a
settimana per ulteriori 24 settimane.
Lo studio 4 ha valutato 142 pazienti ed ha avuto criteri di inclusione simili a quelli dello studio 2 e 3. I
pazienti in questo studio hanno ricevuto una dose di 50 mg di Enbrel o placebo una volta a settimana
per 12 settimane, dopodiché tutti i pazienti hanno ricevuto 50 mg di Enbrel in aperto una volta a
settimana per ulteriori 12 settimane.
Nello studio 1 , il gruppo trattato con Enbrel ha avuto una percentuale significativamente maggiore di
pazienti con una risposta PASI 75 alla settimana 12 (30 %) rispetto al gruppo trattato con placebo (2%
) (p<0.0001). A 24 settimane, il 56 % dei pazienti del gruppo trattato con Enbrel ha raggiunto il PASI
L’uso di
rel n
pazie
i è ra
coma
ato
popolazio
tud
, i pa
enti
e “n
han
spo
eranto della m
finiti alattia durante il trattam
ris
insufe
te
(PASI<50 o PGA inferiore a buono), o da un peggioramerano statrisposta L’effi
cacia dibreosevera (responsiva ad altre terap
En
l nei c
nfro
i di a
e ter
sis
he in
nti c
ria
oder
ie sistemiche) non è stata valutata in studi di confronto diretto tra Enbrel ed altre terapie sistemiche. Invece, la sicurezza e l’efficacia di Enbrel sono state valutate in quattro studi randomizzati, in doppio cieco, placebo-controllati. L’endpoint primario di efficacia in tutti e quattro gli studi è stata la p
ercentuale di pazienti che in ciascun gruppo di trattamento ha raggiunto alla 12a settimana il PASI 75 (cioè un miglioramento di eno il 75%
a
Lo studio 1 è stato uno studio di fase 2 in pazienti di età ≥ ai 18 anni con psoriasi a placche attiva ma clinicamente stabile che interessava un’area di superficie corporea ≥ 10%. Centododici pazienti (112) sono stati randomizzati a ricevere una dose di 25 mg di Enbrel (n=57) o di placebo (n= 55) due volte a settimana per 24 setti
71
75 rispetto al 5 % dei pazienti trattati con placebo. I risultati principali degli studi 2, 3 e 4 sono mostrati qui di seguito.
RISPOSTE DEI PAZIENTI CON PSORIASI NEGLI STUDI 2, 3 E 4 ------------------Studio 2--------------- ---------------Studio 3------------- ---------------Studio--
4-----------
----------Enbrel--------- --------Enbrel------- -------Enbrel------
Placebo 25 mg Bisett. 50 mg Bisett. Placebo 25 mg Bisett. 50 mg Bisett. Placebo 50 mg Settim. 50 mg
Settim.
Risposta (%) n = 166 sett.12 n = 162 sett.12 n = 162 sett. 24a n = 164 sett.12 n = 164 sett. 24a n = 193 sett. 12 n = 196 sett. 12 n = 196 sett. 12 n = 46 sett. 12 n = 96 sett. 12 n = 90sett. 24a
PASI 50 14 58* 70 74* 77 9 64* 77* 9 69* 83
PASI 75 4 34* 44 49* 59 3 34* 49* 2 38* 71
DSGA b, clear or almost lear 5 34* 39 49* 55 4 39* 57* 4 39*
c 64
*p ≤ 0,0001 rispetto al placebo
alcuna comparazione statistica verso il placebo alla settimana 24 negli studi 2 e
ale trattato con placebo ha iniziato a ricevere Enbrel 25 mg bisettimanalmente
la
a. Non è stata effettuata poiché il gruppo origin
4
o 50 mg una volta a settimana, dalla settimana 13 alla settimana 24. b. Dermatologist Static Global Assessment. “Clear” o “Almost clear” definito come 0 o 1 su una scada 0 a 5.
Tra i pazienti con psoriasi a placche che hanno ricevuto Enbrel, risposte significative rispetto al placebo si sono evidenziate al momento della prima visita (2 settimane) e si sono mantenute per le 24settimane di terapia.
72
Lo studio 2 prevedeva anche un periodo di sospensione del trattamento durante il quale i pazienti craggiungevano un miglioramento PASI di almeno il 50 % alla settimana 24 interrompevano il trattamento. Durante il periodo di sospensione, i pazienti sono stati tenuti sotto osservazione per il verificarsi di eventi “rebound” he
(PASI ≥150% del basale) e per il tempo di ricaduta (definito come una perdita di
lmeno metà del miglioramento ottenuto tra il basale e la settimana 24). Durante il periodo di
io di
lla settimana 12 una dose ridotta a 25 mg di Enbrel due volte
lla settimana, hanno mantenuto una risposta PASI 75 fino alla settimana 36. Per i pazienti che hanno
ello studio 4, il gruppo trattato con Enbrel ha avuto una più alta proporzione di pazienti con PASI 75
e
nticorpi anti Enbrel
iero di alcuni soggetti trattati con etanercept. Questi
nticorpi sono stati tutti non-neutralizzanti e sono generalmente transitori. Non sembra esserci
sviluppo di anticorpi e la risposta clinica o gli eventi avversi.
ggetti con artrite giovanile idiopatica.
egli studi più a lungo
rmine (sino a 3,5 anni) aumenta con il tempo, come previsto. Tuttavia , grazie alla loro natura
etiche
o ti valutati con il metodo ELISA, che può rilevare sia i prodotti di
egradazione che reagiscono con l’ELISA, sia il composto progenitore.
l
. Dopo una
ingola dose sottocutanea di 25 mg di Enbrel, la concentrazione sierica massima media osservata in
a
istribuzione allo
a
sospensione, i sintomi della psoriasi si sono gradualmente ripresentati con un tempo mediano alla ricaduta di malattia di 3 mesi. Non sono state osservate ricadute caratterizzate da “rebound” e nessun evento avverso grave correlato alla psoriasi. Ci sono state alcune evidenze a supporto del vantaggun nuovo trattamento con Enbrel nei pazienti che erano inizialmente responsivi al trattamento. Nello studio 3 la maggior parte dei pazienti ( 77%) che all’ inizio erano stati randomizzati a 50 mg due volte a settimana e che hanno ricevuto a
a
ricevuto 25 mg 2 volte a settimana durante tutto lo studio, la risposta PASI 75 ha continuato a migliorare tra le settimane 12 e 36.
N
alla settimana 12 (38%) rispetto al gruppo trattato con placebo (2%) (p<0,0001). Per i pazienti chhanno ricevuto 50 mg una volta a settimana durante tutto lo studio, la risposta di efficacia ha continuato a migliorare con il 71% dei pazienti che ha raggiunto un PASI 75 alla settimana 24.
A
Anticorpi anti etanercept sono stati rilevati nel s
a
correlazione tra lo
Durante gli studi clinici in soggetti trattati con dosi approvate di etanercept sino a 12 mesi, le quantitàcumulative di anticorpi anti-etanercept erano approssimativamente del 6% nei soggetti con artritereumatoide, 7,5% in soggetti con artrite psoriasica, 2,0% in soggetti con spondilite alchilosante, 7% in soggetti con psoriasi e 3% in so
La proporzione di soggetti che hanno sviluppato anticorpi anti-etanercept n
te
transitoria, l’incidenza degli anticorpi rilevati ad ogni punto di valutazione è stata generalmente inferiore al 7% in soggetti con artrite reumatoide ed in soggetti con psoriasi.
In uno studio a lungo termine sulla psoriasi, nel quale i pazienti ricevevano 50 mg due volte a settimana per 96 settimane, l’incidenza degli anticorpi osservata ad ogni punto di valutazione è stata approssimativamente sino al 9%. 5.2 Proprietà farmacocin
I valri sierici di etanercept sono sta
d
L’etanercept viene lentamente assorbito dal sito di iniezione sottocutaneo, raggiungendo la massima concentrazione approssimativamente 48 ore dopo una singola dose. La biodisponibiltà assoluta è de
76%. Con due dosi settimanali si prevede che le concentrazioni allo steady-state siano approssimativamente due volte maggiori rispetto a quelle osservate dopo dosi singole
s
volontari sani è stata di 1,65 ± 0,66 μg/ml e l’area sotto la curva è stata di 235 ± 96,6 μg•ora/ml. Non è stata formalmente valutata la proporzionalità di dose, ma non c’è una evidente saturazione dellclearance lungo il range di dosaggio. Per descrivere la curva concentrazione-tempo di etanercept è richiesta una curva biesponenziale. Il volume di distribuzione centrale dell’etanercept è di 7,6 litri, mentre il volume di d
73
steady-state è di 10,4 litri. L’etanercept viene eliminato lentamente dall’organismo. Ha una lunga
mivita, di circa 70 ore. La clearance è approssimativamente di 0,066 litri/ora in pazienti affetti da
itri/ora osservato in volontari sani. Inoltre, la
rmacocinetica di Enbrel in pazienti affetti da artrite reumatoide e spondilite anchilosante e psoriasi a
ti con artrite reumatoide trattati i profili della concentrazione media sierica allo steady state
max di 2.4 mg/l vs 2.6 mg/l, Cmin di 1.2 mg/l vs 1.4 mg/l, e l’ AUC parziale di 297 mgh/l
rispettivamente per 50 mg 1 volta a settimana (n=21) vs 25 mg Enbrel due volte a
). In uno studio in aperto, a dose singola, a due-trattamenti, in cross-over su volontari
ani, etanercept somministrato come iniezione in dose singola da 50 mg/ml è risultato bioequivalente a
i simultanee da 25 mg/ml.
un’analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con spondilite anchilosante, le AUCs allo
erano 466 μg*ora/ml e 474 μg*ora/ml,rispettivamente, per Enbrel 50 mg
na volta a settimana (N= 154) e 25 mg due volte a settimana (N = 148), rispettivamente.
ebbene ci sia una eliminazione di radioattività nelle urine dopo somministrazione di etanercept
n volontari, non è stato osservato un aumento delle concentrazioni di
tanercept in pazienti con insufficienza renale o epatica acuta. La presenza di insufficienza renale o
non dovrebbe richiedere alcuna modifica del dosaggio. Non c’è apparente differenza di
rmacocinetica tra maschi e femmine .
l
’analisi farmacocinetica delle concentrazioni
lasmatiche di etanercept nell’ambito di una popolazione di tale fascia di età. La clearance ed il
tra i 65 e gli 87 anni sono risultati simili a quelle stimate in
o poliarticolare idiopatica, 69 pazienti (età comprese tra
4 ed i 17 anni) hanno ricevuto 0,4 mg pro chilo di Enbrel, due volte a settimana per tre mesi.
a
giovani (4 anni di età), avevano una clearance ridotta (clearance
io suggerisce che mentre i bambini più grandi (10-17 anni di età)
.3 Dati preclinici di sicurezza
urante gli studi tossicologici condotti con Enbrel, non si è manifestata una tossicità dose-limite od
i anticorpi neutralizzanti nei roditori, non sono stati condotti con Enbrel studi
i carcinogenicità e di valutazione standard della fertilità e della tossicità postnatale.
nbrel non ha causato mortalità o segni di tossicità rilevabili in topi o ratti a seguito di un singola dose
centrazioni sieriche del farmaco basate sull’AUC che erano più di 27 volte
maggiori rispetto a quelle ottenute negli uomini alla dose raccomandata di 25 mg.
e
artrite reumatoide, un po' più bassa del valore di 0,11 l
fa
placche è simile.
Nei pazien
sono stati C
vs 316 mgh/l
settimana (n=16
s
due iniezion
In
steady state di etanercept
u
S
radiomarcato in pazienti e i
e
epatica
fa
Il metotressato non modifica la farmacocinetica dell’etanercept. Non è stato valutato l’effetto di Enbresulla farmacocinetica umana del metotressato. Pazienti anziani
L’influenza dell’età avanzata è stata studiata tramite un
p
volume valutati in pazienti di età compresa
pazienti con meno di 65 anni.
Pazienti pediatrici affetti da artrite giovanile poliarticolare idiopatica
In un studio con Enbrel sulla artrite giovanile
i
L’andamento delle concentrazioni sieriche fu simile a quello osservato in pazienti adulti affetti dartrite reumatoide. I bambini più
aumentata quando normalizzata per il peso) in confronto con bambini più grandi (12 anni di età) ed adulti. Una simulazione di dosagg
avrebbero livelli sierici vicini a quelli osservati negli adulti, bambini più piccoli avrebbero livelli apprezzabilmente più bassi
5
D
organo bersaglio. Enbrel è risultato essere non-genotossico in una serie di studi in vitro ed in vivo. A causa della comparsa d
d
E
sottocutanea di 2000 mg/Kg o di una singola dose endovenosa di 1000 mg/Kg. Enbrel non ha provocato una tossicità dose-limite o organo bersaglio in scimmie cynomolgus a seguito di una somministrazione sottocutanea due volte a settimana per 4 o 26 settimane consecutive ad una dose (15 mg/Kg) risultante in con
74
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
accarosio
rometamolo.
olvente:
oni iniettabili
tudi di compatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
.3 Periodo di validità
anni
mediato dopo ricostituzione. La stabilità in uso chimica e fisica è stata
e a 2°C - 8°C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato
mediatamente. Se non è usato immediatamente, i tempi di conservazione in-uso sono responsabilità
l’u
costituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate
ervazione
onservare in frigorifero (tra 2°C e 8°C).
er le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito,vedere paragrafo 6.3.
.5 Natura e contenuto della confezione
on tappi in gomma, sigilli in alluminio e
cappucci in plastica rimovibili.
Enbrel è dotato di siringhe preriempite che contengono acqua per preparazioni iniettabili. Le siringhe
sono di vetro-composto di tipo I.
Le confezioni contengono 4, 8 o 24 flaconcini di Enbrel con 4, 8 o 24 siringhe preriempite di solvente,
4, 8 o 24 aghi, 4, 8 o 24 adattatori per flaconcino ed 8, 16 o 48 tamponi con alcol.
Non tutte le confezioni potrebbero essere in commercio.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai
requisiti locali di legge.
Istruzioni per l’impiego e la manipolazione
Enbrel viene ricostituito in 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili prima dell’uso, e somministrato
per via sottocutanea. Enbrel non contiene conservante antibatterico e pertanto le soluzioni preparate
con acqua per preparazioni iniettabili, devono essere somministrate prima possibile e comunque entro
sei ore dalla ricostituzione.
Polvere: Mannitolo
S
T
S
Acqua per preparazi
6.2 Incompatibilità
In assenza di s
6
3
E’ raccomandato l’uso im
dimostrata per 48 or
im
deltilizzatore e non dovrebbero essere normalmente più lunghi di 6 ore a 2°C - 8°C, a meno che la
ri
6.4 Precauzioni particolari per la cons
C
Non congelare.
P
6
Flaconcini di vetro trasparente (4 ml, vetro di tipo I) c
75
La uzione deve essere trasparente e priva di colore sol o di colore giallo pallido senza grumi, flocculati
particelle Alcune bolle bianche possono rimanere nel flaconcino – ciò è normale. Enbrel non deve
o non si discioglie entro 10 minuti dalla ricostituzione.
ipetete l’operazione con un altro flaconcino.
aconcino di Enbrel ricostituito
ono fornite nel foglio illustrativo, paragrafo 7, ”Istruzioni per la preparazione e somministrazione di
DELL’AUTORIZZAZIONE (I) ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
U/1/99/126/004
U/1/99/126/005
. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
ata della prima autorizzazione:3 Febbraio 2000
vo:3 Febbraio 2005
O
formazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea
o
essere utilizzato se tutta la polvere nel flaconcin
R
Istruzioni dettagliate per la preparazione e la somministrazione del fl
s
un’iniezione di Enbrel”.
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Regno Unito
8. NUMERO(I)
EU/1/99/126/003
E
E
9
D
Data dell’ultimo rinno
10. DATA DI REVISIONE DEL TEST
In
dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu.
76
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
nbrel 50 mg polvere per soluzione iniettabile.
. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
iascun flaconcino contiene 50 mg di etanercept.
e attraverso un sistema mammifero di espressione in
ellule ovariche di criceto Cinese (CHO). Etanercept è un dimero di una proteina chimerica
inio extracellulare del recettore-2 del fattore di necrosi
morale umano (TNFR2/p75) responsabile del legame con il ligando, con la frazione Fc
e
a potenza viene determinata misurando la capacità di etanercept di neutralizzare l’inibizione della
rescita mediata dal TNFα della linea cellulare A375. L’attività specifica di etanercept è di
. FORMA FARMACEUTICA
olvere per soluzione iniettabile.
a polvere è bianca.
I CLINICHE
ione con metotressato è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide in fase
ttiva da moderata a grave negli adulti quando la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la
il
o dell’artrite reumatoide grave, attiva e progressiva negli adulti
on trattati precedentemente con metotressato.
e
zioni, come misurato radiograficamente ,e di migliorare la funzione fisica.
. Enbrel ha dimostrato di migliorare
la funzione fisica in pazienti con artrite psoriasica, e di ridurre la velocità di progressione del danno
periferico alle articolazioni come da rilevazioni ai raggi X in pazienti con sottotipi simmetrici
poliarticolari della malattia.
E
2
C
Etanercept è una proteina di fusione del recettore umano p75 del fattore di necrosi tumorale con l’Fc, ottenuta tramite tecniche di DNA ricombinant
c
geneticamente preparata tramite fusione del dom
tu
dell’immunoglobulina umana IgG1. Questa frazione Fc contiene la regione cerniera, la regione CH2CH3 ma non la regione CH1 dell’IgG1.Etanercept contiene 934 aminoacidi ed ha un peso molecolareapparente di circa 150 kilodalton.
L
c
1,7 x 106 unità/mg.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
3
P
L
4. INFORMAZION
4.1 Indicazioni terapeutiche
Artrite reumatoide
Enbrel in combinaz
a
malattia, metotressato incluso (a meno che controindicato) è risultata inadeguata. Enbrel può essere utilizzato in monoterapia in caso di intolleranza al metotressato o quando trattamento continuo con il metotressato è inappropriato. Enbrel è anche indicato nel trattament
n
Enbrel, da solo o in combinazione con metotressato, ha dimostrato di ridurre il tasso di progressiondel danno delle articola
Artrite psoriasica
Trattamento dell’artrite psoriasica in fase attiva e progressiva negli adulti, quando la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la malattia è risultata inadeguata
77
]Spondilite anchilosante
rattamento della spondilite anchilosante severa in fase attiva negli adulti che hanno avuto una
a convenzionale.
rattamento della psoriasi a placche da moderata a severa negli adulti che non hanno risposto, o
rina.
ragrafo 5.1)
guito da un medico specialista che ha esperienza
ella diagnosi e nel trattamento dell’artrite reumatoide o della psoriasi. I pazienti trattati con Enbrel
nbrel è disponibile in dosaggi da 25 e 50 mg.
to
ne di
T
risposta inadeguata alla terapi
Psoriasi a placche
T
presentano una controindicazione, o sono intolleranti ad altre terapie sistemiche, inclusi ciclospometotressato o PUVA (vedere pa
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Enbrel deve essere iniziato e se
n
devono essere provvisti della Scheda di allerta per il paziente.
E
Istruzioni dettagliate per la preparazione e la somministrazione del flaconcino di Enbrel ricostituisono fornite nel foglio illustrativo, paragrafo 7, ”Istruzioni per la preparazione e somministrazioun’iniezione di Enbrel”. Adulti (18-64 anni) Artrite Reumatoide
La dose raccomandata è di 25 mg di Enbrel, da somministrare due volte a settimana. Alternativamente
0 mg di Enbrel somministrati una volta a settimana ha dimostrato di essere sicuro ed efficace
5
(vedere paragrafo 5.1)
Artrite Psoriasica e spondilite anchilosante La dose raccomandata è di 25 mg di Enbrel somministrati due volte a settimana, o 50 mg somministrati una volta a settimana. Psoriasi a placche La dose raccomandata di Enbrel è di 25 mg somministrati due volte a settimana o di 50 mg somministrati una volta a settimana.In alternativa, possono essere utilizzati 50 mg due volte a
settimana per 12 settimane, seguiti, se necessario, da una dose di 25 mg due volte a settimana o di 50
ui sia indicato un nuovo trattamento con Enbrel, devono essere seguite le istruzioni sulla
urata del trattamento sopra riportate. La dose deve essere di 25 mg due volte a settimana o di 50 mg
mg una volta a settimana. Il trattamento con Enbrel deve continuare fino al raggiungimento della remissione, per un massimo di 24 settimane. Il trattamento deve essere sospeso nei pazienti che non mostrano risposta dopo 12 settimane. Nel caso in c
d
una volta a settimana. Pazienti anziani ( > 65 anni)
Non è necessario alcun adattamento di dosaggio. La posologia ed il modo di somministrazione sono
guali a quelli per gli adulti di età compresa tra i 18 ed i 64 anni.
u
78
Insufficienza renale ed epatica Non è necessario alcun adattamento di dosaggio.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Sepsi o rischio di sepsi.
trattamento con Enbrel non deve essere iniziato nei pazienti con infezione attiva, comprese le
nfezioni
pazienti devono essere sottoposti a test per le infezioni prima, durante e dopo il trattamento con
a
ono state riportate, con l’uso di Enbrel, infezioni gravi, sepsi, tubercolosi ed altre infezioni
, pericolose per la vita, o richiedenti ospedalizzazione o antibiotici per via
ndovenosa) (vedere paragrafo 4.8). Alcune di queste infezioni sono state fatali. I pazienti che
l
o predisporre i
azienti alle infezioni, così come in caso di diabete avanzato o scarsamente controllato.
ubercolosi
i miliare e
ettagliata comprensiva di storia personale di tubercolosi o possibili precedenti contatti con la
enti
la
lina, soprattutto in pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi.
ta una tubercolosi attiva, la terapia con Enbrel non deve essere iniziata. Se viene
diagnosticata una tubercolosi inattiva (“latente”), il trattamento per la tubercolosi latente deve essere
iniziato con terapia anti-tubercolosi prima di iniziare la terapia con Enbrel e secondo le norme locali.
In questa situazione il rapporto rischio/beneficio con il trattamento di Enbrel deve essere valutato con
attenzione.
Tutti i pazienti devono essere informati di rivolgersi al medico se segni/sintomi indicativi della
tubercolosi (per esmpio tosse persistente, atrofizzazione/perdita di peso, febbricola) compaiono
durante o dopo il trattamento con Enbrel.
Riattivazione del virus dell’Epatite B
E’ stata riportata riattivazione del virus dell’Epatite B (HBV) in pazienti portatori cronoci di questo
virus che ricevono anti-TNF come Enbrel. I pazienti a rischio di infezione da HBV devono essere
sottoposti a test preliminari per l’infezione da HBV prima di cominciare la terapia con Enbrel.
Il
infezioni croniche o localizzate. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
I
I
Enbrel, considerando che l’emivita media di etanercept è approsimativamente di 70 ore (intervallo tr7 e 300 ore).
S
opportunistiche (
letali
e
sviluppano una nuova infezione mentre sono sottoposti al trattamento con Enbrel devono essere attentamente monitorati. Se il paziente sviluppa un’infezione grave, la somministrazione di Enbredeve essere interrotta. I medici devono essere cauti quando valutano l’uso di Enbrel in pazienti conun’anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche, o con condizioni di base che posson
p
T
In pazienti trattati con Enbrel sono stati riportati casi di tubercolosi attiva incluso tubercolostubercolosi con locazione extra-polmonare . Prima di iniziare il trattamento con Enbrel, tutti i pazienti devono essere sottoposti ad analisi per la tubercolosi attiva ed inattiva (“latente”). Questa valutazione deve includere una storia clinica
d
tubercolosi e precedente e/o corrente terapia immunosoppressiva. Test di screening appropriati, per esempio test cutaneo alla tubercolina e raggi X del torace, devono essere eseguiti su tutti i pazi(possono essere applicate raccomandazioni locali). E’ consigliabile che questi test siano riportati nelscheda di allerta del paziente. Si ricorda ai medici il rischio di falso negativo del test cutaneo alla tuberco
Se viene diagnostica
79
Particolare cautela deve essere prestata quando si somministra Enbrel a pazienti portatori di HBV. Se
devono essere monitorati per i segni e i sintomi
ell’infezione attiva da HBV e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento adeguato.
, l’uso combinato di Enbrel ed anakinra non è
ccomandato ( vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
rattamento contemporaneo con Enbrel e abatacept
ergiche hanno incluso angioedema e orticaria; ci sono
tate reazioni gravi. Se si verifica una qualsiasi reazione grave allergica o anafilattica, la terapia con
mediatamente ed iniziata una terapia appropriata.
li antagonisti TNF, incluso Enbrel, pregiudichino le difese dell’ospite contro
infezioni ed i tumori maligni, poiché il TNF media l’infiammazione e modula le risposte
e un trattamento profilattico con immunoglobuline anti Varicella
oster
tate la sicurezza e l’efficacia di Enbrel in pazienti con immunosoppressione o
fezioni croniche.
Enbrel è utilizzato in portatori di HBV, i pazienti
d
Peggioramento dell’Epatite C
E’ stato riportato un peggioramento dell’Epatite C nei pazienti trattati con Enbrel. Trattamento contemporaneo con Enbrel ed anakinra La somministrazione contemporanea di Enbrel ed anakinra è stata associata ad un aumentato rischio diinfezioni gravi e di neutropenia rispetto all’uso del solo Enbrel. Questa combinazione non ha dimostrato un aumento dei benefici clinici. Pertanto
ra
T
Negli studi clinici, il trattamento concomitante con abatacept ed Enbrel ha portato ad un’aumentataincidenza di eventi avversi seri. Questa combinazione non ha dimostrato un aumento dei benefici clinici; pertanto l’uso non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Reazioni allergiche Reazioni allergiche associate alla somministrazione di Enbrel sono state comunemente riportate.
Nell’esperienza post-marketing, le reazioni all
s
Enbrel deve essere interrotta im
Immunosoppressione
Esiste la possibilità che g
le
immunitarie cellulari. In uno studio su 49 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide trattati con Enbrel, non c’è stata nessuna prova di depressione della ipersensibilità di tipo ritardato, diminuzione dei livelli di immunoglobuline, o modifica del numero delle popolazioni delle cellule effettrici. Due pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica hanno sviluppato infezione da varicella e segni esintomi di meningite asettica, che si sono risolti senza postumi. I pazienti con una esposizione significativa al virus della varicella, devono interrompere temporaneamente la terapia con Enbrel e deve essere preso in considerazion
Z
Non sono state valu
in
80
Disordini linfoproliferativi e tumori maligni
a del
oma
llo.Tuttavia,i casi sono stati rari ed il
trattati
rischio di base di sviluppare linfomi per i pazienti
on artrite reumatoide gravemente attiva e di lunga durata, una patologia infiammatoria che complica
farmaci anti-TNF.
l. . In uno
tudio clinico, randomizzato , in doppio cieco controllato con placebo in pazienti adulti con artrite
ricevuto un vaccino multivalente polisaccaridico pneumococcico
lla settimana 4. In questo studio, la maggior parte dei pazienti con artrite psoriasica che ricevevano
causare la formazione di anticorpi autoimmuni (vedere paragrafo 4.8).
nto
mi indicativi di discrasie ematiche o infezioni (es. febbre
ersistente, mal di gola, lividi, sanguinamento, pallore) mentre stanno assumendo Enbrel, devono
visitati immediatamente,
cludendo una conta ematica completa; se le discrasie ematiche vengono confermate, il trattamento
F
mento dell’attività della malattia.
’ raccomandata una attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, incluso un accertamento
alattia demielinizzante del SNC, pre-esistente
di recente insorgenza,o per quei pazienti che sono considerati ad alto rischio di sviluppo di malattie
Nel periodo post marketing è stat riportata l’insorgenza di tumori maligni ( compresi carcinomseno e del polmone e linfoma) (vedere paragrafo 4.8). Nelle parti controllate degli studi clinici con farmaci anti-TNF, sono stati osservati più casi di linfnei pazienti riceventi un anti –TNF rispetto al gruppo di contro
periodo di osservazione dei pazienti trattati con placebo è stato più breve rispetto ai pazienti con farmaci anti-TNF. Inoltre, esiste un maggiore
c
la stima del rischio. Con le attuali conoscenze,non è possibile escludere lo sviluppo di linfomi o altreneoplasie in pazienti trattati con
Vaccinazioni
I vaccini vivi non devono essere somministrati in concomitanza con Enbrel. Non sono disponibili dati sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi in pazienti che ricevono Enbre
s
psoriasica, 184 pazienti hanno anche
a
Enbrel erano in grado produrre una risposta immunitaria efficace delle cellule B al vaccino polisaccaridico pneumococcico, ma il titolo nell’aggregato era moderatamente più bassioe pochi pazienti mostravano un aumento doppio nel titolo rispetto ai pazienti che non ricevevano Enbrel. Il significato clinico di questo è sconosciuto. Formazione di autoanticorpi
Il trattamento con Enbrel può
Reazioni ematologiche Rari casi di pancitopenia e rarissimi casi di anemia aplastica, alcuni dei quali con esito fatale, sono stati riportati in pazienti trattati con Enbrel. Deve essere prestata attenzione nei pazienti in trattamecon Enbrel che hanno un’anamnesi di discrasie ematiche. Tutti i pazienti devono essere avvertiti che qualora sviluppassero segni e sinto
p
richiedere un immediato intervento medico. Tali pazienti devono essere
in
con Enbrel deve essere interrotto.
Disturbi del SNC Esistono rare segnalazioni di malattie demielinizzanti del SNC nei pazienti adulti trattati con Enbrel (vedere paragrafo 4.8). Sebbene non siano stati realizzati studi clinici finalizzati a valutare la terapia con Enbrel in pazienti con sclerosi multipla, studi clinici in pazienti con sclerosi multipla trattati con altri antagonisti del TNhanno mostrato un au
E
neurologico, quando si prescrive Enbrel a pazienti con m
o
demielinizzanti.
81
Terapia combinata In uno studio clinico controllato della durata di due anni in pazienti con artrite reumatoide, la
ombinazione di Enbrel e metotressato non ha dato risultati inattesi relativi alla sicurezza ed inoltre il
a di Enbrel, quando somministrato in combinazione con metotressato è risultato
imile al profilo negli studi di Enbrel e metotressato somministrati in monoterapia. Studi a lungo
a
tudiato
n pazienti che presentino insufficienza cardiaca
egnalazioni post-marketing di peggioramento dellla CHF, con e senza
ttori precipitanti identificabili, nei pazienti trattati con Enbrel. Due estesi studi clinici che valutavano
denza al
ti trattati con Enbrel in
granulomatosi
vario tipo era significativamente più alta nei
petto al gruppo di controllo. Enbrel non è raccomandato nel trattamento
ione
zioni
in uno
.8).
Trattamento contemporaneo con Enbrel e abatacept
Negli studi clinici, il trattamento concomitante con abatacept ed Enbrel ha portato ad un’aumentata
incidenza di eventi avversi seri. Questa combinazione non ha dimostrato un aumento dei benefici
clinici; pertanto l’uso non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
Trattamento contemporaneo con Enbrel e sulfasalazina
c
profilo di sicurezz
s
termine finalizzati alla terapia di combinazione sono in corso. Non è stata valutata la sicurezza a lungo termine di Enbrel in associazione con altri farmaci antireumatici modificanti la malattia(DMARD) .
Nel trattamento della psoriasi, l’uso di Enbrel in combinazione con altre terapie sistemiche o con lfototerapia non è stato s
Insufficienza renale ed epatica
Basandosi sui dati di farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2) non è richiesta una modifica del dosaggio in pazienti con insufficienza renale o epatica; i dati clinici su tali pazienti sono limitati. Insufficienza cardiaca congestizia I medici devono essere cauti nell’ impiego di Enbrel i
congestizia (CHF). Esistono s
fa
l’uso di Enbrel nel trattamento della CHF sono stati interrotti in anticipo per mancanza di efficacia. Sebbene non conclusivi, alcuni dati di uno di questi studi suggeriscono una possibile ten
peggioramento della CHF in quei pazienti assegnati al trattamento con Enbrel. Granulomatosi di Wegener
In uno studio controllato con placebo, nel quale 89 pazienti adulti sono stahe comprendeva ciclofosfamide o metotressato e glucocorticoidi) per
aggiunta alla terapia standard (c
una durata media di 25 mesi, Enbrel non è risultato essere un trattamento efficace per la
di Wegener. L’incidenza di neoplasie non cutanee di
pazienti trattati con Enbrel risatosi di Wegener.
della granulom
.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interaz
4
Trattamento contemporaneo con Enbrel ed anakinra Nei pazienti adulti trattati con Enbrel ed anakinra si è osservata una maggiore incidenza di infegravi rispetto a pazienti trattati separatamente o con Enbrel o con anakinra (dati storici). Inoltre, studio clinico in doppio cieco placebo-controllato effettuato su pazienti adulti già in trattamento con methotrexate, i pazienti trattati con Enbrel ed anakinra mostravano una maggiore incidenza di infezioni gravi (7 %) e di neutropenia rispetto a pazienti trattati con Enbrel (vedere paragrafi 4.4 e 4La combinazione di Enbrel ed anakinra non ha dimostrato un aumentato beneficio clinico e pertanto
non è raccomandata. 82
In uno studio clinico su pazienti adulti che ricevevano dosi stabilite di sulfasalazina, a cui è stato aggiunto Enbrel, i pazienti nel gruppo trattato con l’associazione hanno mostrato una diminuzione statisticamente significativa nella conta media dei globuli bianchi rispetto ai gruppi trattati solo conEnbrel o solo con sulfasalazina. Il significato clinico di questa interazione è sconosciuto.
to con
i
i e
anercept sul feto o sul ratto neonato.
on sono disponibili dati preclinici riguardanti la tossicità peri- e postnatale di etanercept e sugli
i gravidanza e le donne in età fertile devono essere avvertite di
vitare una gravidanza durante la terapia con Enbrel.
ano, etanercept era escreto nel latte e ritrovato nel siero dei cuccioli.
e molti altri medicinali, possono essere secreti nel latte materno,
pere l’allattamento al seno o interrompere la somministrazione di Enbrel
mento al seno.
o stati effe a capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
o stud i affetti da artrite reumatoide in studi in doppio cieco ed in
i placebo-controllati (349 pazienti trattati con Enbrel e 152
rollo attivo , uno studio clinico con controllo attivo che ha
to Enbrel
etotress
nel primo studio clinico con controllo attivo, il
ativamente più alto per il metotressato (10%) che per Enbrel (5%).
ondo studio ntrollo attivo il tasso di interruzione per eventi avversi dopo due
rattamento
Non interazioni
Durante gli studi clinici, non sono state osservate interazioni quando Enbrel è stato somministraglucocorticoidi, salicilati( ad eccezione della sulfasalazina), farmaci anti-infiammatori non steroide(FANS), analgesici o metotressato. . Vedere paragrafo 4.4 per le avvertenze sulle vaccinazioni. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche farmaco-farmaco significative in studi con digossina o warfarina. 4.6 Gravidanza ed allattamento Non ci sono studi con Enbrel su donne in stato di gravidanza. Studi di tossicità dello sviluppo su rattconigli non hanno rivelato alcuna prova di danno dovuto ad et
N
effetti dell’etanercept sulla fertilità e sulla funzione riproduttiva generale. Perciò l’uso di Enbrel non è raccomandato nelle donne in stato d
e
Uso durante l’allattamento Non è noto se Enbrel venga secreto nel latte materno. A seguito della somministrazione sottocutaneaa ratti che allattav
P
oiché le immunoglobuline, così comsi deve decidere se interrom
d
urante l’allatta
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sonttuati studi sull
4.8 Effetti indesiderati
Effetti indesiderati negli adulti
Enbrel è statiato su 2.680 pazient
a
perto. Questa esperienza include 2 studcon placebo) e due studi clinici con cont
c
onfrontaal metotressato (415 pazienti trattati con Enbrel e 217 pazienti trattati con metotressato). ed un ulteriore studio clinico con controllo attivo che ha confrontato Enbrel (223 ato (228 pazienti) ed Enbrel in
pazienti) m combinazione con metotressato (231 pazienti) La percentuale dei pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi è stata la stessa in
e
ntrambi i gruppi trattati con Enbrel o con placebo;tasso di interruzioni è stato signific
N
el sec clinico con coannidi tè stato simile n
ei tre i gruppi di trattamento,Enbrel (16%), Metotressato (21%),
83
Enbrel in combinazione con metotressato (17%). Inoltre,Enbrel è stato studiato su 240 pazienti affetti
a artrite psoriasica, i quali hanno partecipato a due studi placebo-controllati in doppio cieco e ad uno
inquecentotto (508) pazienti affetti da spondilite anchilosante
ono stati trattati con Enbrel in 4 studi in doppio cieco, placebo controllati.
soriasi a placche per un periodo di 6 mesi in
uattro studi in doppio cieco, placebo-controllati.
brel con placebo, le reazioni al sito di
Enbrel. Tra i pazienti
ffetti da artrite reumatoide, trattati in studi placebo controllati, si sono verificati eventi avversi gravi,
il 5% dei 152 pazienti trattati con
lacebo. Nel primo studio clinico con controllo attivo, gli eventi avversi gravi si sono verificati con
metotressato. Nel secondo studio clinico con controllo attivo il tasso di eventi avversi seri dopo due
nni di trattamento è stato simile tra i tre gruppi trattati (Enbrel 16%, Metotressato 15%, ed Enbrel in
con psoriasi a placche trattati negli studi placeboontrollati,
la frequenza di eventi avversi gravi è stata di circa l’1,2% nei 1.029 pazienti trattati con
ll’
si basa sulla esperienza derivata dagli studi clinici negli adulti e
ulle esperienze di post-marketing.
ll’interno dei diversi sistemi e apparati, le reazioni avverse sono elencate secondo classi di frequenza
olto comuni
0, <1/10);>1/1000, <1/100);>1/10.000, <1/1000); molto
re (<1/10.000).
nfezioni ed infestazioni:
olto comuni: Infezioni (incluse infezioni alle alte vie respiratorie, bronchiti, cistiti, infezioni
on comuni: Infezioni gravi (inclusa polmonite, cellulite, artrite settica, sepsi)*
Reazioni allergiche (vedere Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo),
formazione di autoanticorpi*
osi polmonare)*
d
studio di proseguimento in aperto. C
s
Enbrel è stato studiato anche in 1.180 pazienti con p
q
In studi clinici in doppio cieco che hanno confrontato En
iniezione sono stati gli eventi avversi più frequenti tra i pazienti trattati con
a
con una frequenza del 4% nei 349 pazienti trattati con Enbrel, contro
p
una frequenza del 6% nei 415 pazienti trattati con Enbrel rispetto all’8% nei 217 pazienti trattati con
a
combinazione con metotressato 17%). Nei pazienti
c
Enbrel rispetto a1,5% nei 460 pazienti trattati con placebo.
Il seguente elenco di reazioni avverse
s
A
(numero presunto di pazienti con quella reazione), utilizzando le seguenti categorie: m(>1/10); comuni (>1/10
ra
I
M
della pelle)*
N
Rare: Tubercolosi. Alterazioni del sistema ematico e linfatico: Non comuni: Trombocitopenia Rare: Anemia, leucopenia, neutropenia, pancitopenia* Molto rare: Anemia aplastica* Alterazioni del sistema immunitario:
Comuni:
Rare: Gravi reazioni allergiche ed anafilattiche (inclusi angioedema e broncospasmo) Alterazioni del sistema nervoso: Rare: Convulsioni, Episodi di demielinizzazione del SNC indicativi di sclerosi multipla oppure di situazioni localizzate di demielinizzazione quali neurite ottica e mielite transversa (vedere paragrafo 4.4) Alterazioni respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comuni: Patologie polmonari interstiziali (inclusa polmonite e fibr
84
Alterazioni epato-biliari
Rare: Enzimi epatici elevati
lterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo:
slterazioni
generali e legate al sito di iniezione:
o,
omuni: Febbre
lterazioni cardiologiche:
A
Comuni: Prurito Non comuni: Angioedema, orticaria, rash cutaneo Rare: Vasculite cutanea (inclusa vasculite leucocitoclastica) Alterazioni muscolo-scheletriche, del tessuto connettivo e osseo: Rare: Lupus eritematoso cutaneo subacuto, lupus eritematoso discoide, sindrome lupusimile
A
Molto comuni: Reazioni al sito di iniezione (inclusi sanguinamento, ecchimosi, eritema, pruritdolore, gonfiore)*
C
A
Vi sono state segnalazioni di peggioramento della insufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo 4.4) *vedere le Informazioni aggiuntive sottostanti. Informazioni aggiuntive Eventi avversi gravi riportati durante gli studi clinici Tra i pazienti trattati negli studi clinici placebo-controllati, controllati verso trattamento attivo e studcondotti in aperto con Enbrel, gli eventi avversi
i
gravi riportati hanno incluso tumori maligni (vedere
otto), asma, infezioni (vedere sotto), insufficienza cardiaca, infarto miocardico, ischemia miocardica,
maturia e sarcoidosi.
s
dolore toracico, sincope, ischemia cerebrale, ipertensione, ipotensione, colecistite, pancreatite, emorragia gastrointestinale, borsite, confusione, depressione, dispnea, difetti di cicatrizzazione, insufficienza renale, calcoli renali, trombosi venosa profonda, embolia polmonare, glomerulonefropatia membranosa, polimiosite, tromboflebite, danni epatici, leucopenia, paresi, parestesia, vertigini, alveolite allergica, angioedema, sclerite, fratture ossee, linfoadenopatia, colite ulcerosa, occlusione intestinale,eosinofilia,e
Tumori maligni Durante gli studi clinici condotti con Enbrel per una durata di circa 6 anni su 4.114 pazienti affetti da artrite reumatoide, inclusi 231 pazienti trattati con Enbrel in combinazione con metotressato, istudio con controllo attivo di due anni sono stati osservati centoventinove nuovi tumori maligni di vario tipo. La frequenza e l’incidenza osservate n uno
in questi studi clinici sono state simili a quelle attese
er la popolazione studiata. Un totale di 2 tumori maligni sono stati registrati in studi clinici della
2 anni che hanno coinvolto 240 pazienti affetti da artrite psoriasica trattati con Enbrel .
studi clinici condotti per più di due anni su 351 pazienti affetti da spondilite anchilosante, sono stati
perto
p
durata di circa
In
riportati 6 tumori maligni in pazienti trattati con Enbrel Ventitre tumori maligni sono stati riportati inpazienti con psoriasi a placche trattati fino a 15 mesi con Enbrel in studi in doppio cieco e in ache hanno coinvolto 1261 pazienti trattati con Enbrel. Sono stati registrati un totale di 15 linfomi in 5.996 pazienti trattati con Enbrel in studi clinici nell’artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondilite anchilosante e psoriasi. 85
Segnalazioni di vari tumori maligni (incluso carcinoma della mammella e del polmone, e linfoma) sono stati ricevuti anche nel periodo post-marketing (vedere paragrafo 4.4). Reazioni nel sito di iniezione
Rispetto al placebo, i pazienti con malattie reumatiche trattati con Enbrel hanno mostrato un’incidenza
o di
catesi
ei gruppi che hanno ricevuto Enbrel non sono state trattate mentre la maggior parte dei pazienti che
ricevuto preparazioni topiche come corticosteroidi, o antistaminici
rali. Inoltre, alcuni pazienti hanno sviluppato reazioni di richiamo nel sito di iniezione caratterizzate
cedenti punti di iniezione. Di solito, queste reazioni sono state
ansitorie e non si sono ripresentate durante il trattamento.
urante le prime 12 settimane di trattamento degli studi clinici controllati in pazienti con psoriasi a
fezioni gravi
significativamente più alta di reazioni nel sito di iniezione (36% contro 9%). Le reazioni nel sitiniezione, se presentatesi, si sono di solito verificate durante il primo mese. La durata media variava approssimativamente da 3 a 5 giorni. La maggior parte delle reazioni nel sito di iniezione verifi
n
sono stati sottoposti a terapia, ha
o
da una reazione cutanea nel punto di iniezione più recente, insieme ad una comparsa simultanea di reazioni nel sito di iniezione dei pre
tr
D
placche, circa il 14,5% dei pazienti trattati con Enbrel ha sviluppato reazioni nel sito di iniezione rispetto al 5,2% dei pazienti trattati con placebo.
In
studi placebo-controllati con Enbrel, non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza delle
toide
attati con Enbrel fino a 48 mesi. Queste includono ascesso (in vari siti), batteriemia, bronchite,
ocardite (sospetta), gastroenterite, epatite B
erpes zoster, ulcera della gamba, infezione della bocca, osteomielite, otite peritonite, polmonite,
cui
omunque non può essere escluso che la combinazione di Enbrel con metotressato potrebbe essere
associata ad un aumento del tasso di infezioni.
Non ci sono state differenze nell’incidenza delle infezioni tra i pazienti trattati con Enbrel e quelli
trattati con placebo per la psoriasi a placche negli studi clinici placebo controllati della durata fino a 24
settimane. Sono state riscontrate infezioni gravi comprese celluliti, gastroenteriti, polmoniti, colecistiti,
osteomieliti, gastriti, appendiciti, fasciti streptococciche, miositi, shock settico, divericolite e ascessi
nei pazienti trattati con Enbrel. Negli studi sull’artrite psoriasica in doppio cieco e in aperto, 1 paziente
ha riportato un’infezione grave (polminite).
Durante l’uso di Enbrel sono state riportate infezioni gravi e fatali; i patogeni riscontrati includono
batteri, micobatteri (incluso quello tubercolare), virus e funghi. Alcune si sono verificate entro poche
settimane dall’inizio del trattamento con Enbrel in pazienti che avevano condizioni predisponenti di
base (es. diabete, insufficienza cardiaca congestizia, anamnesi di infezioni in atto o croniche) in
aggiunta alla loro artrite reumatoide (vedere paragrafo 4.4.Il trattamento con Enbrel può far aumentare
la mortalità in pazienti con sepsi diagnosticata.
Autoanticorpi
In
infezioni gravi (letali, pericolose per la vita o richiedenti ospedalizzazione o antibiotici per via endovenosa). Infezioni gravi si sono verificate nel 6,3% dei pazienti affetti da artrite reuma
tr
borsite, celluliti, colecistite, diarrea, diverticolite, end
h
pielonefrite, sepsi, artrite settica, sinusite, infezioni cutanee, ulcera cutanea, infezione del tratto urinario, vasculite ed infezione della ferita. Nello studio clinico con controllo attivo di due anni in i pazienti sono stati trattati con Enbrel da solo o con metotressato da solo o con Enbrel in combinazione con metotresato il tasso di infezioni serie è risultato essere simile tra i gruppi trattati.
C
Campioni di siero dei pazienti adulti sono stati testati per gli autoanticorpi in diversi momenti. Tra i
pazienti affetti da artrite reumatoide sottoposti al test per gli anticorpi antinucleari (ANA), la
percentuale dei pazienti che ha sviluppato una nuova positività agli ANA (≥1:40) è risultata più alta tra
i pazienti trattati con Enbrel (11%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (5%). La percentuale dei
pazienti che hanno sviluppato una nuova positività agli anticorpi anti DNA-doppia elica bloccato è
risultata ancora più elevata mediante il test radioimmunologico (15% dei pazienti trattati con Enbrel
86
contro il 4% dei pazienti trattati con placebo) e mediante il test Crithidia luciliae (3% dei pazienti
attati con Enbrel contro nessuno dei pazienti trattati con placebo). La percentuale dei pazienti trattati
de positivo, lo sviluppo di altri autoanticorpi in associazione con reazioni cutanee compatibili
a un punto di vista clinico e bioptico con un lupus cutaneo subacuto o con un lupus discoide.
tr
con Enbrel che hanno sviluppato anticorpi anticardiolipina ha subito un incremento simile a quello osservato in pazienti trattati con placebo. L’impatto del trattamento a lungo termine con Enbrel sullo sviluppo di malattie autoimmunitarie è sconosciuto. Nell’esperienza post-marketing e’ stato segnalato, in alcuni pazienti, inclusi quelli con fattore reumatoi
d
Pancitopenia e anemia aplastica
Vi sono state segnalazioni post-marketing di pancitopenia e anemia aplastica, alcune delle quali ad
sito fatale (vedere paragrafo 4.4).
stiziali
te e
e
Patologie polmonari inter
Vi sono state segnalazioni post-marketing di patologie interstiziali polmonari (inclusa polmonifibrosi polmonare) alcune delle quali hanno avuto esiti fatali. Esami di laboratorio Basandosi sui risultati degli studi clinici, normalmente non sono necessari particolari esami di
laboratorio in aggiunta ad un’attenta cura e supervisione del paziente da parte del medico. Trattamento contemporaneo con Enbrel ed anakinra
In studi in cui i pazienti adulti sono stati trattati contemporaneamente con Enbrel più anakinra, è stata
osservata un’incidenza maggiore di infezioni gravi rispetto ad Enbrel da solo ed il 2% dei pazienti (3/139) hanno sviluppato neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1000/mm3). Un pazienteneutropenico ha sviluppato cellulite che si è risolta dopo ospedalizzazione (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). 87
4.9 Sovradosaggio Durante gli studi clinici su pazienti affetti da artrite reumatoide non sono state osservate dosi-limite di tossicità. La più alta dose valutata è stata una dose di carico endovenosa di 32 mg/m2 seguita da undose sottocutanea di 16 mg/m2 somministrata due volte a settimana. Un paziente affetto da artrite reumatoide si è erroneamente auto-somministrato 62 mg di Enbrel per via sottocutanea due volte a settimana per 3 settimane, senza sperimentare effetti indesiderati. Non si conosce l’antidoto per Enbrel.
a
pondilite
nchilosante Nella psoriasi a placche, l’infiltrazione di cellule infiammatorie, comprese le cellule T,
ella cute
cellulari
ata alla membrana e solubile.
i pensa che i TNFR nella forma solubile regolino l’attività biologica del TNF.
e
lla
nfiammatorie che sono collegate
un network controllato dal TNF. Si pensa che il meccanismo d’azione dell’etanercept consista in
ste
are
dizionali a cascata (es. citochine, molecole di adesione
ti in adulti
onartrite reumatoide ,uno studio in adulti con artrite psoriasica,uno studio in adulti con spondilite
anchilosante e quattro studi in adulti con psoriasi a placche.
Pazienti adulti con Artrite Reumatoide
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: inibitori del Fattore di Necrosi Tumorale α (TNF-α). Codice ATC: L04AB01 Il fattore di necrosi tumorale (TNF) è una citochina predominante nel processo infiammatorio dell’artrite reumatoide. Elevati livelli di TNF sono stati anche trovati nella sinovia e nelle placche psoriasiche di pazienti con artrite psoriasica e nel siero e nel tessuto sinoviale di pazienti con s
a
porta ad un aumento dei livelli di TNF nelle lesioni psoriasiche rispetto ai livelli presenti n
non affetta. Etanercept è un inibitore competitivo del legame del TNF ai propri recettori cellulari superficiali e perciò inibisce l’attività biologica del TNF. Il TNF e la linfotossina sono citochine pro-infiammatorie che si legano a due distinti recettorisuperficiali: i recettori del fattore di necrosi tumorale (TNFR) da 55 kilodalton (p55) e da 75 kilodalton (p75). Entrambi i TNFR esistono naturalmente nelle forme leg
S
Il TNF e la linfotossina esistono prevalentemente come omotrimeri con la loro attività biologica chdipende dal legame crociato ai TNFR superficiali cellulari. I recettori solubili dimerici, come l’etanercept, possiedono una affinità di legame per il TNF più alta di quella dei recettori monomerici e sono inibitori competitivi notevolmente più potenti del legame del TNF con i propri recettori cellulari. Inoltre, l’utilizzo di una regione Fc immunoglobulinica come elemento di fusione nella costruzione di un recettore dimerico, conferisce una più lunga emivita plasmatica. Meccanismo d’azione La maggior parte della patologia articolare nell’artrite reumatoide e spondilite anchilosante e depatologia cutanea nella psoriasi a placche,è mediata da molecole pro-i
in
una inibizione competitiva del legame del TNF ai recettori superficiali TNFR, che previene le rispocellulari mediate dal TNF rendendo il TNF biologicamente inattivo. L’etanercept può anche modulle risposte biologiche controllate da molecole ad
o proteinasi) che sono indotte o regolate dal TNF. Studi clinici In questa sezione vengono presentati dati da quattro studi clinici controllati randomizza
c
L’efficacia di Enbrel è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio-cieco, placebo-controllato.
Lo studio ha valutato 234 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide in fase attiva, che non avevano
risposto alla terapia con almeno uno, ma non più di quattro farmaci antireumatici modificanti la
88
malattia Dosi di 10 mg o 25 mg di Enbrel o placebo sono state somministrate per via sottocutanea dvolte a settimana per 6 mesi consecutivi. I risultati di
ue
questo studio clinico controllato sono stati
spressi in percentuale di miglioramento dell’artrite reumatoide utilizzando il criterio di risposta
ell’American College of Rheumatology (ACR). Le risposte ACR 20 e 50 sono state maggiori in
pazienti trattati con Enbrel a 3 ed a 6 mesi, che in pazienti trattati con placebo (ACR 20: Enbrel 62% e
9%, placebo 23% e 11% rispettivamente a tre e 6 mesi: ACR 50: Enbrel 41% e 40%, placebo 8% e
o
3 mesi. E’ stata osservata una dose risposta: i risultati
-paragrafi riguardanti le condizioni di salute artrite-correlate. Tutti i sotto-paragrafi del
AQ migliorarono nei pazienti trattati con Enbrel, confrontati con i controlli a 3 ed a 6 mesi.
opo l’interruzione di Enbrel i sintomi dell’artrite generalmente ritornano entro un mese.
Il ri desima entità
di r ndosi sui
risu
nell lla terapia negli studi clinici in aperto nel caso in cui i pazienti hanno ricevuto Enbrel
senza interruzione; esperienze a più lungo termine non sono disponibili.
L’efficacia di Enbrel è stata compa izzato, con controllo attivo,
avente come obiettivo primario la valutazione radiografica in cieco, 632 pazienti adulti con artrite
reum va (presente d < 3 anni) che non avevano mai ricevuto il trattamento con
metotressato. Dosi di 10 mg o 25 mg di E no state istrate per via ea (SC) due
volte a s ino a 24 mesi. Le dosi di metotressato sono state aumentate d ettimana fino
ad un m 20 mg/settimana nel corso delle prime 8
mesi. Il miglioramento clinico con Enbrel 25 mg, compreso l’inizio dell’effetto entro 2 settimane, è
stat e a quello osservato negli tudi precedenti, ed è tato mantenuto fino a 24 mesi. All’inizio i
pazienti to grado nabilità, con un punteggio medio di HAQ compreso tra 1,4 e
1,5. Il tr g eterminato un sostanziale miglioramento a 12 mesi, con il
44% circa dei pazienti che hanno raggiunto un punteggio HAQ normale (inferiore a 0,5). Tale
migliora antenuto durante il 2° anno di questo studio.
In questo studio, il danno strutturale dell’articolazione è stato valutato con metodo radiografico ed
espr ambiamento nel Total Sharp Score (TSS) che comprende il tasso di erosione ed il
tasso di riduzione dello spazio articolare (JSN).
Le mesi. La dose
di etto alla dose
da vuto un effetto significativamente superiore sul tasso di
ero el TSS e nel JSN non sono risultate statisticamente
sig
e
d
5
5% rispettivamente a tre e sei mesi; p<0,01 Enbrel versus placebo a tutti gli intervalli di tempo sia perle risposte ACR 20 che ACR 50 Circa il 15% dei pazienti che hanno ricevuto Enbrel hanno raggiunto una risposta ACR 70 al 3° mese ed al 6° mese, contro meno del 5% dei soggetti del braccio placebo. Tra i pazienti che hanno ricevuto Enbrel, le risposte cliniche sono state generalmente osservate tra 1 e 2 settimane successive all’inizidella terapia e quasi tutte si sono verificate entro
ottenuti con 10 mg sono stati intermedi tra il placebo e 25 mg. Enbrel è risultato significativamente migliore del placebo in tutti i parametri dei criteri ACR, così come nelle altre valutazioni dell’attività della malattia dell’artrite reumatoide non comprese nei criteri di risposta ACR come, per esempio, la rigidità mattutina. Durante lo studio è stato distribuito, ogni 3 mesi, un “Health Assessment Questionnaire” (HAQ), che comprendeva invalidità, vitalità, salute mentale, condizioni di salute generali e sotto
H
D
pristino del trattamento con Enbrel dopo una interruzione fino a 24 mesi porta alla meisposte che nei pazienti che hanno ricevuto Enbrel senza interruzione della terapia basaltati degli studi in aperto. Sono stati osservate risposte durature mantenute fino a 48 mesi ’estensione de
rata al metotressato in un studio random
atoide in fase atti
a
nbrel so
sommin
sottocutan
ettimana f
a 7,5 mg/s
assimo di
settimane dello studio e proseguite fino a 24
o simil
s
s
avevano un modera
di i
attamento con Enbrel 25 m
ha d
mento è stato m
esso
come c
radiografie di mani/polsi e piedi sono state lette all’inizio dello studio ed a 6, 12 e 24 10 mg di Enbrel ha avuto un effetto consistentemente minore sul danno strutturale risp
25 mg. La dose di 25 mg di Enbrel ha a
sione sia a 12 che a 24 mesi. Le differenze n
nificative tra MTX ed Enbrel 25 mg. I risultati sono mostrati nella seguente figura:
89
PROGRESSIONE RADIOGRAFICA CONFRONTO di ENBREL versus METOTRESSATO INPAZIENTI CON RA DELLA DURATA < 3 ANNI 00.511.522.5TSSErosioneJSNTSSErosioneJSNMTXEnbrel25 mg* p < 0.05**12 mesi24 mesi00.511.522.5MTXEnbrel25 mg* p < 0.05 In un ulteriore studio clinico randomizzato in doppio cieco con controllo attivo, l’efficacia clinica, la
sicurezza e la progressione radiografica in pazienti con artrite reumatoide trattati con il solo Enbrel (25
mg due volte a settim etotressato (da 7,5 a 20 mg a settimana,dose media 20 mg) e
con la combinazione di Enbrel e m arate in
682 pazienti adulti af 20 anni
(media 5 anni) che av tico
modificante la malatt
binazione con metotressato hanno avuto una risposta
ane
ltati
ana), con il solo m
etotressato, iniziati contemporaneamente, sono state compfetti da artrite reumatoide attiva da un periodo compreso tra i 6 mesi e i evano mostrato una risposta inadeguata ad almeno un farmaco antireumaia diverso da metotressato.
Pazienti nel gruppo terapeutico di Enbrel in comA
CR 20, ACR 50, ACR 70 e un miglioramento dei punteggi DAS e HAQ ,sia a 24 che a 52 settimsignificativamente più alta rispetto ai pazienti di entrambi i gruppi trattati in monoterapia. (I risusono mostrati nella tavola sotto riportata). Sono stati inoltre osservati vantaggi significativi dopo 24 mesi per Enbrel in combinazione con metotressato rispetto ad Enbrel in monoterapia e metotressato in monoterapia .
90
RISULTATI SULL’EFFICACIA CLINICA A 12 MESI: PARAGONE ENBREL vs METOTRESSATO vs ENBREL IN COMBINAZIONE CON METOTRESSATO IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE DA UN PERIODO COMPRESO TRA I 6 MESE I 20 ANNI Obiettivo Methotrexate (n = 228) Enbrel (n = 223) Enbrel + Methotrexate (n = 231)
I
ACR Risultati a ACR 20 58,8% 65,5% 74,5% †,φ ACR 50 36,4% 43,0% 63,2% †,φ
ACR 70 †,φ
16,7% 22,0% 39,8% DAS Punteggio basale b 5,5 5,7 5,5
Punteggio settim
b
†,φ
Remissione c 37%†,φ
HAQ
Basale 1,7 1,7 1,8
Settimana 52° 1,1 †,φ
a: I pazienti che non hanno completato i 12 mesi di studio sono stati considerati non
re
b I valori per DAS sono significativi.
c: ione è definita c e DAS <1.6
Comparazione di coppie di valori: † = p < 0.05 for comparisons of Enbrel thotrexate
vs methotrexate e φ = p < 0.05 per il confronto di Enbrel + methotrexate vs Enbrel
ana 52° 3,0 3,0 2,3
14% 18%
1,0
0,8
sponder.
La remiss
om
+ me
La progressione radiografica a 12 mesi è stata significativamente inferiore nel gruppo trattato con
Enbrel che nel gruppo trattato con metotressato, mentre la terapia combinata è stata significativamente
migliore d e le monoterapieper una lenta progressione radiografica (vedi figura sotto
riportata)
i entramb
91
PROGRESSIONE RADIOGRAFICA: PARAGONE TRA ENBREL vs METOTRESSATO vs ENBREL IN COMBINAZIONE CON METOTRESSATO IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE DA UN PERIODO COMPRESO TRA I 6 MESI E I 20 ANNI (RISULTATI A 12 MESI )
Change f
rom
Baseline
-1.0
-0.50.00.51.01.5
2.0
2.5
3.0Methotrexate
Enbrel Enbrel + Methotrexate
2.80
1.68
1.12
0.52*0.21*0.32-0.54†,φ-0.30†-0.23†,φTSSErosionsJSN Comparazione di coppie di valori: * = p < 0,05 per il confronto di
thotrexate, † = p < 0,05 per il confronto di Enbrel +
ethotrexate e φ = p < 0,05 per il confronto di Enbrel
n Enbrel sono risultati
omparabili all’8° settimana, per i loro effetti sui segni e sintomi dell’Artrite reumatoide; I dati alla
16° settimana non hanno mostrato comparabilità (non-inferiorità) tra i due regimi.
Un’iniezione singola di Enbrel 50 mg/ml si è dimostrata bioequivalente a due iniezioni simultanee di
25 mg/ml.
Adulti con artrite psoriasica
Enbrel vs memethotrexate vs m
+ methotrexate vs Enbrel Sono stati inoltre osservati vantaggi significativi dopo 24 mesi per Enbrel in combinazione con metotressato rispetto ad Enbrel in monoterapia e metotressato in monoterapia . Analogamente,vantaggi significativi per Enbrel in monoterapia rispetto a metotressato in monoterapia, sono stati osservati dopo 24 mesi. In un’analisi nella quale tutti i pazienti che sono usciti dallo studio per qualunque motivo sono stati considerati come se avessero progredito, la percentuale di pazienti senza progressione (cambiamento di TSS = 0,5) a 24 mesi è stata maggiore nel gruppo trattato con Enbrel in combinazione con metotressato rispetto al gruppo trattatati con solo Enbrel e con solo metotressato (62%, 50%, e 36%, rispettivamente; p<0,05). La differenza fra il gruppo trattato con solo Enbrel e il gruppo trattato con olo metotressato era anche significativa (p<0,05). Fra i pazienti che hanno completato i 24 mesi interi
s
di terapia nello studio, i tassi di non –progressione sono stati rispettivamente 78%, 70%, e 61%. La sicurezza e l’efficacia di 50 mg di Enbrel (due iniezioni da 25 mg) somministrate una volta a settimana sono stati valutati in a in uno studio controllato in doppio cieco di 420 pazienti con Artrite
Reumatoide attiva In questo studio, 53 pazienti hanno ricevuto placebo, 214 pazienti hanno ricevuto 50 mg di Enbrel una volta a settimana e 153 pazienti hanno ricevuto 25 mg di Enbrel due volte a ettimana. Il profilo di sicurezza e l’efficacia dei due regimi di trattamento co
sc
L’efficacia di Enbrel è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio-cieco, placebo-controllato
su 205 pazienti affetti da artrite psoriasica. I pazienti avevano un’età compresa tra i 18 e i 70 anni e
92
presentavano artrite fatte e ≥ 3 articolazioni dolenti)
in almeno una delle oinvolgimento delle interfalangee distali (DIP); (2) artrite
poliarticolare (assen artrite mutilante; (4) atrite
psoriasica asimmetrica; o (5) anchilosi spodilitico tavano anche placche
psoriasiche con un indice di lesione ≥ 2 cm di dia azienti ati precedentemente trattati
con FANS (86%), D %), e corticostero . I pazi apia con metotressato
(stabile per ≥ 2 mesi) potevano continuare ad una dose stabile di metotressato ≤ 25 mg/settimana. Dosi
di 25 mg di Enbrel (ba i di “dose-fin ” nei pazien etti da artrite reumatoide) o di
placebo sono state som due volte a s ana per 6 m Alla fine dello studio in doppio
cieco, i pazienti potevano entrare in uno studio di estensione in aperto a lungo termine per una durata
totale fino ad un ma nni.
Le risposte cliniche sono state espresse come per tuale di pazie he hanno raggiunto una risposta
ACR 20, 50 e 70 e com tuale di miglioram secondo i C i di Risposta per l’Artrite
Psoriasica (PsARC). ono elencati nella ella seguent
RISPOSTE DEI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE PSORIASICA
NO STUDIO PLA EBO-CONTR ATO
psoriasica in forma attiva (≥ 3 articolazioni tumeseguenti forme: (1) cza di noduli reumatoidi e presenza di psoriasi); (3)
-simile. I pazienti presen
metro. I p
erano st
MARD (80
idi (24%)
enti in ter
sate sugli studte SC
ding
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ettim
esi.
ssimo di 2 a
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ntic
ritr
e percen
ento
ee.
I
risultati s
Tab
IN U
C
OLL
Percentuale di Pazienti
n = 101
Risposta Placebo n = 104 Enbrela
ACR 20
3° Mese 15 59b
0 11b
1 9c
6° Mese 13 50b
ACR 50 3° Mese 4 38b 6° Mese 4 37b ACR 70
3° Mese 6° Mese
PsARC 3° Mese 31 72b 6° Mese 23 70b a: 25 mg di Enbrel SC due volte a settimana
b: p < 0.001, Enbrel contro placebo
tate
nte i 6 mesi di terapia. Enbrel è stato
1), e
lla
ilità
AQ. Il punteggio dell’indice di disabilità era significativamente migliorato a tutte le visite nei
.
o riportata. In un’analisi nella quale tutti i pazienti usciti dallo studio per
ualsiasi ragione sono stati considerati come se avessero progredito, la percentuale di pazienti senza
progressione (cambiamento al TSS ≤ 0,5) al mese 12 era più elevata nel gruppo trattato con Enbrel in
c: p < 0.01, Enbrel contro placebo Nei pazienti affetti da artrite psoriasica che hanno ricevuto Enbrel, le risposte cliniche sono sevidenti alla prima visita (4 settimane) e si sono mantenute dura
significativamente migliore rispetto al placebo per tutti gli indici di attività della malattia (p < 0.00le risposte sono state simili con o senza una terapia concomitante con metotressato. La qualità devita nei pazienti affetti da artrite psoriasica è stata valutata ad ogni visita usando l’indice di disab
H
pazienti affetti da artrite psoriasica trattati con Enbrel, rispetto a quelli trattati con placebo (p < 0.001)I cambiamenti radiografici sono stati valutati nello studio sull’artrite psoriasica. Le radiografie dellemani e dei polsi sono state ottenute al baseline e ai mesi 6,12 e 24. Il TSS modificato al mese 12 è presentato nella Tabella sott
q
93
confronto al gruppo trattato con il placebo (73% vs. 47%, rispettivamente, p ≤ 0,001). L’eEnbrel sulla progressione radiografica era mantenuto nei pazienti che continuavano il trattamentdurante il secondo anno. Il rallentamento del danno alle articolazioni periferiche era osservato nei pazienti con coinvolgimento poliarticolare simmetrico delle articolazioni. VARIAZIONE MEDIA (ES) ANNUALIZZATA DAL BASELINE NEL TOTAL SHARP SCORE Placebo Etanercept ffetto di
o
Tempo (n = 104) (n = 101)
Mese 12 1,00 (0,29) -0,03 (0,09)a ES = errore standard. a. p = 0,0001.
Il trattamento con Enbrel risultava in un miglioramento nella funzione fisica durante il periodo in doppio cieco, e questo beneficio era mantenuto durante l’esposizione a lungo termine per un massimodi 2 anni. i è insufficiente evidenza dell’efficacia di E
nbrel in pazienti con artropatie simil spondilite
ati degli studi in pazienti con spondilite anchilosante.
Adulti con
V
anchilosante e artrite psoriasica mutilante a causa del basso numero di pazienti studiati. Non sono stati effettuati studi in pazienti con artrite psoriasica al dosaggio di 50 mg una volta a settimana. Evidenza dell’efficacia del dosaggio di una volta a settimana in questa popolazione di pazienti si è basata sui d
spondilite anchilosante L’efficacia di Enbrel nella spondilite anchilosante è stata valutata in 3 studi randomizz
cieco, che hanno confrontato di Enbrel 25 m
placebo.Sono stati arruolati un totale di 401 pazienti di cui 203 trattati con Enbrel. Il più amp
questi stud 7) olato i ch n tà sa a
presentava i sa a attiva definita com te v
analogica (VAS) per la m de ur in del idi tin p o
lmeno 2 dei seguenti 3 parame lutazione globale del paziente; media dei valori VAS per
lombosacrale notturno e complessivo; media di 10 domande del “Bath Ankylosing Spondylits
al In ” ( I pazienti c evano DMARDs, FANS, o corticosteroidi potevano
li a stabili. Nello studio non erano inclusi pazienti con anchilosi della spina dorsale. Dosi
di Enbrel (basate su studi per determ re la in nti con rtrite r
ono stati somministrati per via sottocutanea due volte la settimana per 6 mesi in 138 pazienti.
ra prim iglioramento ≥20% in alm
i del “A essm n y litis” (ASA aluta globa el paz , dolo
ati, in doppio-ana con il
la somministrazione
g due volte a settim
io di
i (n=27
ha arrun
pazientin
e aveva
o un’e
compre
tra i 18
e i 70
nni e
no spond
lite a
chiloedia
nte lla d
formata e
e un pun
ggio ≥30
su scala
isuo-
tensità
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tà mattu
a più un
unteggi
VAS
≥30 per ail dolore
tri: va
Function
dex
BASF
). I
he ricev
continuardi 25 g
dosi
mplacebo s La misudomin
ina
dose
pazie
a
eumatoide) o
aria di efficacia (ASAS 20) è risultata essere un mss
eno 3 dei 4 iente
ent i
Ank
losing Spondy
S) (v
zione
le d
re
lombosacrale, BASFI e infiamm
azione). Anche le risposte ASAS 50 e ASAS 70 sono stati basati sugli stessi criteri con un 50% o un 70% di miglioramento, rispettivamente. Rispetto al placebo, il trattamento con Enbrel ha comportato miglioramenti significativi nel ASAS 20, ASAS 50 e ASAS 70 già a partire da 2 settimane dopo l’inizio della t
erapia. 94
RISPOSTE IN PAZIENTI CON SPONDILITE ANCHILOSANTE
IN UNO STUDIO PLACEBO-CONTROLLATO
Percentuale di Pazienti Risposta Placebo N = 139 Enbrel N = 138 ASAS 20 2 settimane 22 46a 3 mesi 27 60a 6 mesi 23 58a
ASAS 50 2 settimane 7 24a 3 mesi 13 45a 6 mesi 10 42a
ASAS 70 :
2 settimane 2 12b 3 mesi 7 29b 6 mesi 5 28b a: p<0.001, Enbrel vs. placebo
b: p = 0.002, Enbrel vs. placebo
Tra i pazienti con spondilite anchilosante che hanno ricevuto Enbrel, le risposte cliniche erano evidenti
già dalla prima visita (2 settimane) e si sono mantenute nei 6 mesi di terapia.
Le risposte erano simili nei pazienti che stavano o non stavano assumendo terapie concomitanti al
baseline.
Risultati simili sono stati ottenuti in due studi sulla spondilite anchilosante di minori dimensioni.
In un quarto studio ,in doppio-cieco,placebo-controllato di 356 pazienti con spondilite anchilosante
attiva, sono state valutate la sicurezza e l’efficacia di Enbrel 50 mg (due iniezioni sottocutanee da 25
mg) somministrato una volta a settimana confrontato con Enbrel 25 mg somministrato due volte a
settimana. I profili di sicurezza e di efficacia del 50 mg una volta a settimana e 25 mg due volte a
settimana erano simili.
Adulti con psoriasi a placche
L’uso di Enbrel nei pazienti è raccomandato secondo quanto descritto nel paragrafo 4.1. Nella
popolazione studiata, i pazienti che “non hanno risposto a” erano definiti da una risposta insufficiente
(PASI<50 o PGA inferiore a buono), o da un peggioramento della malattia durante il trattamento e che
erano stati adeguatamente trattati per un periodo di tempo sufficientemente lungo da valutare la
risposta ad almeno ognuna delle tre principali terapie sistemiche secondo la disponibilità.
L’efficacia di Enbrel nei confronti di altre terapie sistemiche in pazienti con psoriasi da moderata a
severa (responsiva ad altre terapie sistemiche) non è stata valutata in studi di confronto diretto tra
Enbrel ed altre terapie sistemiche. Invece, la sicurezza e l’efficacia di Enbrel sono state valutate in
quattro studi randomizzati, in doppio cieco, placebo-controllati.
L’endpoint primario di efficacia in tutti e quattro gli studi è stata la percentuale di pazienti che in
ciascun gruppo di trattamento ha raggiunto alla 12a settimana il PASI 75 (cioè un miglioramento di
almeno il 75% rispetto al basale nel punteggio dell’Indice di Estensione e Gravità della Psoriasi).
Lo studio 1 è stato uno studio di fase 2 in pazienti di età ≥ ai 18 anni con psoriasi a placche attiva ma
clinicamente stabile che interessava un’area di superficie corporea ≥ 10%. Centododici pazienti (112)
sono stati randomizzati a ricevere una dose di 25 mg di Enbrel (n=57) o di placebo (n= 55) due volte a
settimana per 24 settimane.
95
Lo studio 2 ha valutato 652 pazienti con psoriasi a placche cronica usando gli stessi criteri di
con l’aggiunta di un Indice di Estensione e Gravità della Psoriasi (PASI) di
lmeno 10 allo screening. Enbrel è stato somministrato al dosaggio di 25 mg una volta a settimana, 25
i tre
del gruppo trattato
on placebo hanno iniziato il trattamento con Enbrel in cieco (25 mg due volte a settimana); i pazienti
lusione dello studio 2. I pazienti
questo studio hanno ricevuto una dose di 25 mg o 50 mg di Enbrel o placebo due volte a settimana
uelli dello studio 2 e 3. I
azienti in questo studio hanno ricevuto una dose di 50 mg di Enbrel o placebo una volta a settimana
a
ello studio 1 , il gruppo trattato con Enbrel ha avuto una percentuale significativamente maggiore di
azienti con una risposta PASI 75 alla settimana 12 (30 %) rispetto al gruppo trattato con placebo ( 2%
ei pazienti del gruppo trattato con Enbrel ha raggiunto il PASI
5 rispetto al 5 % dei pazienti trattati con placebo. I risultati principali degli studi 2, 3 e 4 sono
TUDI 2, 3 E 4
----
inclusione dello studio 1
a
mg due volte a settimana o 50 mg due volte a settimana per 6 mesi consecutivi. Durante le prime 12 settimane del periodo di trattamento in doppio cieco, i pazienti hanno ricevuto placebo o uno dedosaggi di Enbrel sopra menzionati. Dopo 12 settimane di trattamento, i pazienti
c
dei gruppi in trattamento attivo hanno continuato fino alla settimana 24 con il dosaggio al quale erano stati originariamente randomizzati. Lo studio 3 ha valutato 583 pazienti ed ha avuto gli stessi criteri di inc
in
per 12 settimane, dopodiché tutti i pazienti hanno ricevuto 25 mg di Enbrel in aperto due volte a settimana per ulteriori 24 settimane. Lo studio 4 ha valutato 142 pazienti ed ha avuto criteri di inclusione simili a q
p
per 12 settimane, dopodiché tutti i pazienti hanno ricevuto 50 mg di Enbrel in aperto una volta settimana per ulteriori 12 settimane.
N
p
) (p<0.0001). A 24 settimane, il 56 % d
7
mostrati qui di seguito. RISPOSTE DEI PAZIENTI CON PSORIASI NEGLI S
------------------Studio 2--------------- ---------------Studio 3------------- ---------------Studio 4--------- ----------Enbrel--------- --------Enbrel-------
-------Enbrel------
Placebo 25 mg Bisett. 50 mg Bisett. Placebo 25 mg Bisett. 50 mg Bisett. Placebo 50 mg Settim. 50Settim.
mg
Risposta sett. sett. sett.
164
sett.
sett. 12 196
sett.
sett. 12 sett. 12 sett. 12
n = 90
sett. 24a
n = 166 sett.12 n = 162 n = 162 n = 164 n = n = 193 n = n = 196 n = 46 n = 96
(%) 12 24a 12 24a 12 PASI 50 14 58* 70 74* 77 9 64* 77* 9 69* 83
PASI 75 4 34* 44 49* 59 3 34* 49* 2 38* 71
DSGA b, clear or lmost
a
clear 5 34* 39 49* 55 4 39* 57* 4 39* 64 *p ≤ 0.0001 rispetto al placebo a. Non è stata effettuata alcuna comparazione statistica verso il placebo alla settimana 24 negli stud4 poiché il gruppo originale trattato con placebo ha iniziato a ricevere Enbrel 25 mg bisettimanalmeno 50 mg una volta a settimana, dalla settimana 13 alla settimana 24. b. Dermatologist Static Global Assessment. “Clear” o “Almost clear” definito come 0 o 1 su una sda 0 a 5.
i 2 e
te
cala
Tra i pazienti con psoriasi a placche che hanno ricevuto Enbrel, risposte significative rispeplacebo si sono evidenziate al momento della prima visita (2 settimane) e si sono mantenute persettimane di terapia. tto al
le 24
96
Lo studio 2 prevedeva anche un periodo di sospensione del trattamento durante il quale i pazientraggiungevano un miglioramento PASI d
i che
i almeno il 50 % alla settimana 24 interrompevano il
attamento.
r il tempo di ricaduta (definito come una perdita di
lmeno metà del miglioramento ottenuto tra il basale e la settimana 24). Durante il periodo di
omi della psoriasi si sono gradualmente ripresentati con un tempo mediano alla
caduta di malattia di 3 mesi. Non sono state osservate ricadute caratterizzate da “rebound” e nessun
i
icevuto alla settimana 12 una dose ridotta a 25 mg di Enbrel due volte
lla settimana, hanno mantenuto una risposta PASI 75 fino alla settimana 36. Per i pazienti che hanno
urante tutto lo studio, la risposta PASI 75 ha continuato a
igliorare tra le settimane 12 e 36.
75
acia ha
ontinuato a migliorare con il 71% dei pazienti che ha raggiunto un PASI 75 alla settimana 24.
tr
Durante il periodo di sospensione, i pazienti sono stati tenuti sotto osservazione per il verificarsi di eventi “rebound” (PASI ≥150% del basale) e pe
a
sospensione, i sint
ri
evento avverso grave correlato alla psoriasi. Ci sono state alcune evidenze a supporto del vantaggio dun nuovo trattamento con Enbrel nei pazienti che erano inizialmente responsivi al trattamento. Nello studio 3 la maggior parte dei pazienti ( 77%) che all’ inizio erano stati randomizzati a 50 mg due volte a settimana e che hanno r
a
ricevuto 25 mg 2 volte a settimana d
m
Nello studio 4, il gruppo trattato con Enbrel ha avuto una più alta proporzione di pazienti con PASI
alla settimana 12 (38%) rispetto al gruppo trattato con placebo (2%) (p<0,0001). Per i pazienti che hanno ricevuto 50 mg una volta a settimana durante tutto lo studio, la risposta di effic
c
97
Anticorpi anti Enbrel
ati rilevati nel siero di alcuni soggetti trattati con etanercept. Questi
n sembra esserci
a o gli eventi avversi.
provate di etanercept sino a 12 mesi, le quantità
umulative di anticorpi anti-etanercept erano approssimativamente del 6% nei soggetti con artrite
in soggetti con artrite giovanile idiopatica.
o anticorpi anti-etanercept negli studi più a lungo
rmine (sino a 3,5 anni) aumenta con il tempo, come previsto. Tuttavia , grazie alla loro natura
e sulla psoriasi, nel quale i pazienti ricevevano 50 mg due volte a
ettimana per 96 settimane, l’incidenza degli anticorpi osservata ad ogni punto di valutazione è stata
i
ente assorbito dal sito di iniezione sottocutaneo, raggiungendo la massima
oncentrazione approssimativamente 48 ore dopo una singola dose. La biodisponibiltà assoluta è del
6%. Con due dosi settimanali si prevede che le concentrazioni allo steady-state siano
a
ingola dose sottocutanea di 25 mg di Enbrel, la concentrazione sierica massima media osservata in
di 1,65 ± 0,66 μg/ml e l’area sotto la curva è stata di 235 ± 96,6 μg•ora/ml. Non è
la proporzionalità di dose, ma non c’è una evidente saturazione della
e di dosaggio.
la curva concentrazione-tempo di etanercept è richiesta una curva biesponenziale. Il
olume di distribuzione centrale dell’etanercept è di 7,6 litri, mentre il volume di distribuzione allo
teady-state è di 10,4 litri. L’etanercept viene eliminato lentamente dall’organismo. Ha una lunga
ivi
rtrite reumatoide, un po' più bassa del valore di 0,11 litri/ora osservato in volontari sani. Inoltre, la
Enbrel in pazienti affetti da artrite reumatoide e psoriasi a placche è simile.
entrazione media sierica allo steady state ovvero Cmax (2.4 mg/l vs 2.6 mg/l) Cmin
.2 mg/l vs 1.4 mg/l) , e l’ AUC parziale (297 mgh/l vs 316 mgh/l) sono risultati comparabili nei
azienti con artrite reumatoide trattati rispettivamente con 50 mg di etanercept 1 volta a settimana
(n=21) e 25 mg di etanercept due volte a settimana (n=16). In uno studio in aperto, a dose singola, a
due-trattamenti, in cross-over su volontari sani, etanercept somministrato come iniezione in dose
singola da 50 mg/ml è risultato bioequivalente a due iniezioni simultanee da 25 mg/ml.
In un’analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con spondilite anchilosante, le AUCs allo
steady state di etanercept erano 466 ug*ora/ml e 474 ug*ora/ml,rispettivamente, per Enbrel 50 mg una
volta a settimana (N= 154) e 25 mg due volte a settimana (N = 148), rispettivamente.
Sebbene ci sia una eliminazione di radioattività nelle urine dopo somministrazione di etanercept
radiomarcato in pazienti e in volontari, non è stato osservato un aumento delle concentrazioni di
etanercept in pazienti con insufficienza acuta renale o epatica. La presenza di insufficienza renale o
Anticorpi anti etanercept sono st
anticorpi sono stati tutti non-neutralizzanti e sono generalmente transitori. No
correlazione tra lo sviluppo di anticorpi e la risposta clinic
Durante gli studi clinici in soggetti trattati con dosi ap
c
reumatoide, 7,5% in soggetti con artrite psoriasica, 2,0% in soggetti con spondilite alchilosante, 7% in soggetti con psoriasi e 3%
La proporzione di soggetti che hanno sviluppat
te
transitoria, l’incidenza degli anticorpi rilevati ad ogni punto di valutazione è stata generalmente inferiore al 7% in soggetti con artrite reumatoide ed in soggetti con psoriasi. In uno studio a lungo termin
s
approssimativamente sino al 9%. 5.2 Proprietà farmacocinetiche
I valori sierici di etanercept sono stati valutati con il metodo ELISA, che può rilevare sia i prodotti ddegradazione che reagiscono con l’ELISA, sia il composto progenitore. L’etanercept viene lentam
c
7
approssimativamente due volte maggiori rispetto a quelle osservate dopo dosi singole. Dopo un
s
volontari sani è stata
stata formalmente valutata
clearance lungo il rang
Per descrivere
v
s
emta, di circa 70 ore. La clearance è approssimativamente di 0,066 litri/ora in pazienti affetti da
a
farmacocinetica di
I profili della conc
(1
p
98
epatica non dovrebbe richiedere alcuna modifica del dosaggio. Non c’è apparente differenza di
farmacocinetica tra maschi e femmine .
tica dell’etanercept. Non è stato valutato l’effetto di Enbrel
ulla farmacocinetica umana del metotressato.
en
’influenza dell’età avanzata è stata studiata tramite un’analisi farmacocinetica delle concentrazioni
lasmatiche di etanercept nell’ambito di una popolazione di tale fascia di età. La clearance ed il
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Durante gli studi tossicologici condotti con Enbrel, non si è manifestata una tossicità dose-limite od
organo bersaglio. Enbrel è risultato essere non-genotossico in una serie di studi in vitro ed in vivo.
A causa della comparsa di anticorpi neutralizzanti nei roditori, non sono stati condotti con Enbrel studi
di carcinogenicità e di valutazione standard della fertilità e della tossicità postnatale.
Enbrel non ha causato mortalità o segni di tossicità rilevabili in topi o ratti a seguito di un singola dose
sottocutanea di 2000 mg/Kg o di una singola dose endovenosa di 1000 mg/Kg. Enbrel non ha
provocato una tossicità dose-limite o organo bersaglio in scimmie cynomolgus a seguito di una
somministrazione sottocutanea due volte a settimana per 4 o 26 settimane consecutive ad una dose (15
mg/Kg) risultante in concentrazioni sieriche del farmaco basate sull’AUC che erano più di 27 volte
maggiori rispetto a quelle ottenute negli uomini alla dose raccomandata di 25 mg.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Polvere:
Mannitolo
Saccarosio
Trometamolo.
6.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
6.3 Periodo di validità
3 anni
E’ raccomandato l’uso immediato dopo ricostituzione. La stabilità in uso, chimica e fisica, è stata
dimostrata per 48 ore a 2°C - 8°C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato
immediatamente. Se non è usato immediatamente, i tempi di conservazione in uso sono responsabilità
dell’utilizzatore e non dovrebbero essere normalmente più lunghi di 6 ore a 2°C - 8°C, a meno che la
ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare in frigorifero ( tra 2°C e 8°C).
Non congelare.
Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito,vedere paragrafo 6.3.
Il metotressato non modifica la farmacocine
s
Paziti anziani
L
p
volume valutati in pazienti di età compresa tra i 65 e gli 87 anni sono risultati simili a quelle stimate inpazienti con meno di 65 anni.
99
6.5Natura e contenuto della confezione
ppi in gomma, sigilli in alluminio e
appucci in plastica rimovibili.
e confezioni contengono 2,4 o 12 flaconcini e 4, 8 o 24 tamponi con alcol.
o
trato
ate
essere somministrate prima possibile e comunque entro
sere trasparente e priva di colore o di colore giallo pallido senza grumi, flocculati
particelle Alcune bolle bianche possono rimanere nel flaconcino – ciò è normale. Enbrel non deve
oglie entro 10 minuti dalla ricostituzione.
ipetete l’operazione con un altro flaconcino.
la somministrazione del flaconcino di Enbrel ricostituito
ono fornite nel foglio illustrativo, paragrafo 7, ”Istruzioni per la preparazione e somministrazione di
. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
untercombe Lane South
erkshire, SL6 0PH
U/1/99/126/006
Flaconcini di vetro trasparente (4 ml, vetro di tipo I) con ta
c
L
Non tutte le confezioni potrebbero essere in commercio.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltiment
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali di legge. Istruzioni per l’impiego e la manipolazione Enbrel viene ricostituito in 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili prima dell’uso, e somminisper via sottocutanea. Enbrel non contiene conservante antibatterico e pertanto le soluzioni preparcon acqua per preparazioni iniettabili, devono
sei ore dalla ricostituzione. La soluzione deve es
o
essere utilizzato se tutta la polvere nel flaconcino non si disci
R
Istruzioni dettagliate per la preparazione e
s
un’iniezione di Enbrel”.
7
Wyeth Europa Ltd.
H
Taplow, Maidenhead
B
Regno Unito
8. NUMERO( I) DELL’AUTORIZZAZIONE (I) ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
E
EU/1/99/126/007 EU/1/99/126/008
100
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
zione :3 Febbraio 2000
ata dell’ultimo rinnovo:3 Febbraio 2005
0. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
opa.eu.
Data della prima autorizza
D
1
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.eur
101
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
ttabile.
. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
iascun flaconcino contiene 50 mg di etanercept.
tanercept è una proteina di fusione del recettore umano p75 del fattore di necrosi tumorale con l’Fc,
n
(CHO). Etanercept è un dimero di una proteina chimerica
eneticamente preparata tramite fusione del dominio extracellulare del recettore-2 del fattore di necrosi
r con il ligando, con la frazione Fc
ell’immunoglobulina umana IgG1. Questa frazione Fc contiene la regione cerniera, la regione
ma non la regione CH1 dell’IgG1.Etanercept contiene 934 aminoacidi ed ha un peso
olecolare apparente di circa 150 kilodalton.
/mg.
. INFORMAZIONI CLINICHE
essato o quando il
attamento continuo con il metotressato è inappropriato.
ti
lo o in combinazione con metotressato, ha dimostrato di ridurre il tasso di progressione
el danno delle articolazioni, come misurato radiograficamente ,e di migliorare la funzione fisica.
rattamento dell’artrite psoriasica in fase attiva e progressiva negli adulti, quando la risposta ai
farmaci antireumatici modificanti la malattia è risultata inadeguata. Enbrel ha dimostrato di migliorare
la funzione fisica in pazienti con artrite psoriasica, e di ridurre la velocità di progressione del danno
periferico alle articolazioni come da rilevazioni ai raggi X in pazienti con sottotipi simmetrici
poliarticolari della malattia.
Enbrel 50 mg polvere e solvente per soluzione inie
2
C
E
ottenuta tramite tecniche di DNA ricombinante attraverso un sistema mammifero di espressione icellule ovariche di criceto Cinese
g
tumoale umano (TNFR2/p75) responsabile del legame
d
CH2 e CH3
m
L’attività viene determinata misurando la capacità di etanercept di neutralizzare l’inibizione della crescita mediata dal TNFα della linea cellulare A375. L’attività specifica di etanercept è di 1,7 x 106 unità
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1 3. FORMA FARMACEUTICA Polvere e solvente per soluzione iniettabile. La polvere è bianca. Il solvente è un liquido limpido, incolore .
4
4.1 Indicazioni terapeutiche
Artrite reumatoide Enbrel in combinazione con metotressato è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide in fase attiva da moderata a grave negli adulti quando la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la malattia, metotressato incluso (a meno che controindicato) è risultata inadeguata. Enbrel può essere utilizzato in monoterapia in caso di intolleranza al metotr
tr
Enbrel è anche indicato nel trattamento dell’artrite reumatoide grave, attiva e progressiva negli adulnon trattati precedentemente con metotressato. Enbrel, da so
d
Artrite psoriasica
T
102
Spondilite anchilosante Trattamento della spondilite anchilosante severa in fase attiva negli adulti che hanno avuto una risposta inadeguata alla terapia convenzionale. Psoriasi a placche
Trattamento della psoriasi a placche da moderata a severa negli adulti che non hanno risposto, o
resentano una controindicazione, o sono intolleranti ad altre terapie sistemiche, inclusi ciclosporina.
nbrel
di
p
metotressato o PUVA (vedere paragrafo 5.1)
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Enbrel deve essere iniziato e seguito da un medico specialista che ha esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell’artrite reumatoide, o della psoriasi. I pazienti trattati con Edevono essere provvisti della Scheda di allerta per il paziente.
Enbrel è disponibile in dosaggi da 25 e 50 mg.
Istruzioni dettagliate per la preparazione e la somministrazione del flaconcino di Enbrel ricostituito sono fornite nel foglio illustrativo, paragrafo 7, ”Istruzioni per la preparazione e somministrazioneun’iniezione di Enbrel”.
Adulti (18-64 anni)
Artrite Reumatoide La dose raccomandata è di 25 mg di Enbrel, da somministrare due volte a settimana . Alternativamen50 mg di Enbrel, somministrati una volta a settimana hanno dimostrato di essere te
sicure ed efficaci
edere paragrafo 5.1).
rtrite Psoriasica e spondilite anchilosante
(v
A
La dose raccomandata è di 25 mg di Enbrel somministrati due volte a settimana, o 50 mg somministrati una volta a settimana. Psoriasi a placche
La dose raccomandata di Enbrel è di 25 mg somministrati due volte a settimana. o di 50 mg somministrati una volta a settimana.. In alternativa, possono essere utilizzati 50 mg due volte a settimana per 12 settimane, seguiti, se necessario, da una dose di 25 mg due volte a settimana o di 50mg una volta a settimana.. Il trattamento con Enbrel deve continuare fino al raggiungimento della remissio
ne, per un massimo di 24 settimane. Il trattamento deve essere sospeso nei pazienti che non
ostrano risposta dopo 12 settimane.
dicato un nuovo trattamento con Enbrel, devono essere seguite le istruzioni sulla
urata del trattamento sopra riportate. La dose deve essere di 25 mg due volte a settimana o di 50 mg
m
Nel caso in cui sia in
d
una volta a settimana.
Pazienti anziani ( > 65 anni)
Non è necessario alcun adattamento di dosaggio. La posologia ed il modo di somministrazione sono
uguali a quelli per gli adulti di età compresa tra i 18 ed i 64 anni. 103
Insufficienza renale ed epatica Non è necessario alcun adattamento di dosaggio. 4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
epsi o rischio di sepsi.
infezioni prima, durante e dopo il trattamento con
nbrel, considerando che l’emivita media di etanercept è approsimativamente di 70 ore (intervallo tra
pportunistiche (letali, pericolose per la vita, o richiedenti ospedalizzazione o antibiotici per via
grafo 4.8). Alcune di queste infezioni sono state fatali. I pazienti che
viluppano una nuova infezione mentre sono sottoposti al trattamento con Enbrel devono essere
el
stati riportati casi di tubercolosi attiva incluso tubercolosi miliare e
bercolosi con locazione extra-polmonare.
rattamento con Enbrel, tutti i pazienti devono essere sottoposti ad analisi per la
bercolosi attiva ed inattiva (“latente”). Questa valutazione deve includere una storia clinica
e/o corrente terapia immunosoppressiva. Test di screening appropriati, per
hio di falso negativo del test cutaneo alla
tubercolosi inattiva (“latente”), il trattamento per la tubercolosi latente deve essere
iziato con terapia anti-tubercolosi prima di iniziare la terapia con Enbrel e secondo le norme locali.
rapporto rischio/beneficio con il trattamento di Enbrel deve essere valutato con
ttenzione.
S
Il trattamento con Enbrel non deve essere iniziato nei pazienti con infezione attiva, comprese le infezioni croniche o localizzate. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Infezioni
I pazienti devono essere sottoposti a test per le
E
7 e 300 ore).
Sono state riportate, con l’uso di Enbrel, infezioni gravi, sepsi, tubercolosi ed altre infezioni
o
endovenosa) (
vedere para
s
attentamente monitorati. Se il paziente sviluppa un’infezione grave, la somministrazione di Enbrdeve essere interrotta. I medici devono essere cauti quando valutano l’uso di Enbrel in pazienti con un’anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche, o con condizioni di base che possono predisporre i pazienti alle infezioni, così come in caso di diabete avanzato o scarsamente controllato. Tubercolosi In pazienti trattati con Enbrel sono
tu
Prima di iniziare il t
tu
dettagliata comprensiva di storia personale di tubercolosi o possibili precedenti contatti con la tubercolosi e precedente
esempio test cutaneo alla tubercolina e raggi X del torace, devono essere eseguiti su tutti i pazienti (possono essere applicate raccomandazioni locali). E’ consigliabile che questi test siano riportati nella scheda di allerta del paziente. Si ricorda ai medici il risc
tubercolina, soprattutto in pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi. Se viene diagnosticata una tubercolosi attiva, la terapia con Enbrel non deve essere iniziata. Se viene diagnosticata una
in
In questa situazione il
a
Tutti i pazienti devono essere informati di rivolgersi al medico se segni/sintomi indicativi della tubercolosi (per esmpio tosse persistente, atrofizzazione/perdita di peso, febbricola) compaiono durante o dopo il trattamento con Enbrel. 104
Riattivazione del virus dell’Epatite B
E’ stata riportata riattivazione del virus dell’Epatite B (HBV) in pazienti portatori cronoci di questo
Enbrel. I pazienti a rischio di infezione da HBV devono essere
ottoposti a test preliminari per l’infezione da HBV prima di cominciare la terapia con Enbrel.
i sintomi
ell’infezione attiva da HBV e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento adeguato.
eggioramento dell’Epatite C
rischio di
fezioni gravi e di neutropenia rispetto all’uso del solo Enbrel. Questa combinazione non ha
efici clinici. Pertanto, l’uso combinato di Enbrel ed anakinra non è
ccomandato ( vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
andato (vedere paragrafo 4.5).
zi
rel sono state comunemente riportate.
ell’esperienza post-marketing, le reazioni allergiche hanno incluso angioedema e orticaria; ci sono
o
aligni, poiché il TNF media l’infiammazione e modula le risposte
munitarie cellulari.. In uno studio su 49 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide trattati con
persensibilità di tipo ritardato, diminuzione
ei livelli di immunoglobuline, o modifica del numero delle popolazioni delle cellule effettrici.
zienti con una esposizione
ignificativa al virus della varicella, devono interrompere temporaneamente la terapia con Enbrel e
o con immunoglobuline anti Varicella
oster.
ione o
isordini linfoproliferativi e tumori maligni
el periodo post marketing è stat riportata l’insorgenza di tumori maligni ( compresi carcinoma del
infoma
ei pazienti riceventi un anti –TNF rispetto al gruppo di controllo.Tuttavia,i casi sono stati rari ed il
virus che ricevono anti-TNF come
s
Particolare cautela deve essere prestata quando si somministra Enbrel a pazienti portatori di HBV. Se Enbrel è utilizzato in portatori di HBV, i pazienti devono essere monitorati per i segni e
d
P
E’ stato riportato un peggioramento dell’Epatite C nei pazienti trattati con Enbrel. Trattamento contemporaneo con Enbrel ed anakinra La somministrazione contemporanea di Enbrel ed anakinra è stata associata ad un aumentato
in
dimostrato un aumento dei ben
ra
Trattamento contemporaneo con Enbrel e abatacept Negli studi clinici, il trattamento concomitante con abatacept ed Enbrel ha portato ad un’aumentataincidenza di eventi avversi seri. Questa combinazione non ha dimostrato un aumento dei benefici clinici; pertanto l’uso non è raccom
Reaoni allergiche
Reazioni allergiche associate alla somministrazione di Enb
N
state reazioni gravi. Se si verifica una qualsiasi reazione grave allergica o anafilattica, la terapia con Enbrel deve essere interrotta immediatamente ed iniziata una terapia appropriata. Immunosoppressione Esiste la possibilità che gli antagonisti TNF, incluso Enbrel, pregiudichino le difese dell’ospite contrle infezioni ed i tumori m
im
Enbrel, non c’è stata nessuna prova di depressione della i
d
Due pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica hanno sviluppato infezione da varicella e segni esintomi di meningite asettica, che si sono risolti senza postumi. I pa
s
deve essere preso in considerazione un trattamento profilattic
Z
Non sono state valutate la sicurezza e l’efficacia di Enbrel in pazienti con immunosoppressinfezioni croniche.
D
N
seno e del polmone e linfoma) (vedere paragrafo 4.8). Nelle parti controllate degli studi clinici con farmaci anti-TNF, sono stati osservati più casi di l
n
105
periodo di osservazione dei pazienti trattati con placebo è stato più breve rispetto ai pazienti trattatcon farmaci anti-TNF. I
i
noltre, esiste un maggiore rischio di base di sviluppare linfomi per i pazienti
on artrite reumatoide gravemente attiva e di lunga durata, una patologia infiammatoria che complica
m oscenze,non è possibile escludere lo sviluppo di linfomi o altre
eoplasie in pazienti trattati con farmaci anti-TNF.
ti
ivi in pazienti che ricevono Enbrel.. In uno
in doppio cieco controllato con placebo in pazienti adulti con artrite
soriasica, 184 pazienti hanno anche ricevuto un vaccino multivalente polisaccaridico pneumococcico
agrafo 4.8).
i casi di anemia aplastica, alcuni dei quali con esito fatale, sono
n Enbrel. Deve essere prestata attenzione nei pazienti in trattamento
he
nto
alattia.
E’ raccomandata una attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, incluso un accertamento
neurologico, quando si prescrive Enbrel a pazienti con malattia demielinizzante del SNC, pre-esistente
o di recente insorgenza, o per quei pazienti che sono considerati ad alto rischio di sviluppo di malattie
demielinizzanti.
Terapia combinata
In uno studio clinico controllato della durata di due anni in pazienti con artrite reumatoide, la
combinazione di Enbrel e metotressato non ha dato risultati inattesi relativi alla sicurezza ed inoltre il
profilo di sicurezza di Enbrel, quando somministrato in combinazione con metotressato è risultato
simile al profilo negli studi di Enbrel e metotressato somministrati in monoterapia. Studi a lungo
termine finalizzati alla terapia di combinazione sono in corso.
Non è stata valutata la sicurezza a lungo termine di Enbrel in associazione con altri farmaci
antireumatici modificanti la malattia(DMARD).
c
la stia del rischio. Con le attuali con
n
Vaccinazioni I vaccini vivi non devono essere somministrati in concomitanza con Enbrel. Non sono disponibili dasulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini v
studio clinico, randomizzato ,
p
alla settimana 4. In questo studio, la maggior parte dei pazienti con artrite psoriasica che ricevevano Enbrel erano in grado di produrre una risposta immunitaria efficace delle cellule B al vaccino
polisaccaridico pneumococcico, ma il titolo nell’aggregato era moderatamente più basso e pochi pazienti mostravano un aumento doppio nel titolo rispetto ai pazienti che non ricevevano Enbrel. Il significato clinico di questo è sconosciuto.
Formazione di autoanticorpi
Il trattamento con Enbrel può causare la formazione di anticorpi autoimmuni (vedere par
Reazioni ematologiche
Rari casi di pancitopenia e rarissimtati riportati in pazienti trattati co
s
con Enbrel che hanno un’anamnesi di discrasie ematiche. Tutti i pazienti devono essere avvertiti cqualora sviluppassero segni e sintomi indicativi di discrasie ematiche o infezioni (es. febbre persistente, mal di gola, lividi, sanguinamento, pallore) mentre stanno assumendo Enbrel, devono richiedere un immediato intervento medico. Tali pazienti devono essere visitati immediatamente, includendo una conta ematica completa; se le discrasie ematiche vengono confermate, il trattamecon Enbrel deve essere interrotto. Disturbi del SNC Esistono rare segnalazioni di malattie demielinizzanti del SNC nei pazienti adulti trattati con Enbrel
(vedere paragrafo 4.8). Sebbene non siano stati realizzati studi clinici finalizzati a valutare la terapia con Enbrel in pazienti con sclerosi multipla, studi clinici in pazienti con sclerosi multipla trattati con altri antagonisti del TNF hanno mostrato un aumento dell’attività della m
106
Nel trattamento della psoriasi, l’uso di Enbrel in combinazione con altre terapie sistemiche o con la fototerapia non è stato studiato Insufficienza renale ed epatica
Basandosi sui dati di farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2) non è richiesta una modifica del dosain pazienti con insufficienza renale o epatica; i dati
ggio
clinici su tali pazienti sono limitati.
di
ene non conclusivi, alcuni dati di uno di questi studi suggeriscono una possibile
(che comprendeva ciclofosfamide o metotressato e glucocorticoidi) per
na durata media di 25 mesi, Enbrel non è risultato essere un trattamento efficace per la granulomatosi
al gruppo di controllo. Enbrel non è raccomandato nel trattamento
ella granulomatosi di Wegener.
temporaneo con Enbrel ed anakinra
on Enbrel ed anakinra si è osservata una maggiore incidenza di infezioni
ravi rispetto a pazienti trattati separatamente o con Enbrel o con anakinra (dati storici). Inoltre, in uno
methotrexate, i pazienti trattati con Enbrel ed anakinra mostravano una maggiore incidenza di
agrafi 4.4 e 4.8).
inazione di Enbrel ed anakinra non ha dimostrato un aumentato beneficio clinico e pertanto
on è raccomandata.
batacept
omitante con abatacept ed Enbrel ha portato ad un’aumentata
ato un aumento dei benefici
nto l’u ato (vedere paragrafo 4.4).
el e sulfasalazina
aggiunto Enbrel, i p ione hanno riscontrato una diminuzione
amente sign
nbrel o solo con sulfasalazina.Il significato clinico di questa interazione è sconosciuto.
on interazioni
on
glucocorticoidi, sal
(FANS), analgesici paragrafo 4.4 per le avvertenze sulle vaccinazioni.
Insufficienza cardiaca congestizia I medici devono essere cauti nell’ impiego di Enbrel in pazienti che presentino insufficienza cardiaca congestizia (CHF). Esistono segnalazioni post-marketing di peggioramento della CHF, con e senza fattori precipitanti identificabili, nei pazienti trattati con Enbrel. Due studi clinici estesi che valutavano l’uso di Enbrel nel trattamento della CHF sono stati interrotti in anticipo per mancanzaefficacia. Sebb
tendenza al peggioramento della CHF in quei pazienti assegnati al trattamento con Enbrel. Granulomatosi di Wegener
In uno studio controllato con placebo, nel quale 89 pazienti adulti sono stati trattati con Enbrel in aggiunta alla terapia standard
u
di Wegener. L’incidenza di neoplasie non cutanee di vario tipo era significativamente più alta nei pazienti trattati con Enbrel rispetto
d
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione Trattamento con
Nei pazienti adulti trattati c
g
studio clinico in doppio cieco placebo-controllato effettuato su pazienti adulti già in trattamento con
infezioni gravi (7 %) e di neutropenia rispetto a pazienti trattati con Enbrel (vedere par
La comb
n
Trattamento contemporaneo con Enbrel e a
Negli studi clinici, il trattamento conc
incidenza di eventi avversi seri. Questa combinazione non ha dimostr
clinici; pertaso non è raccomand
Trattamento contemporaneo con Enbr
In uno studio clinico su pazienti adulti che ricevevano dosi stabilite di sulfasalazina, a cui è stato azienti nel gruppo in associaz
statisticificativa nella conta media dei globuli bianchi rispetto ai gruppi trattati solo con
E
N
Durante gli studi clinici, non sono state osservate interazioni quando Enbrel è stato somministrato cicilati( ad eccezione della sulfasalazina), farmaci anti-infiammatori non steroidei o metotressato. Vedere
107
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche farmaco-farmaco significative in studi con
igossina o warfarina.
.6 Gravidanza ed allattamento
on ci sono studi con Enbrel su donne in stato di gravidanza. Studi di tossicità dello sviluppo su ratti e
ova di danno dovuto ad etanercept sul feto o sul ratto neonato.
on sono disponibili dati preclinici riguardanti la tossicità peri- e postnatale di etanercept e sugli
ffetti dell’etanercept sulla fertilità e sulla funzione riproduttiva generale. Perciò l’uso di Enbrel non è
donne in età fertile devono essere avvertite di
vitare una gravidanza durante la terapia con Enbrel.
ministrazione sottocutanea
o essere secreti nel latte materno,
i deve decidere se interrompere l’allattamento al seno o interrompere la somministrazione di Enbrel
l’allattame
.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
on sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
ffetti indesiderati negli adulti
nbrel è stato studiato su 2680 pazienti affetti da artrite reumatoide in studi in doppio cieco ed in
Enbrel e 152
i clinici con controllo attivo, uno studio clinico con controllo attivo che ha
onfrontato Enbrel al metotressato (415 pazienti trattati con Enbrel e 217 pazienti trattati con
controllo attivo che ha confrontato Enbrel (223
combinazione con metotressato (231 pazienti). La
e ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi è stata la stessa in
ntrambi i gruppi trattati con Enbrel o con placebo; nello nel primo studio clinico con controllo attivo,
to per il metotressato (10%) che per Enbrel
%).
d
4
N
conigli non hanno rivelato alcuna pr
N
e
raccomandato nelle donne in stato di gravidanza e le
e
Uso durante l’allattamento
Non è noto se Enbrel venga secreto nel latte materno. A seguito della som
a ratti che allattavano, etanercept era escreto nel latte e ritrovato nel siero dei cuccioli.
Poiché le immunoglobuline, così come molti altri medicinali, posson
s
durante nto al seno.
4
N
siderati
4.8 Effetti inde
E
E
aperto. Questa esperienza include 2 studi placebo-controllati (349 pazienti trattati con con placebo) e due stud
c
metotressato). ed un ulteriore studio clinico con
p
azienti) metotressato (228 pazienti) ed Enbrel inpercentuale dei pazienti ch
e
il tasso di interruzioni è stato significativamente più al
(5
Nel secondo studio clinico con controllo attivo il tasso di interruzione per eventi avversi dopo due annidi trattamento è stato simile nei tre i gruppi di trattamento,Enbrel (16%), Metotressato (21%), Enbrel in combinazione con metotressato (17%).
108
Inoltre,Enbrel è stato studiato su 240 pazienti affetti da artrite psoriasica, i quali hanno partecipatodue studi placebo-controllati a
in doppio cieco e ad uno studio di proseguimento in aperto.
n
nbrel. Tra i pazienti
ffetti da artrite reumatoide, trattati in studi placebo controllati, si sono verificati eventi avversi gravi,
349 pazienti trattati con Enbrel, contro il 5% dei 152 pazienti trattati con
lacebo. Nello studio clinico con controllo attivo, gli eventi avversi gravi si sono verificati con una
a derivata dagli studi clinici negli adulti e
ulle esperienze di post-marketing.
enza
, utilizzando le seguenti categorie: molto comuni
1/10); comuni (>1/100, <1/10);>1/1000, <1/100);>1/10.000, <1/1000); molto
.
ancitopenia*
pi*
are: Gravi reazioni allergiche ed anafilattiche (inclusi angioedema e broncospasmo)
di
ne quali neurite ottica e mielite transversa
(vedere paragrafo 4.4)
Cinquecentotto (508) pazienti affetti da spondilite anchilosante sono stati trattati con Enbrel in 4 studi in doppio cieco, placebo controllati.
Enbrel è stato studiato anche in 1.180 pazienti con psoriasi a placche per un periodo di 6 mesi iquattro studi in doppio cieco, placebo-controllati.
In studi clinici in doppio cieco che hanno confrontato Enbrel con placebo, le reazioni al sito di iniezione sono stati gli eventi avversi più frequenti tra i pazienti trattati con E
a
con una frequenza del 4% nei
p
frequenza del 6% nei 415 pazienti trattati con Enbrel rispetto all’8% nei 217 pazienti trattati con metotressato. Nel secondo studio clinico con controllo attivo il tasso di seri eventi avversi dopo due anni di trattamento è stato simile tra i tre gruppi trattati (Enbrel 16%, Metotressato 15%, ed Enbrel in combinazione con metotressato 17%). Nei pazienti con psoriasi a placche trattati negli studi placebo-controllati, la frequenza di eventi avversi gravi è stata di circa l’1,2% nei 1.029 pazienti trattati con Enbrel rispetto all’1,5% nei 460 pazienti trattati con placebo. Il seguente elenco di reazioni avverse si basa sulla esperienz
s
All’interno dei diversi sistemi e apparati, le reazioni avverse sono elencate secondo classi di frequ(numero presunto di pazienti con quella reazione)
(>
rare (<1/10.000)
Infezioni ed infestazioni: Molto comuni: Infezioni (incluse infezioni alle alte vie respiratorie, bronchiti, cistiti, infezioni della pelle)* Non comuni: Infezioni gravi (inclusa polmonite, cellulite, artrite settica, sepsi)* Rare: Tubercolosi. Alterazioni del sistema ematico e linfatico: Non comuni: Trombocitopenia Rare: Anemia, leucopenia, neutropenia, p
Molto rare: Anemia aplastica* Alterazioni del sistema immunitario: Comuni: Reazioni allergiche (vedere Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo), formazione di autoanticor
R
Alterazioni del sistema nervoso: Rare: Convulsioni, Episodi di demielinizzazione del SNC indicativi di sclerosi multipla oppuresituazioni localizzate di demielinizzazio
109
Alterazioni respiratorie, toraciche e mediastiniche
lterazioni muscolo-scheletriche, del tessuto connettivo e osseo:
are: Lupus eritematoso cutaneo subacuto, lupus eritematoso discoide, sindrome lupuslterazioni
generali e legate al sito di iniezione:
olto comuni: Reazioni al sito di iniezione (inclusi sanguinamento, ecchimosi, eritema, prurito,
iche:
Non comuni: Patologie polmonari interstiziali (inclusa polmonite e fibrosi polmonare)* Alterazioni epato-biliari Rare: Enzimi epatici elevati Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: Comuni: Prurito
Non comuni: Angioedema, orticaria rash cutaneo Rare: Vasculite cutanea (inclusa vasculite leucocitoclastica)
A
R
simile
A
M
dolore, gonfiore)* Comuni: Febbre
Alterazioni cardiolog
Vi sono state segnalazioni di peggioramento della insufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo 4.4)
*vedere le Informazioni aggiuntive sottostanti.
Informazioni aggiuntive Eventi avversi gravi riportati durante gli studi clinici
Tra i pazienti trattati negli studi clinici placebo-controllati, controllati verso trattamento attivo e studi
rel, gli eventi avversi gravi riportati hanno incluso tumori maligni (vedere
otto), asma, infezioni(vedere sotto), insufficienza cardiaca, infarto miocardico, ischemia miocardica,
te
, occlusione intestinale,eosinofilia,ematuria e sarcoidosi.
umori maligni
condotti in aperto con Enb
s
dolore toracico, sincope, ischemia cerebrale, ipertensione, ipotensione, colecistite, pancreatite, emorragia gastrointestinale, borsite, confusione, depressione, dispnea, difetti di cicatrizzazione, insufficienza renale, calcoli renali, trombosi venosa profonda, embolia polmonare, glomerulonefropatia membranosa, polimiosite, tromboflebite, danni epatici, leucopenia, paresi, parestesia, vertigini, alveolite allergica, angioedema, sclerite, fratture ossee, linfoadenopatia, coliulcerosa
T
urante gli studi clinici condotti con Enbrel per una durata di circa 6 anni su 4.114 pazienti affetti da
ttati con Enbrel in combinazione con metotressato, in uno
tudio con controllo attivo di due anni sono stati osservati centoventinove nuovi tumori maligni di
ili a quelle attese
ta.
n totale di 2 tumori maligni sono stati registrati in studi clinici della durata di circa 2 anni che hanno
r più di
D
artrite reumatoide, inclusi 231 pazienti tra
s
vario tipo. La frequenza e l’incidenza osservate in questi studi clinici sono state sim
per la popolazione studia
U
coinvolto 240 pazienti affetti da artrite psoriasica trattati con Enbrel. In studi clinici condotti pe
110
due anni su 351 pazienti affetti da spondilite anchilosante, sono stati riportati 6 tumori maligni in pazienti trattati con Enbrel .
on
5.996 pazienti trattati con Enbrel in studi clinici
Ventitre tumori maligni sono stati riportati in pazienti con psoriasi a placche trattati fino a 15 mesi cEnbrel in studi in doppio cieco e in aperto che hanno coinvolto 1261 pazienti trattati con Enbrel. Sono stati registrati un totale di 15 linfomi in
nell’artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondilite anchilosante e psoriasi. Segnalazioni di vari tumori maligni (incluso carcinoma della mammella e del polmone, e linfoma) sono stati ricevuti anche nel periodo post-marketing (vedere paragrafo 4.4).
Reazioni nel sito di iniezione Rispetto al placebo, i pazienti con malattie reumatiche trattati con Enbrel hanno mostrato un’incidenza significativamente più alta di reazioni nel sito di iniezione (36% contro 9%). Le reazioni nel sito di iniezione, se presentatesi, si sono di solito verificate durante il primo mese. La durata media variava approssimativamente da 3 a 5 giorni. La maggior parte delle reazioni nel sito di iniezione verificatesi
ei gruppi che hanno ricevuto Enbrel non sono state trattate mentre la maggior parte dei pazienti che
rapia, ha ricevuto preparazioni topiche come corticosteroidi, o antistaminici
rali. Inoltre, alcuni pazienti hanno sviluppato reazioni di richiamo nel sito di iniezione caratterizzate
i
n
sono stati sottoposti a te
o
da una reazione cutanea nel punto di iniezione più recente, insieme ad una comparsa simultanea di reazioni nel sito di iniezione dei precedenti punti di iniezione. Di solito, queste reazioni sono state transitorie e non si sono ripresentate durante il trattamento. Durante le prime 12 settimane di trattamento degli studi clinici controllati in pazienti con psoriasi a placche, circa il 14,5% dei pazienti trattati con Enbrel ha sviluppato reazioni nel sito di iniezione rispetto al 5,2% dei pazienti trattati con placebo.
Infezioni grav
azione
icate nel 6,3% dei pazienti affetti da
rtrite reumatoide trattati con Enbrel fino a 48 mesi. Queste includono ascesso (in vari siti),
colecistite, diarrea, diverticolite, endocardite (sospetta),
astroenterite, epatite B herpes zoster, ulcera della gamba, infezione della bocca, otite osteomielite,
o
i
i
i,
gli studi sull’artrite psoriasica in doppio cieco e in aperto, 1 paziente
a riportato un’infezione grave (polmonite).
o
e) in
In studi placebo-controllati con Enbrel, non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza (1,3% placebo, 0,9% Enbrel) delle infezioni gravi (letali, pericolose per la vita o richiedenti ospedalizzo antibiotici per via endovenosa). Infezioni gravi si sono verif
a
batteriemia, bronchite, borsite, celluliti,
g
peritonite, polmonite, pielonefrite, sepsi, artrite settica, sinusite, infezioni cutanee, ulcera cutanea, infezione del tratto urinario, vasculite ed infezione della ferita. Nello studio clinico con controllo attivdi due anni in cui i pazienti sono stati trattati con Enbrel da solo o con metotressato da solo o conEnbrel in combinazione con metotresato il tasso di infezioni serie è risultato essere simile tra i grupptrattati. Comunque non può essere escluso che la combinazione di Enbrel con metotressato potrebbe essere associata ad un aumento del tasso di infezioni. Nnon ci sono state differenze nell’incidenza delle infezioni tra i pazienti trattati con Enbrel e quelltrattati con placebo per la psoriasi a placche negli studi clinici placebo controllati della durata fino a 24 settimane. Sono state riscontrate infezioni gravi comprese celluliti, gastroenteriti, polmoniti, colecistitosteomieliti, gastriti, appendiciti, fasciti streptococciche, miositi, shock settico, divericolite e ascessi nei pazienti trattati con Enbrel. Ne
h
Durante l’uso di Enbrel sono state riportate infezioni gravi e fatali; i patogeni riscontrati includonbatteri, micobatteri (incluso quello tubercolare), virus e funghi.. Alcune si sono verificate entro pochesettimane dall’inizio del trattamento con Enbrel in pazienti che avevano condizioni predisponenti di base (es. diabete, insufficienza cardiaca congestizia, anamnesi di infezioni in atto o cronichaggiunta alla loro artrite reumatoide (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con Enbrel può far aumentare la mortalità in pazienti con sepsi diagnosticata. Autoanticorpi 111
Campioni di siero dei pazienti adulti sono stati testati per gli autoanticorpi in diversi momenti. Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide sottoposti al test per gli anticorpi antinucleari (ANA), la
ercentuale dei pazienti che ha sviluppato una nuova positività agli ANA (≥1:40) è risultata più alta tra
uale dei
ienti
cremento simile a quello
sservato in pazienti trattati con placebo. L’impatto del trattamento a lungo termine con Enbrel sullo
p
i pazienti trattati con Enbrel (11%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (5%). La percent
pazienti che hanno sviluppato una nuova positività agli anticorpi anti DNA-doppia elica bloccato è risultata ancora più elevata mediante il test radioimmunologico (15% dei pazienti trattati con Enbrel contro il 4% dei pazienti trattati con placebo) e mediante il test Crithidia luciliae (3% dei paztrattati con Enbrel contro nessuno dei pazienti trattati con placebo). La percentuale dei pazienti trattati con Enbrel che hanno sviluppato anticorpi anticardiolipina ha subito un in
o
sviluppo di malattie autoimmunitarie è sconosciuto. Nell’esperienza post-marketing e’ stato segnalato, in alcuni pazienti, inclusi quelli con fattore reumatoide positivo, lo sviluppo di altri autoanticorpi in associazione con reazioni cutanee compatibili da un punto di vista clinico e bioptico con un lupus cutaneo subacuto o con un lupus discoide. Pancitopenia e anemia aplastica Vi sone state segnalazioni post-marketing di pancitopenia e anemia aplastica, alcune delle quali ad esito fatale (vedere paragrafo 4.4). Patologie polmonari interstiziali
Vi sono state segnalazioni post-marketing di patologie interstiziali polmonari (inclusa polmonite e
fibrosi polmonare) alcune delle quali hanno avuto esiti fatali. Esami di laboratorio
Basandosi sui risultati degli studi clinici, normalmente non sono necessari particolari esami di laboratorio in aggiunta ad un’attenta cura e supervisione del paziente da parte del medico. Trattamento contemporaneo con Enbrel ed anakinra
In studi in cui i pazienti s adulti ono stati trattati contemporaneamente con Enbrel più anakinra, è stosservata un’incidenza maggiore di infezioni gravi ri
ata
spetto ad Enbrel da solo ed il 2% dei pazienti
/139) hanno sviluppato neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1000/mm3). Un paziente
eutropenico ha sviluppato cellulite che si è risolta dopo ospedalizzazione (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
.9 Sovradosaggio
ategoria farmacoterapeutica: inibitori del Fattore di Necrosi Tumorale α (TNF-α).
odice ATC: L04AB01
Il fattore di necrosi tumorale (TNF) è una citochina predominante nel processo infiammatorio
dell’artrite reumatoide. Elevati livelli di TNF sono stati anche trovati nella sinovia e nelle placche
(3
n
4
Durante gli studi clinici su pazienti affetti da artrite reumatoide non sono state osservate dosi-limite di tossicità. La più alta dose valutata è stata una dose di carico endovenosa di 32 mg/m2 seguita da una dose sottocutanea di 16 mg/m2 somministrata due volte a settimana. Un paziente affetto da artrite reumatoide si è erroneamente auto-somministrato 62 mg di Enbrel per via sottocutanea due volte a settimana per 3 settimane, senza sperimentare effetti indesiderati. Non si conosce l’antidoto per Enbrel.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche
C
C
112
pso on spondilite
anc
Nel
aum i di TNF nelle lesioni psoriasiche rispetto ai livelli presenti nella cute non affetta.
Etanercept è un inibitore competitivo del legame del TNF ai propri recettori cellulari superficiali e
perciò inibisce l’attività biologica d
Il TNF e la linfotossina sono citochine pro-infiammatorie che si legano a due distinti recettori cellulari
superficiali: i recettori del fattore di necrosi tumorale (TNFR) da 55 kilodalton (p55) e da 75
kilodalton (p75). Entrambi i TNFR esistono naturalmente elle forme legata alla membrana e solubile.
Si pensa che i TNFR nella forma solubile regolino l’attività biologica del TNF.
Il TNF e la linfotossina esistono prevalentemente come o ri con la loro attività biologica che
dipende dal legame crociato ai TNFR superficiali cellulari. I recettori solubili dim e
l’etanercept, possiedono una affinità di legame per il TNF più alta di quella dei recettori monomerici e
sono tevolm più potenti del le del TNF con i propri recettori cellulari.
Inoltre, ca co lemento di fusione nella costruzione di
un recettore dim ivita plasmatica.
Meccanismo d’az
La m trite reu ide e nella spond anchilosante e
della patologia cutanea nella psoriasi a placche è mediata da molecole pro-infia rie che sono
col tanercept
con , che previene
le r ndo il TNF biologicamente inattivo. L’etanercept può anche
modulare le risposte biologiche controllate da molecole addizionali a cascata (es. citochine, molecole
di
tu
on
azienti adulti con Artrite Reumatoide
riasiche di pazienti con artrite psoriasica e nel siero e nel tessuto sinoviale di pazienti chilosante. la psoriasi a placche, l’infiltrazione di cellule infiammatorie, comprese le cellule T, porta ad un ento dei livell
el TNF.
n
motrime
erici, com
ini
bitori competitivi no
ente
game
l’utilizzo di una regione Fcerico, conferisce una più lunga em
immunoglobulini
me e
ione
aggior parte della patologia articolare nell’ar
mato
ilite
mmato
legate in un network controllato dal TNF. Si pensa che il meccanismo d’azione dell’esista in una inibizione competitiva del legame del TNF ai recettori superficiali TNFR
isposte cellulari mediate dal TNF rende
adesione o proteinasi) che sono indotte o regolate dal TNF. di clinici
S
In questa sezione vengono presentati dati da quattro studi clinici randomizzati controllati in adulti cartrite reumatoide,uno studio in adulti con artrite psoriasica,uno studio in adulti con spondilite anchilosante e quattro studi in adulti con psoriasi a placche.
P
L’efficacia di Enbrel è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio-cieco, placebo-controllato.
Lo studio ha valutato 234 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide in fase attiva, che non avevano
risposto alla terapia con almeno uno, ma non più di quattro farmaci antireumatici modificanti la
malattia. Dosi di 10 mg o 25 mg di Enbrel o placebo sono state somministrate per via sottocutanea
due volte a settimana per 6 mesi consecutivi. I risultati di questo studio clinico controllato sono stati
espressi in percentuale di miglioramento dell’artrite reumatoide utilizzando il criterio di risposta
dell’American College of Rheumatology (ACR). Le risposte ACR 20 e 50 sono state maggiori in
pazienti trattati con Enbrel a 3 ed a 6 mesi, che in pazienti trattati con placebo (ACR 20: Enbrel 62% e
59%, placebo 23% e 11% rispettivamente a tre e 6 mesi: ACR 50: Enbrel 41% e 40%, placebo 8% e
5% rispettivamente a tre e sei mesi; p<0,01 Enbrel versus placebo a tutti gli intervalli di tempo sia per
le risposte ACR 20 che ACR 50
Circa il 15% dei pazienti che hanno ricevuto Enbrel hanno raggiunto una risposta ACR 70 al 3° mese
ed al 6° mese, rispetto a meno del 5% dei soggetti del braccio placebo. Tra i pazienti che hanno
ricevuto Enbrel, le risposte cliniche sono state generalmente osservate tra 1 e 2 settimane successive
all’inizio della terapia e quasi tutte si sono verificate entro 3 mesi. E’ stata osservata una dose risposta:
i risultati ottenuti con 10 mg sono stati intermedi tra il placebo e 25 mg. Enbrel è risultato
significativamente migliore del placebo in tutti i parametri dei criteri ACR, così come nelle altre
valutazioni dell’attività della malattia dell’artrite reumatoide non comprese nei criteri di risposta ACR
come, per esempio, la rigidità mattutina. Durante lo studio è stato somministrato, ogni 3 mesi, un
“Health Assessment Questionnaire” (HAQ), che comprendeva invalidità, vitalità, salute mentale,
113
condizioni di salute generali e sotto-paragrafi riguardanti le condizioni di salute artrite-correlate. sotto-paragrafi del HAQ migliorarono nei pazienti trattati con Enbrel, confrontati con i contra 6 mesi. Tutti i
olli a 3 ed
opo l’interruzione di Enbrel i sintomi dell’artrite generalmente ritornano entro un mese.
Il ripristino del trattamento con Enbrel dopo una interruzione fino a 24 mesi porta alla medesima entità
di risposte che nei pazienti che hanno ricevuto Enbrel senza interruzione della terapia basandosi sui
risultati degli studi in aperto. Sono stati osservate risposte durature mantenute fino a 48 mesi
nell’estensione della terapia negli studi clinici in aperto nel caso in cui i pazienti hanno ricevuto Enbrel
senza interruzione; esperienze a più lungo termine non sono disponibili.
L’efficacia di Enbrel è stata comparata al metotressato in un studio randomizzato, con controllo attivo,
avente come obiettivo primario la valutazione radiografica in cieco, in 632 pazienti adulti con artrite
reumatoide in fase attiva (presente da < 3 anni) che non avevano mai ricevuto il trattamento con
metotressato. Dosi di 10 mg o 25 mg di Enbrel sono state somministrate per via sottocutanea (
SC) due volte a settimana fino a 24 mesi. Le dosi di metotressato sono state aumentate da 7,5
mg/settimana fino ad un massimo di 20 mg/settimana nel corso delle prime 8 settimane dello studio e
proseguite fino a 24 mesi. Il miglioramento clinico con Enbrel 25 mg, compreso l’inizio dell’effetto
entro 2 settimane, è stato simile a quello osservato negli studi precedenti, ed è stato mantenuto fino a
24 mesi. All’inizio i pazienti avevano un moderato grado di inabilità, con un punteggio medio di HAQ
compreso tra 1,4 e 1,5. Il trattamento con Enbrel 25 mg ha determinato un sostanziale miglioramento a
12 mesi, con il 44% circa dei pazienti che hanno raggiunto un punteggio HAQ normale (inferiore a
0,5). Tale miglioramento è stato mantenuto durante il 2° anno di questo studio.
In questo studio, il da o ed
espresso come cambi d il
tasso di riduzione del
Le radiografie di man La dose
di 10 mg di Enbrel ha minore sul danno strutturale rispetto alla dose
a 25 mg. La dose di 25 mg di Enbrel ha avuto un effetto significativamente superiore sul tasso di
te
ATA < 3 ANNI
D
nno strutturale dell’articolazione è stato valutato con metodo radiograficamento nel Total Sharp Score (TSS) che comprende il tasso di erosione elo spazio articolare (JSN). i/polsi e piedi sono state lette all’inizio dello studio ed a 6, 12 e 24 mesi.avuto un effetto consistentemente
d
erosione sia a 12 che a 24 mesi. Le differenze nel TSS e nel JSN non sono risultate statisticamensignificative tra MTX ed Enbrel 25 mg. I risultati sono mostrati nella seguente figura: PROGRESSIONE RADIOGRAFICA CONFRONTO di ENBREL versus METOTRESSATO IN AZIENTI CON RA DELLA DUR
P
1.522.512 mesi24 mesi1.522.5
00.51**TSSErosioneJSNTSSErosioneJSNMTXEnbrel25 mg00.51MTXEnbrel25 mg
* p < 0.05* p < 0.05
In un ulteriore studio clinico randomizzato in doppio cieco con controllo attivo, l’efficacia clinica, la
sicurezza e la progressione radiografica in pazienti con artrite reumatoide trattati con il solo Enbrel (25
mg due volte a settimana), con il solo metotressato (da 7,5 a 20 mg a settimana,dose media 20 mg) e
114
con la combinazione di Enbrel e metotressato, iniziati contemporaneamente, sono state comparate in
82 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva da un periodo compreso tra i 6 mesi e i 20 anni
e
ti
24
MATOIDE DA UN PERIODO COMPRESO TRA I 6 MESI
E I 20 ANNI
(n = 231)
6
(media 5 anni) che avevano mostrato una risposta inadeguata ad almeno un farmaco antireumatico modificante la malattia diverso da metotressato Pazienti nel gruppo terapeutico di Enbrel in combinazione con metotressato hanno avuto una risposta ACR 20, ACR 50, ACR 70 e un miglioramento dei punteggi DAS e HAQ ,sia a 24 che a 52 settimansignificativamente più alta rispetto ai pazienti di entrambi i gruppi trattati in monoterapia. (I risultasono mostrati nella tavola sotto riportata). Sono stati inoltre osservati vantaggi significativi dopo mesi per Enbrel in combinazione con metotressato rispetto ad Enbrel in monoterapia e metotressato in monoterapia . RISULTATI SULL’EFFICACIA CLINICA A 12 MESI: PARAGONE ENBREL vs METOTRESSATO vs ENBREL IN COMBINAZIONE CON METOTRESSATO IN PAZIENTI CON ARTRITE REU
Obiettivo Methotrexate (n = 228) Enbrel (n = 223) Enbrel + Methotrexate
ACR Risult
ati a ACR 20 74,5% †,φ
ACR 50 36,4% 43,0% 63,2% †,φ
ACR 70 16,7% 22,0% 39,8% †,φ
DAS
58,8% 65,5% Punteggio basale b 5,5 5,7 5,5
gio settimana 52°
b
3,0
sione c 14% 18% 37%†,φ
HAQ
Basale 1,7 1,7 1,8
1,1 1,0 0,8†,φ
a: I pazienti che non hanno completato i 12 mesi di studio sono stati considerati non
respon
b: I valori per DAS sono significativi.
c: ione è definita c e DAS <1.6
Comparazione di coppie di valori: † = p < 0.05 pe confronto di Enbrel +
vs methotrexate e φ = p < 0.05 per il confronto di Enbrel + methotrexate vs Enbrel
Punteg
3,0
2,3†,φ
Remis
Settimana 52°
der.
La remiss
om
r il
methotrexate
La progressione radiografica a 12 mesi è stata significativamente inferiore nel gruppo trattato con
Enbrel rispetto al gruppo trattato con metotressato, m e la combinazione dei due è risultata
significati igliore di entrambe le monoterapie nel rallentare la progressione radiografica
(vedi fi
entr
vamente m
gura sotto riportata) 115
PROGRESSIONE RADIOGRAFICA: PARAGONE TRA ENBREL vs METOTRESSATO vs ENBREL IN COMBINAZIONE CON METOTRESSATO IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE DA UN PERIODO COMPRESO TRA I 6 MESI E I 20 ANNI (RISULTATI A 12 MESI)
Change from Baseline
0.00.5
1.0
1.5
2.0
-1.0-0.52.53.0MethotrexateEnbrel Enbrel + Methotrexate2.801.68
1.12
0.52*
0.21* 0.32
TSS Erosions JSN
-0.54†,φ-0.30†-0.23†,φ
Comparazione di coppie di valori: * = p < 0,05 per il confronto di Enbrel vs methotrexate, † = p < 0,05, per il confronto di Enbrel + methotrexate vs methotrexate e φ = p < 005 , per il confronto di Enbrel + methotrexate vs Enbrel
Sono stati inoltre osservati vantaggi significativi dopo 24 mesi per Enbrel in combinazione con metotressato rispetto ad Enbrel in monoterapia e metotressato in monoterapia . Analogamente,vantaggi significativi per Enbrel in monoterapia rispetto a metotressato in monoterapia, sono stati osservati dopo 24 mesi. In un’analisi nella quale tutti i pazienti che sono usciti dallo studio per qualunque motivo sono stati considerati come se avessero progredito, la percentuale di pazienti senza progressione (cambiamento di TSS = 0,5) a 24 mesi è stata maggiore nel gruppo trattato con Enbrel in combinazione con metotressato rispetto al gruppo trattatati con solo Enbrel e con solo metotressato (62%, 50%, e 36%, rispettivamente; p<0,05). La differenza fra il gruppo trattato con solo Enbrel e il gruppo trattato colo metotressato era anche significativa (p<0,05). Fra i pazienti che hanno completato i 24 mesi interi di terapia nello studio, i tassi di non –progressione sono stati rispettivamente 78%, 70%, e 61%.
La sicurezza e l’efficacia di 50 mg di Enbrel (due iniezioni da 25 mg) somministrate una volta a settimana sono stati valutati in a in uno studio controllato in doppio cieco di 420 pazienti con Artrite Reumatoide attiva In questo studio, 53 pazienti hanno ricevuto placebo, 214 pazienti hanno ricevuto 50 mg di Enbrel una volta a settimana e 153 pazienti hanno ricevuto 25 mg di Enbrel due volte a
settimana. Il profilo di sicurezza e l’efficacia dei due regimi di trattamento con Enbrel sono risultati comparabili all’8° settimana, per i loro effetti sui segni e sintomi dell’Artrite reumatoide; I dati alla 6° settimana non hanno mostrato comparabilità (non-inferiorità) tra i due reg
1U
imi.
n’iniezione singola di 50mg /ml di Enbrel si è dimostrata bioequivalente a due iniezioni simultanee
da 25mg/ml.
116
Adulti con artrite ps
oriasica l è stata valutata in uno studio randomizzato, in dop
L’efficacia di Enbre pio-cieco, placebo-controllato
su 205 pazienti affet da artrite psoriasica. I pazie resa tra i 18 e i 70 anni e
presentavano artrite psoriasica in forma attiva (≥ 3 ioni tu e ≥ 3 articolazioni dolenti)
in almeno una delle seguenti forme: (1) coinvolgi le inte distali (DIP); (2) artrite
poliarticolare (assenza di noduli reumatoidi e presenza di psoriasi); (3) artrite mutilante; (4) atrite
psoriasica asimmetrica; o (5) anchilosi spodilitico-simile. I pazienti presentavano anche placche
psoriasiche con un indice di lesione ≥ 2 cm di dia o. I pazienti o stati precedentemente trattati
con FANS (86%), DM %), e corticostero 24%). I pazi n terapia con metotressato
(stabile per ≥ 2 mesi) potevano continuare ad una dose stabile di m ≤ 25 mg/settimana. Dosi
di 25 mg di Enbrel ( i di “dose-fin atoide) o di
placebo sono state som due volte a s mana per 6 m Alla fine dello studio in doppio
cieco, i pazienti potevano entrare in uno studio di estensione in aperto a lungo termine per una durata
totale fino ad un mas nni.
Le risposte cliniche sono state espresse come per tuale di pazie he hanno raggiunto una risposta
ACR 20, 50 e 70 e com tuale di miglioram
Psoriasica (PsARC). I ono elencati nella bella seguent
RISPOSTE DEI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE PSORIASICA
IN UNO STUDIO PLACEBO-CONTROLLATO
ti
nti avevano un’età comp
articolaz
mefatte
mento del
rfalangee
metr
eran
ARD (80
idi (
enti ietotressato
bas
ate sugli studministrate SC
ding” nei pazienti affetti da artrite reumett
i
es.
i
si
mo di 2 a
cen
nti c
e percen
ento secondo i Criteri di Risposta per l’Artrite
risultati s
Ta
e.
Percentuale di Pazienti
Placebo Enbrela
Risposta n = 104 n = 101
ACR 20 3° Mese 15 59b 6° Mese 13 50b ACR 50
4 38b
4 37b
3° Mese 6° Mese
ACR 70 3° Mese 0 11b 6° Mese 1 9c PsARC
3° Mese 31 72b 6° Mese 23 70b a: 25 mg di Enbrel SC due volte a settimana b: p < 0.001, Enbrel contro placebo
c: p < 0.01, Enbrel contro placebo Nei pazienti affetti da artrite psoriasica che hanno ricevuto Enbrel, le risposte cliniche sono state
videnti alla prima visita (4 settimane) e si sono mantenute durante i 6 mesi di terapia. Enbrel è stato
e
ice di disabilità era significativamente migliorato a tutte le visite nei
azienti affetti da artrite psoriasica trattati con Enbrel, rispetto a quelli trattati con placebo (p < 0.001).
I cambiamenti radiografici sono stati valutati nello studio sull’artrite psoriasica. Le radiografie delle
e
significativamente migliore rispetto al placebo per tutti gli indici di attività della malattia (p < 0.001), le risposte sono state simili con o senza una terapia concomitante con metotressato. La qualità dellavita nei pazienti affetti da artrite psoriasica è stata valutata ad ogni visita usando l’indice di disabilità HAQ. Il punteggio dell’ind
p
117
mani e dei polsi sono state ottenute al baseline e ai mesi 6,12 e 24. Il TSS modificato al mpresentato nella Tabella sotto riportata. In un’analisi nella quale tutti i pazienti usciti dallo studio pequalsiasi ragione sono stati considerati come se avessero progredito, la percentuale di pazienti senzaprogressione (cambiamento al TSS ≤ 0,5) al mese 12 era più elevata nel gruppo trattato con Enbrel confronto al gruppo trattato con il placebo (73% vs. 47%, rispettivamente, p ≤ 0,001). L’effetto Enbrel sulla progressione radiografica era mantenuto nei pazienti che continuavano il trattamento durante il secondo anno. Il rallentamento del danno alle articolazioni periferiche era osservato neipazienti con coinvolgimento poliarticolare simmetrico delle articolazioni. ese 12 è
r
in
di
VARIAZIONE MEDIA (ES) ANNUALIZZATA DAL BASELINE NEL TOTAL SHARP SCORE Placebo Etanercept Tempo (n = 104) (n = 101)
Mese 12 1,00 (0,29) -0,03 (0,09)a
ES = errore standard. a. p = 0,0001. trattamento con Enbrel risultava in un
Il miglioramento nella funzione fisica durante il periodo in
riasica mutilante a causa del basso numero di pazienti studiati.
Non sono stati ef olta a
settimana. E
pazienti si è basata sui dati degli studi
Adulti con spondilite anchilosante
doppio cieco, e questo beneficio era mantenuto durante l’esposizione a lungo termine per un massimodi 2 anni. Vi è insufficiente evidenza dell’efficacia di Enbrel in pazienti con artropatie simil spondilite anchilosante e artrite pso
fettuati studi in pazienti con artrite psoriasica al dosaggio di 50 mg una vo qu
videnza dell’efficacia del dosaggi in pazienti con spondilite anchilosante.
di una volta a settimana in
esta popolazione di
L’efficacia d bre d san stata valutata in 3 studi randomiz do
cieco, che hanno confrontato la somm raz di 2 e s
o arruolati un totale di 401 pazienti di cui 203 trattati con Enbrel. Il più ampio di
q età compresa tra i 18 e i 70 anni e
ano nd n s n a attiva definita come ≥30 s la vis
(V pe e de ur inte tà de gidità
lmeno 2 dei seguenti 3 paramet aluta ne globale del paziente; m a dei v VAS
ombosacrale notturno e complessivo; media di 10 domande del “Bath Ankylosing Spondylits
al Index” (BASFI). I pazienti che ricevevano DMARDs, FANS, o corticosteroidi potevano
arli a dosi stabili. Nello studio non erano inclusi pazienti con anchilosi della spina dorsale. Dosi
mg di Enbrel (basate su studi per determ re la in nti co rtrite atoide) o
per via sottocutanea due volte la settimana per 6 mesi in 138 pazienti.
ione globale del paziente, dolore
iglioramento, rispettivamente.
ispetto al placebo, il trattamento con Enbrel ha comportato miglioramenti significativi nel ASAS 20,
SAS 50 e ASAS 70 già a partire da 2 settimane dopo l’inizio della terapia.
i En
l nel
la
spon
ilite
an
chiloinist
te è ione
zati, in
ppio-
Enbrel
5 mg du
volte a
ettimana
con il
placebo.Suesti studi
no stati (n=277) ha arruolato pazienti che avevano un’
presentav
spoA)
ilite a
chilo
ante i
form
un punteggio
u sca
uo-
analogica≥30 per a
S
r la m
dia
lla d
ata eri: v
nsizio
lla ri
mattutina più un punteggio VAS
edi
alori
per
il dolore lFunctioncontinudi 25
ina
dose
pazie
n a
reum
placebo sono stati somministrati
La misura primaria di efficacia (ASAS 20) è risultata essere un miglioramento ≥20% in almeno 3 dei 4 domini del “Assessment in Ankylosing Spondylitis” (ASAS) (valutaz
lombosacrale, BASFI e infiammazione). Anche le risposte ASAS 50 e ASAS 70 sono stati basati sugli
stessi criteri con un 50% o un 70% di mR
A
118
RISPOSTE IN PAZIENTI CON SPONDILITE ANCHILOSANTE
IN UNO STUDIO PLACEBO-CONTROLLATO
Percentuale di Pazienti Risposta Placebo N = 139 Enbrel N = 138 ASAS 20 2 settimane 22 46a 3 mesi 27 60a 6 mesi 23 58a
ASAS 50 2 settimane 7 24a 3 mesi 13 45a 6 mesi 10 42a ASAS 70 :
2 settimane 2 12b 3 mesi 7 29b 6 mesi 5 28b a: p<0.001, Enbrel vs. placebo
b: p = 0.002, Enbrel vs. placebo
Tra i pazienti con spondilite anchilosante che hanno ricevuto Enbrel, le risposte cliniche erano evidenti
al
due iniezioni sottocutanee da 25
g) somministrato una volta a settimana confrontato con Enbrel 25 mg somministrato due volte a
olte a
già dalla prima visita (2 settimane) e si sono mantenute nei 6 mesi di terapia. Le risposte erano simili nei pazienti che stavano o non stavano assumendo terapie concomitantibaseline.
Risultati simili sono stati ottenuti in due studi sulla spondilite anchilosante di minori dimensioni. In un quarto studio ,in doppio-cieco,placebo-controllato di 356 pazienti con spondilite anchilosanteattiva, sono state valutate la sicurezza e l’efficacia di Enbrel 50 mg (
m
settimana. I profili di sicurezza e di efficacia del 50 mg una volta a settimana e 25 mg due vsettimana erano simili. Adulti con psoriasi a placche
L’uso di Enbrel nei pazienti è raccomandato secondo quanto descritto nel paragrafo 4.1. Nella popolazione studiata, i pazienti che “non hanno risposto a” erano definiti da una risposta insufficiente(PASI<50 o PGA inferiore a buon
o), o da un peggioramento della malattia durante il trattamento e che
rano stati adeguatamente trattati per un periodo di tempo sufficientemente lungo da valutare la
sposta ad almeno ognuna delle tre principali terapie sistemiche secondo la disponibilità.
’efficacia di Enbrel nei confronti di altre terapie sistemiche in pazienti con psoriasi da moderata a
brel sono state valutate in
oramento di
112)
dose di 25 mg di Enbrel (n=57) o di placebo (n= 55) due volte a
ettimana per 24 settimane.
e
ri
L
severa (responsiva ad altre terapie sistemiche) non è stata valutata in studi di confronto diretto tra Enbrel ed altre terapie sistemiche. Invece, la sicurezza e l’efficacia di En
quattro studi randomizzati, in doppio cieco, placebo-controllati. L’endpoint primario di efficacia in tutti e quattro gli studi è stata la percentuale di pazienti che in ciascun gruppo di trattamento ha raggiunto alla 12a settimana il PASI 75 (cioè un miglialmeno il 75% rispetto al basale nel punteggio dell’Indice di Estensione e Gravità della Psoriasi). Lo studio 1 è stato uno studio di fase 2 in pazienti di età ≥ ai 18 anni con psoriasi a placche attiva ma clinicamente stabile che interessava un’area di superficie corporea ≥ 10%. Centododici pazienti (sono stati randomizzati a ricevere una
s
119
Lo studio 2 ha valutato 652 pazienti con psoriasi a placche cronica usando gli stessi criteri di inclusione dello studio 1 con l’aggiunta di un Indice di Estensione e Gravità della Psoriasi (PASI) dalmeno 10 allo screening. Enbrel è stato somministrato al dosaggio di 25 mg una volta a settimana, 2mg due volte a settimana o 50 mg due volte a settimana per 6 mesi consecutivi. Durante le prime 12
i
5
ettimane del periodo di trattamento in doppio cieco, i pazienti hanno ricevuto placebo o uno dei tre
enti
no
io 2. I pazienti
questo studio hanno ricevuto una dose di 25 mg o 50 mg di Enbrel o placebo due volte a settimana
o studio 4 ha valutato 142 pazienti ed ha avuto criteri di inclusione simili a quelli dello studio 2 e 3. I
ana
brel ha avuto una percentuale significativamente maggiore di
azienti con una risposta PASI 75 alla settimana 12 (30 %) rispetto al gruppo trattato con placebo ( 2%
bo. I risultati principali degli studi 2, 3 e 4 sono
ostrati qui di seguito.
------------------Studio 2--------------- ---------------Studio 3--------- ---------------Studio 4-----------
s
dosaggi di Enbrel sopra menzionati. Dopo 12 settimane di trattamento, i pazienti del gruppo trattato con placebo hanno iniziato il trattamento con Enbrel in cieco (25 mg due volte a settimana); i pazidei gruppi in trattamento attivo hanno continuato fino alla settimana 24 con il dosaggio al quale erastati originariamente randomizzati. Lo studio 3 ha valutato 583 pazienti ed ha avuto gli stessi criteri di inclusione dello stud
in
per 12 settimane, dopodiché tutti i pazienti hanno ricevuto 25 mg di Enbrel in aperto due volte a settimana per ulteriori 24 settimane.
L
pazienti in questo studio hanno ricevuto una dose di 50 mg di Enbrel o placebo una volta a settimper 12 settimane, dopodiché tutti i pazienti hanno ricevuto 50 mg di Enbrel in aperto una volta a settimana per ulteriori 12 settimane. Nello studio 1 , il gruppo trattato con En
p
) (p<0.0001). A 24 settimane, il 56 % dei pazienti del gruppo trattato con Enbrel ha raggiunto il PASI 75 rispetto al 5 % dei pazienti trattati con place
m
RISPOSTE DEI PAZIENTI CON PSORIASI NEGLI STUDI 2, 3 E 4
---- -- ----------Enbrel--------- --------Enbrel------- -------Enbrel------
Placebo 25 mg Bisett. 50 mg Place25 mg 50 mg 50 mg 50 mg
Bisett. bo Bisett. Bisett. Placebo Settim.
Settim.
Risposta
(%) 12 24a 12 24a 12
n =
sett.12
n =
sett.
n =
sett.
n =
4
sett.
n =
164
sett.
n =
193
sett.
n = 196
sett. 12
n = 196
sett. 12
n = 46
sett. 12
n = 96
sett. 12
n = 90
sett. 24a
166 162 162 16PASI 50 14 58* 70 74* 77 9 64* 77* 9 69* 83
PASI 75 4 34* 44 49* 59 3 34* 49* 2 38* 71
DSGA b,
clear or almost clear 5 34* 39 49* 55 4 39* 57* 4 39* 64
*p ≤ 0,0001 rispetto al placebo a. Non è stata effettuata alcuna comparazione statistica verso il placebo alla settimana 24 negli studi 2 e4 poiché il gruppo originale trattato con placebo ha iniziato a ricevere Enbrel 25 mg bisettimanalmente 50 mg una volta a settimana, dalla settimana 13 alla settimana 24.
. Dermatologist Static Global Assessment. “Clear” o “Almost clear” definito come 0 o 1 su una scala
o
b
da 0 a 5.
nti con psoriasi a placche che hanno ricevuto Enbrel, risposte significative rispetto al
no evidenziate al momento della prima visita (2 settimane) e si sono mantenute per le 24
apia.
Tra i pazie
placebo si so
settimane di ter
120
Lo studio 2 prevedeva anche un periodo di sospensione del trattamento durante il quale i pazienti che
ggiungevano un miglioramento PASI di almeno il 50 % alla settimana 24 interrompevano il
urante il periodo di sospensione, i pazienti sono stati tenuti sotto osservazione per il verificarsi di
a di
lmeno metà del miglioramento ottenuto tra il basale e la settimana 24). Durante il periodo di
psoriasi si sono gradualmente ripresentati con un tempo mediano alla
caduta di malattia di 3 mesi. Non sono state osservate ricadute caratterizzate da “rebound” e nessun
avverso grave correlato alla psoriasi. Ci sono state alcune evidenze a supporto del vantaggio di
n nuovo trattamento con Enbrel nei pazienti che erano inizialmente responsivi al trattamento.
g due
na più alta proporzione di pazienti con PASI 75
lla settimana 12 (38%) rispetto al gruppo trattato con placebo (2%) (p<0,0001). Per i pazienti che
a durante tutto lo studio, la risposta di efficacia ha
che ha raggiunto un PASI 75 alla settimana 24.
nticorpi anti Enbrel
nticorpi anti etanercept sono stati rilevati nel siero di alcuni soggetti trattati con etanercept. Questi
ticorpi e la risposta clinica o gli eventi avversi.
i trattati con dosi approvate di etanercept sino a 12 mesi, le quantità
ite
sante, 7% in
idiopatica.
negli studi più a lungo
rmine (sino a 3,5 anni) aumenta con il tempo, come previsto. Tuttavia , grazie alla loro natura
ti con artrite reumatoide ed in soggetti con psoriasi.
l quale i pazienti ricevevano 50 mg due volte a
ettimana per 96 settimane, l’incidenza degli anticorpi osservata ad ogni punto di valutazione è stata
al sito di iniezione sottocutaneo, raggiungendo la massima
oncentrazione approssimativamente 48 ore dopo una singola dose. La biodisponibiltà assoluta è del
di 25 mg di Enbrel, la concentrazione sierica massima media osservata in
olontari sani è stata di 1,65 ± 0,66 μg/ml e l’area sotto la curva è stata di 235 ± 96,6 μg•ora/ml. Non è
tata formalmente valutata la proporzionalità di dose, ma non c’è una evidente saturazione della
clearance lungo il range di dosaggio.
Per descrivere la curva concentrazione-tempo di etanercept è richiesta una curva biesponenziale. Il
volume di distribuzione centrale dell’etanercept è di 7,6 litri, mentre il volume di distribuzione allo
ra
trattamento.
D
eventi “rebound” (PASI ≥150% del basale) e per il tempo di ricaduta (definito come una perdit
a
sospensione, i sintomi della
ri
evento
u
Nello studio 3 la maggior parte dei pazienti ( 77%) che all’ inizio erano stati randomizzati a 50 mvolte a settimana e che hanno ricevuto alla settimana 12 una dose ridotta a 25 mg di Enbrel due volte alla settimana, hanno mantenuto una risposta PASI 75 fino alla settimana 36. Per i pazienti che hanno ricevuto 25 mg 2 volte a settimana durante tutto lo studio, la risposta PASI 75 ha continuato a migliorare tra le settimane 12 e 36.
Nello studio 4, il gruppo trattato con Enbrel ha avuto u
a
hanno ricevuto 50 mg una volta a settiman
continuato a migliorare con il 71% dei pazienti
A
A
anticorpi sono stati tutti non-neutralizzanti e sono generalmente transitori. Non sembra esserci correlazione tra lo sviluppo di an
Durante gli studi clinici in soggett
cumulative di anticorpi anti-etanercept erano approssimativamente del 6% nei soggetti con artrreumatoide, 7,5% in soggetti con artrite psoriasica, 2,0% in soggetti con spondilite alchilo
soggetti con psoriasi e 3% in soggetti con artrite giovanile
La proporzione di soggetti che hanno sviluppato anticorpi anti-etanercept
te
transitoria, l’incidenza degli anticorpi rilevati ad ogni punto di valutazione è stata generalmente inferiore al 7% in sogget
In uno studio a lungo termine sulla psoriasi, ne
s
approssimativamente sino al 9%. 5.2 Proprietà farmacocinetiche
I valori sierici di etanercept sono stati valutati con il metodo ELISA, che può rilevare sia i prodotti di degradazione che reagiscono con l’ELISA, sia il composto progenitore. L’etanercept viene lentamente assorbito d
c
76%. Con due dosi settimanali si prevede che le concentrazioni allo steady-state siano approssimativamente due volte maggiori rispetto a quelle osservate dopo dosi singole. Dopo una singola dose sottocutanea
v
s
121
ste-state è di 10,4 litri. L’etanercept viene eliminato lentamente dall’organismo. Ha una lung ady a
mivita, di circa 70 ore. La clearance è approssimativamente di 0,066 litri/ora in pazienti affetti da
n po' più bassa del valore di 0,11 litri/ora osservato in volontari sani. Inoltre, la
n pazienti affetti da artrite reumatoide e psoriasi a placche è simile.
razione media sierica allo steady state ovvero Cmax (2.4 mg/l vs 2.6 mg/l), Cmin
.4 mg/l), e l’ AUC parziale (297 mgh/l vs 316 mgh/l) sono risultati comparabili nei
azienti con artrite reumatoide trattati rispettivamente con 50 mg di etanercept 1 volta a settimana
=21) vs 25 mg di etanercept due volte a settimana (n=16). In uno studio in aperto, a dose singola, a
ingola da 50 mg/ml è risultato bioequivalente a due iniezioni simultanee da 25 mg/ml.
acocinetica di popolazione in pazienti con spondilite anchilosante, le AUCs allo
ercept erano 466 μg*ora/mL e 474 μg*ora/mL,rispettivamente, per Enbrel 50 mg
na volta a settimana (N= 154) e 25 mg due volte a settimana (N = 148), rispettivamente.
diomarcato in pazienti e in volontari, non è stato osservato un aumento delle concentrazioni di
atica acuta. La presenza di insufficienza renale o
ifica del dosaggio. Non c’è apparente differenza di
rmacocinetica tra maschi e femmine .
t dell’etanercept. Non è stato valutato l’effetto di Enbrel
ulla farmacocinetica umana del metotressato.
azienti anziani
n’analisi farmacocinetica delle concentrazioni
lasmatiche di etanercept nell’ambito di una popolazione di tale fascia di età. La clearance ed il
olume valutati in pazienti di età compresa tra i 65 e gli 87 anni sono risultati simili a quelle stimate in
azienti con meno di 65 anni.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Durante gli studi tossicologici condotti con Enbrel, non si è manifestata una tossicità dose-limite od
organo bersaglio. Enbrel è risultato essere non-genotossico in una serie di studi in vitro ed in vivo.
A causa della comparsa di anticorpi neutralizzanti nei roditori, non sono stati condotti con Enbrel studi
di carcinogenicità e di valutazione standard della fertilità e della tossicità postnatale.
Enbrel non ha causato mortalità o segni di tossicità rilevabili in topi o ratti a seguito di un singola dose
sottocutanea di 2000 mg/Kg o di una singola dose endovenosa di 1000 mg/Kg. Enbrel non ha
provocato una tossicità dose-limite o organo bersaglio in scimmie cynomolgus a seguito di una
somministrazione sottocutanea due volte a settimana per 4 o 26 settimane consecutive ad una dose
(15 mg/Kg) risultante in concentrazioni sieriche del farmaco basate sull’AUC che erano più di 27 volte
maggiori rispetto a quelle ottenute negli uomini alla dose raccomandata di 25 mg.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Polvere:
Mannitolo
Saccarosio
Trometamolo
Solvente:
e
artrite reumatoide, u
farmacocinetica di Enbrel i
I profili della concent
(1.2 mg/l vs 1
p
(n
due-trattamenti, in cross-over su volontari sani, etanercept somministrato come iniezione in dose
s
In un’analisi farm
steady state di etan
u
Sebbene ci sia una eliminazione di radioattività nelle urine dopo somministrazione di etanercept
ra
etanercept in pazienti con insufficienza renale o ep
epatica non dovrebbe richiedere alcuna mod
fa
Il meotressato non modifica la farmacocinetica
s
P
L’influenza dell’età avanzata è stata studiata tramite u
p
v
p
122
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
.3 Periodo di validità
o
nsabilità
conservazione del medicinale ricostituito,vedere paragrafo 6.3.
pi in gomma, sigilli in alluminio e
appucci in plastica rimovibili.
nbrel è dotato di siringhe preriempite che contengono acqua per preparazioni iniettabili. Le siringhe
e confezioni contengono 2, 4 o 12 flaconcini di Enbrel con 2,4 o 12 siringhe preriempite di
er flaconcino ed 4,8 o 24 tamponi con alcol.
on tutte le confezioni potrebbero essere in commercio.
.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai
quisiti locali di legge.
struzioni per l’impiego e la manipolazione
nbrel viene ricostituito in 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili. prima dell’uso, e somministrato
a soluzione deve essere trasparente e priva di colore o di colore giallo pallidosenza grumi, flocculati
ere nel flaconcino – ciò è normale. Enbrel non deve
ssere utilizzato se tutta la polvere nel flaconcino non si discioglie entro 10 minuti dalla ricostituzione.
ministrazione del flaconcino di Enbrel ricostituito
ono fornite nel foglio illustrativo, paragrafo 7, ”Istruzioni per la preparazione e somministrazione di
n’iniezione di Enbrel”.
6
3 anni
E’ raccomandato l’uso immediato dopo ricostituzione. La stabilità in uso chimica e fisica è stata dimostrata per 48 ore a 2°C - 8°C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usatimmediatamente. Se non è usato immediatamente, i tempi di conservazione in-uso sono respodell’utilizzatore e non dovrebbero essere normalmente più lunghi di 6 ore a 2°C - 8°C, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare in frigorifero (tra 2°C e 8°C). Non congelare. Per le condizioni di
6.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconcini di vetro trasparente (4 ml, vetro di tipo I) con tap
c
E
sono di vetro-composto di tipo I.
L
solvente, 2, 4 o 12 aghi, 2,4 o 12 adattatori p
N
6
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati
re
I
E
per iniezione sottocutanea Enbrel non contiene conservante antibatterico e pertanto le soluzioni preparate con acqua per preparazioni iniettabili, devono essere somministrate prima possibile ecomunque entro sei ore dalla ricostituzione.
L
o particelle Alcune bolle bianche possono riman
e
Ripetete l’operazione con un flaconcino. Istruzioni dettagliate per la preparazione e la som
s
u
123
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
yeth Europa Ltd.
L6 0PH
egno Unito
E (I) ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
U/1/99/126/010
UTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
prima autorizzazione :3 Febbraio 2000
ata dell’ultimo rinnovo:3 Febbraio 2005
A DI REVISIONE DEL TESTO
più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea
ei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu
W
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, S
R
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZION
EU/1/99/126/009
E
EU/1/99/126/011
9. DATA DELLA PRIMA A
Data della
D
10. DAT
Informazioni
d
124
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
VA E QUANTITATIVA
eneticamente preparata tramite fusione del dominio extracellulare del recettore-2 del fattore di necrosi
sponsabile del legame con il ligando, con la frazione Fc
ell’immunoglobulina umana IgG1. Questa frazione Fc contiene la regione cerniera, la regione
d ha un peso
olecolare apparente di circa 150 kilodalton.
rcept di neutralizzare l’inibizione della
rescita mediata dal TNFα della linea cellulare A375. L’attività specifica di etanercept è di
er l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
a polvere è bianca. Il solvente è un liquido limpido , incolore
rtrite giovanile poliarticolare idiopatica
rattamento dell’artrite giovanile poliarticolare idiopatica attiva in bambini e adolescenti di età
trattamento con Enbrel deve essere iniziato e seguito da un medico specialista che ha esperienza
concino di Enbrel 25 mg/ml deve essere utilizzato per un massimo di 2 dosi somministrate allo
tesso paziente.
per la preparazione ,somministrazione e ri-utilizzo del flaconcino di Enbrel
costituito sono fornite nel foglio illustrativo,paragrafo 7,”Istruzioni per la preparazione e
somministrazione di un’iniezione di Enbrel”.
Enbrel 25 mg/ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso pediatrico.
2. COMPOSIZIONE QUALITATI
Ciascun flaconcino contiene 25 mg di etanercept. Dopo la ricostituzione,la soluzione contiene 25 mg/ml di etanercept. Etanercept è una proteina di fusione del recettore umano p75 del fattore di necrosi tumorale con l’Fc, ottenuta tramite tecniche di DNA ricombinante attraverso un sistema mammifero di espressione incellule ovariche di criceto Cinese (CHO). Etanercept è un dimero di una proteina chimerica
g
tumorale umano (TNFR2/p75) re
d
CH2 e CH3 ma non la regione CH1 dell’IgG1.Etanercept contiene 934 aminoacidi e
m
L’attività viene determinata misurando la capacità di etane
c
1,7 x 106 unità/mg. La soluzione contiene alcol benzilico 9 mg/ml come conservante (vedere paragrafo 4.4).
P
3. FORMA FARMACEUTICA Polvere e solvente per soluzione iniettabile.
L
4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche
A
T
compresa tra i 4 ed i 17 anni che hanno mostrato una risposta inadeguata, o che sono risultati intolleranti al metotressato. Enbrel non è stato studiato su bambini di età inferiore ai 4 anni. 4.2 Posologia e modo di somministrazione
Il
nella diagnosi e nel trattamento dell’artrite reumatoide. I pazienti trattati con Enbrel devono essere provvisti della Scheda di allerta per il paziente. Ogni fla
s
Istruzioni dettagliate
ri
125
Bambini ed adolescenti ( > 4 fino a < 18 anni)
o ricostituzione di 25 mg di Enbrel in 1 ml di
olvente, somministrati due volte a settimana per iniezione sottocutanea con un intervallo di 3-4 giorni
al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
epsi o rischio di sepsi.
e 300 ore).
ono state riportate, con l’uso di Enbrel, infezioni gravi, sepsi, tubercolosi ed altre infezioni
ndovenosa) (vedere paragrafo 4.8). Alcune di queste infezioni sono state fatali. Molti di questi eventi
pazienti con malattie di base che, in aggiunta alla loro artrite reumatoide,
otevano predisporli alle infezioni. I pazienti che sviluppano una nuova infezione mentre sono
ete
pazienti trattati con Enbrel sono stati riportati casi di tubercolosi attiva incluso tubercolosi miliare e
zione extra-polmonare .
rima di iniziare il trattamento con Enbrel, tutti i pazienti devono essere sottoposti ad analisi per la
rensiva di storia personale di tubercolosi o possibili precedenti contatti con la
icata una tubercolosi attiva, la terapia con Enbrel non deve essere iniziata. Se viene
iagnosticata una tubercolosi inattiva (“latente”), il trattamento per la tubercolosi latente deve essere
ti-tubercolosi prima di iniziare la terapia con Enbrel e secondo le norme locali.
questa situazione il rapporto rischio/beneficio con il trattamento di Enbrel deve essere valutato con
attenzione.
0,4 mg/Kg (fino ad un massimo di 25 mg per dose) dop
s
tra le dosi. Insufficienza renale ed epatica Non è necessario alcun adattamento di dosaggio. 4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità
S
Il trattamento con Enbrel non deve essere iniziato nei pazienti con infezione attiva, comprese le infezioni croniche o localizzate. Enbrel non deve essere somministrato a bambini prematuri o neonati poiché il solvente contiene alcol benzilico. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Infezioni I pazienti devono essere sottoposti a test per le infezioni prima, durante e dopo il trattamento con Enbrel, considerando che l’emivita media di etanercept è approsimativamente di 70 ore (intervallo tra
7
S
opportunistiche (letali, pericolose per la vita, o richiedenti ospedalizzazione o antibiotici per via
e
gravi si sono verificati in
p
sottoposti al trattamento con Enbrel devono essere attentamente monitorati. Se il paziente sviluppaun’infezione grave, la somministrazione di Enbrel deve essere interrotta. I medici devono essere cauti quando valutano l’uso di Enbrel in pazienti con un’anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche, o con condizioni di base che possono predisporre i pazienti alle infezioni, così come in caso di diabavanzato o scarsamente controllato. Tubercolosi
In
tubercolosi con loca
P
tubercolosi attiva ed inattiva (“latente”). Questa valutazione deve includere una storia clinica dettagliata comp
tubercolosi e precedente e/o corrente terapia immunosoppressiva. Test di screening appropriati, per esempio test cutaneo alla tubercolina e raggi X del torace, devono essere eseguiti su tutti i pazienti (possono essere applicate raccomandazioni locali). E’ consigliabile che questi test siano riportati nella
scheda di allerta del paziente. Si ricorda ai medici il rischio di falso negativo del test cutaneo allatubercolina, soprattutto in pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi. Se viene diagnost
d
iniziato con terapia an
In
126
Tutti i pazienti devono essere informati di rivolgersi al medico se segni/sintomi indicativi della tubercolosi (per esempio tosse persistente, atrofizzazione/perdita di peso, febbricola) compaiono durante o dopo il trattamento con Enbrel. Riattivazione del virus dell’Epatite B
E’ stata riportata riattivazione del virus dell’Epatite B (HBV) in pazienti portatori cronoci di questo
irus che ricevono anti-TNF come Enbrel. I pazienti a rischio di infezione da HBV devono essere
i di HBV. Se
nbrel è utilizzato in portatori di HBV, i pazienti devono essere monitorati per i segni e i sintomi
cessario, deve essere iniziato un trattamento adeguato.
a somministrazione contemporanea di Enbrel ed anakinra è stata associata ad un aumentato rischio di
a rispetto all’uso del solo Enbrel. Questa combinazione non ha
imostrato un aumento dei benefici clinici. Pertanto, l’uso combinato di Enbrel ed anakinra non è
uesta combinazione non ha dimostrato un aumento dei benefici
linici; pertanto l’uso non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
sociate alla somministrazione di Enbrel sono state comunemente riportate.
ell’esperienza post-marketing, le reazioni allergiche hanno incluso angioedema e orticaria; ci sono
o anafilattica, la terapia con
nbrel deve essere interrotta immediatamente ed iniziata una terapia appropriata.
mmunosoppressione
Due pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica hanno sviluppato infezione da varicella e segni e
sintomi di meningite asettica, che si sono risolti senza postumi. I pazienti con una esposizione
significativa al virus della varicella, devono interrompere temporaneamente la terapia con Enbrel e
deve essere preso in considerazione un trattamento profilattico con immunoglobuline anti Varicella
Zoster.
Non sono state valutate la sicurezza e l’efficacia di Enbrel in pazienti con immunosoppressione o
infezioni croniche .
v
sottoposti a test preliminari per l’infezione da HBV prima di cominciare la terapia con Enbrel. Particolare cautela deve essere prestata quando si somministra Enbrel a pazienti portator
E
dell’infezione attiva da HBV e, se ne
Peggioramento dell’Epatite C E’ stato riportato un peggioramento dell’Epatite C nei pazienti trattati con Enbrel. Trattamento contemporaneo con Enbrel ed anakinra
L
infezioni gravi e
di neutropeni
d
raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Trattamento contemporaneo con Enbrel e abatacept Negli studi clinici, il trattamento concomitante con abatacept ed Enbrel ha portato ad un’aumentata incidenza di eventi avversi seri. Q
c
Reazioni allergiche Reazioni allergiche as
N
state reazioni gravi. Se si verifica una qualsiasi reazione grave allergica
E
I
Esiste la possibilità che gli antagonisti TNF, incluso Enbrel, pregiudichino le difese dell’ospite contro le infezioni ed i tumori maligni, poiché il TNF media l’infiammazione e modula le risposte immunitarie cellulari. In uno studio su 49 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide trattati conEnbrel, non c’è stata nessuna prova di depressione della ipersensibilità di tipo ritardato, diminuzione dei livelli di immunoglobuline, o modifica del numero delle popolazioni delle cellule effettrici. 127
Disordini linfoproliferativi e tumori maligni
Nel periodo post marketing è stat riportata l’insorgenza di tumori maligni ( compresi carcinoma del seno e del polmone e linfoma) (vedere paragrafo 4.8).
Nelle parti controllate degli studi clinici con farmaci anti-TNF, sono stati osservati più casi di linfoma
rollo.Tuttavia,i casi sono stati rari ed il
eriodo di osservazione dei pazienti trattati con placebo è stato più breve rispetto ai pazienti trattati
ti
a
Enbrel
bbiano, se possibile, completato tutte le immunizzazioni in accordo con le vigenti linee guida
in
te psoriasica, 184 pazienti hanno anche ricevuto un vaccino multivalente
olisaccaridico pneumococcico alla settimana 4. In questo studio, la maggior parte dei pazienti con
te el erano in grado produrre una risposta immunitaria efficace
elle cellule B al vaccino polisaccaridico pneumococcico, ma il titolo nell’aggregato era
i anticorpi autoimmuni (vedere paragrafo 4.8).
mediato intervento medico. Tali pazienti devono essere
rasie ematiche vengono
alattie demielinizzanti del SNC nei pazienti trattati con Enbrel (vedere
NF
nei pazienti riceventi un anti –TNF rispetto al gruppo di cont
p
con farmaci anti-TNF. Inoltre, esiste un maggiore rischio di base di sviluppare linfomi per i paziencon artrite reumatoide gravemente attiva e di lunga durata, una patologia infiammatoria che complicla stima del rischio. Con le attuali conoscenze,non è possibile escludere lo sviluppo di linfomi o altreneoplasie in pazienti trattati con farmaci anti-TNF.
Vaccinazioni
I vaccini vivi non devono essere somministrati in concomitanza con Enbrel. Non sono disponibili dati sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi in pazienti che ricevono Enbrel. Si raccomanda che i pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica, prima di iniziare la terapia con
a
sull’immunizzazione. In uno studio clinico, randomizzato,in doppio cieco controllato con placebo pazienti adulti con artri
p
artri psoriasica che ricevevano Enbr
d
moderatamente più basso e pochi pazienti mostravano un aumento doppio nel titolo rispetto ai pazienti che non ricevevano Enbrel. Il significato clinico di questo è sconosciuto. Formazione di autoanticorpi Il trattamento con Enbrel può causare la formazione d
Reazioni ematologiche
Rari casi di pancitopenia e rarissimi casi di anemia aplastica, alcuni dei quali con esito fatale, sono stati riportati in pazienti trattati con Enbrel. Deve essere prestata attenzione nei pazienti in trattamento
con Enbrel che hanno un’anamnesi di discrasie ematiche. Tutti i pazienti e genitori/ personale sanitario devono essere avvertiti che qualora il paziente sviluppasse segni e sintomi indicativi di discrasie ematiche o infezioni (es. febbre persistente, mal di gola, lividi, sanguinamento, pallore) mentre stanno ssumendo Enbrel, devono richiedere un im
a
visitati immediatamente, includendo una conta ematica completa; se le discate, il trattamento con Enbrel deve essere interrotto.
conferm
Disturbi del SNC
Esistono rare segnalazioni di m
paragrafo 4.8). zzati a valutare la terapia con Enbrel in pazienti
Sebbene non siano stati realizzati studi clinici finali
con sclerosi multipla, studi clinici in pazienti con sclerosi multipla trattati con altri antagonisti del Thanno mostrato un aumento dell’attività della malattia. E’ raccomandata una attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, incluso un accertamento malattia demielinizzante del SNC, pre-esistente
neurologico, quando si prescrive Enbrel a pazienti con
o di recente insorgenza, o per quei pazienti che sono considerati ad alto rischio di sviluppo di malattie demielinizzanti. Terapia combinata 128
In uno studio clinico controllato della durata di due anni in pazienti adulti con artrite reumatoidecombinazione di Enbrel e metotressato non ha dato risultati in
, la
attesi relativi alla sicurezza ed inoltre il
ministrato in combinazione con metotressato è risultato
medici devono essere cauti nell’impiego di Enbrel in pazienti che presentino insufficienza cardiaca
lazioni post-marketing di peggioramento della CHF, con e senza
ttori precipitanti identificabili, nei pazienti trattati con Enbrel. Due studi clinici estesi che
di
zilico ,che può provocare reazioni tossiche e reazioni
o
).
profilo di sicurezza di Enbrel, quando som
simile al profilo negli studi di Enbrel e metotressato somministrati in monoterapia. Studi a lungo
termine finalizzati alla terapia di combinazione sono in corso. Non è stata valutata la sicurezza a lungo termine di Enbrel in associazione con altri farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD). Insufficienza renale ed epatica Basandosi sui dati di farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2) non è richiesta una modifica del dosaggioin pazienti con insufficienza renale o epatica; i dati clinici su tali pazienti sono limitati. Insufficienza cardiaca congestizia
I
congestizia (CHF). Esistono segna
fa
valutavano l’uso di Enbrel nel trattamento della CHF sono stati interrotti in anticipo per mancanza efficacia. Sebbene non conclusivi, alcuni dati di uno di questi studi suggeriscono una possibile tendenza al peggioramento della CHF in quei pazienti assegnati al trattamento con Enbrel. Granulomatosi di Wegener In uno studiocontrollato con placebo, nel quale 89 pazienti adulti sono stati trattati con Enbrel in aggiunta alla terapia standard (che comprendeva ciclofosfamide o metotressato e glucocorticoidi) peruna durata media di 25 mesi, Enbrel non è risultato essere un trattamento efficace per la granulomatosi
di Wegener. L’incidenza di neoplasie non cutanee di vario tipo era significativamente più alta nei pazienti trattati con Enbrel rispetto al gruppo di controllo. Enbrel non è raccomandato nel trattamento della granulomatosi di Wegener.
Alcol benzilico Enbrel contiene l’eccipiente alcol ben
anafilattoidi in neonati e bambini sino ai 3 anni di età e non deve essere somministrato a bambini prematuri o neonati.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione Trattamento contemporaneo con Enbrel ed anakinra Nei pazienti adulti trattati con Enbrel ed anakinra si è osservata una maggiore incidenza di infezioni gravi rispetto a pazienti trattati separatamente o con Enbrel o con anakinra (dati storici). Inoltre, in unstudio clinico in doppio cieco placebo-controllato effettuato su pazienti adulti già in trattamento con methotrexate, i pazienti trattati con Enbrel ed anakinra mostravano una maggiore incidenza di infezioni gravi (7 %) e di neutropenia rispetto a pazienti trattati con Enbrel (vedere paragrafi 4.4 e 4.8La combinazione di Enbrel ed anakinra non ha dimostrato un aumentato beneficio clinico e pertantonon è raccomandata.
129
Trattamento contemporaneo con Enbrel e abatacept
Negli studi clinici, concomitante con abatacept ed Enbrel ha portato ad un’aumentata
ei benefici
ertanto l’uso non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
ulfasalazina
linic i che ricevevano dosi stabilite di sulfasalazina, a cui è stato
no mostrato una diminuzione
te sign media dei globuli bianchi rispetto ai gruppi trattati solo con
nbrel o solo con sulfasalazina.Il significato clinico di questa interazione è sconosciuto.
on interazioni
Durante gli studi clinici, non sono state osservate interazioni quando Enbrel è stato somministrato con
ANS), analgesici o metotressato. Vedere paragrafo 4.4 per le avvertenze sulle vaccinazioni.
on sono state osservate interazioni farmacocinetiche farmaco-farmaco significative in studi con
4.6 Gravidanza
on ci sono studi con Enbrel su donne in stato di gravidanza. Studi di tossicità dello sviluppo su ratti e
to ad etanercept sul feto o sul ratto neonato.
on sono disponibili dati preclinici riguardanti la tossicità peri- e postnatale di etanercept e sugli
l non è
ccomandato nelle donne in stato di gravidanza e le donne in età fertile devono essere avvertite di
nte la terapia con Enbrel.
o. A seguito della somministrazione sottocutanea
aterno,
ministrazione di Enbrel
l’allattame
nari
atrici sono stati simili per frequenza e tipologia a
dere sotto Effetti indesiderati negli adulti). Le differenze rispetto
vate in una popolazione pediatrica ambulatoriale.Gli eventi avversi gravi riportati
meningite asettica risoltasi senza postumi (vedere
, depressione/alterazioni della personalità, ulcera
il trattamento
incidenza di eventi avversi seri. Questa combinazione non ha dimostrato un aumento d
clinici; p
Trattamento contemporaneo con Enbrel e s
In uno studio co su pazienti adult
aggiunto Enbrel, i pazienti nel gruppo trattato con l’associazione han
statisticamenificativa nella conta
E
N
glucocorticoidi, salicilati (ad eccezione della sulfasalazina), farmaci anti-infiammatori non steroidei
(F
N
digossina o warfarina.
ed allattamento
N
conigli non hanno rivelato alcuna prova di danno dovu
N
effetti dell’etanercept sulla fertilità e sulla funzione riproduttiva generale. Perciò l’uso di Enbre
ra
evitare una gravidanza dura
Uso durante l’allattamento
Non è noto se Enbrel venga secreto nel latte matern
a ratti che allattavano, etanercept era escreto nel latte e ritrovato nel siero dei cuccioli.
Poiché le immunoglobuline, così com
e molti altri medicinali, possono essere secreti nel latte msi deve decidere se interrompere l’allattamento al seno o i
nterrompere la somdurante nto al seno.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchi
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
4
.8 Effetti indesiderati
Effetti indesiderati in paz
ienti pediatrici affetti da artrite giovanile poliarticolare idiopatica
Generalmente, gli eventi avversi in pazienti pediquelli osservati in pazienti adulti (ve
agli adulti ed altre considerazioni particolari sono discusse nei paragrafi successivi.
I
tipi di infezioni osservate durante gli studi clinici in pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica con età compresa fra i 2 e i 18 anni erano generalmente da lievi a moderati e simili a quelle comunemente osser
c
omprendevano varicella con segni e sintomi di anche paragrafo 4.4), appendicite, gastroenterite
130
cutanea, esofagite/gastrite, shock settico da streptococco di gruppo A, diabete mellito di tipo I,
fezione del tessuto molle ed infezione di ferite chirurgiche
n uno studio su bambini affetti da artrite giovanile idopatica di età compresa dai 4 ai 17 anni ,43
ti
che
e. Questi
per
i
ati negli adulti
.
i trattamento è stato simile nei tre i gruppi di trattamento, Enbrel (16%), Metotressato (21%), Enbrel
uali hanno partecipato a
ue studi placebo-controllati in doppio cieco e ad uno studio di proseguimento in aperto.
nbrel è stato studiato anche in 1.180 pazienti con psoriasi a placche per un periodo di 6 mesi in
lacebo-controllati.
ti avversi gravi,
n
-
a l’1,2% nei 1.029 pazienti trattati con
Enbrel rispetto all’1,5% nei 460 pazienti trattati con placebo.
Il seguente elenco di reazioni avverse si basa sulla esperienza derivata dagli studi clinici negli adulti e
sulle esperienze di post-marketing.
All’interno della classificazione sistemica organica, le reazioni avverse sono elencate secondo classi di
frequenza (numero presunto di pazienti con quella reazione), utilizzando le seguenti categorie: molto
comuni (>1/10); comuni (>1/100, <1/10);>1/1.000, <1/100);>1/10.000, <1/1.000);
molto rare (<1/10.000).
Infezioni ed infestazioni:
in
I
bambini su 69 (62%) hanno sviluppato una infezione mentre ricevevano Enbrel durante i 3 mesi dello studio (parte 1 in aperto) e la frequenza e la gravità delle infezioni è stata simile in 58 pazienti chehanno completato la terapia in aperto per 12 mesi. La tipologia e la proporzione di eventi avversi in pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica sono state simili a quelle osservate negli studi con Enbrel su pazienti adulti affetti da artrite reumatoide e sono state per la maggior parte lievi. Molti evenavversi sono stati riportati più comunemente nei 69 pazienti affetti da artrite giovanile idiopaticaassumevano Enbrel per 3 mesi in confronto ai 349 adulti affetti da artrite reumatoidcomprendevano cefalea (19% dei pazienti, 1,7 eventi per paziente/anno), nausea (9%, 1,0 eventopaziente/anno), dolore addominale (19%, 0,74 eventi per paziente/anno) e vomito (13%, 0,74 eventper paziente/anno).
Effetti indesider
Enbrel è stato studiato su 2.680 pazienti affetti da artrite reumatoide in studi in doppio cieco ed in aperto. Questa esperienza include 2 studi placebo-controllati (349 pazienti trattati con Enbrel e 152 con placebo) e due studi clinici con controllo attivo ,uno studio clinico con controllo attivo che ha confrontato Enbrel al metotressato (415 pazienti trattati con Enbrel e 217 pazienti trattati con metotressato) ed un ulteriore studio clinico con controllo attivo che ha confrontato Enbrel (223 pazienti) metotressato (228 pazienti) ed Enbrel in combinazione con metotressato (231 pazienti). La percentuale dei pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi è stata la stessa in entrambi i gruppi, trattati con Enbrel o con placebo; nel primo studio clinico con controllo attivo, il tasso di interruzioni è stato significativamente più alto per il metotressato (10%) che per Enbrel (5%)Nel secondo studio clinico con controllo attivo il tasso di interruzione per eventi avversi dopo due anni
d
in combinazione con metotressato (17%). Inoltre, Enbrel è stato studiato su 240 pazienti affetti da artrite psoriasica, i q
d
Cinquecentotto (508) pazienti affetti da spondilite anchilosante sono stati trattati con Enbrel in 4 studi placebo-controllati in doppio cieco.
E
quattro studi in doppio cieco, p
In studi clinici in doppio cieco che hanno confrontato Enbrel con placebo, le reazioni al sito di iniezione sono stati gli eventi avversi più frequenti tra i pazienti trattati con Enbrel. Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide, trattati in studi placebo controllati, si sono verificati evencon una frequenza del 4% nei 349 pazienti trattati con Enbrel, contro il 5% dei 152 pazienti trattati conplacebo. Nel primo studio clinico con controllo attivo, gli eventi avversi gravi si sono verificati con una frequenza del 6% nei 415 pazienti trattati con Enbrel rispetto all’8% nei 217 pazienti trattati con metotressato. Nel secondo studio clinico con controllo attivo il tasso di eventi avversi seri dopo due anni di trattamento è stato simile tra i tre gruppi trattati (Enbrel 16%, Metotressato 15%, ed Enbrel icombinazione con metotressato 17%). Nei pazienti con psoriasi a placche trattati negli studi placebocontrollati, la frequenza di eventi avversi gravi è stata di circ
131
Molto comuni: Infezioni (incluse infezioni alle alte vie respiratorie, bronchiti, cistiti, infezioni della pelle)* Non comuni: Infezioni gravi (inclusa polmonite, cellulite, artrite settica, sepsi)*
are: Tubercolosi.
lterazioni del sistema ematico e linfatico:
:
stiniche
lterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo:
omuni: Prurito
-
si sanguinamento, ecchimosi, eritema, prurito,
dolore, gonfiore)*
i sono state segnalazioni di peggioramento della insufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo
R
A
Non comuni: Trombocitopenia Rare: Anemia, leucopenia, neutropenia, pancitopenia* Molto rare: Anemia aplastica* Alterazioni del sistema immunitario: Comuni: Reazioni allergiche (vedere Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo), formazione di autoanticorpi* Rare: Gravi reazioni allergiche ed anafilattiche (inclusi angioedema e broncospasmo) Alterazioni del sistema nervoso
Rare: Convulsioni, Episodi di demielinizzazione del SNC indicativi di sclerosi multipla oppure di situazioni localizzate di demielinizzazione quali neurite ottica e mielite transversa (vedere paragrafo 4.4) Alterazioni respiratorie, toraciche e media
Non comuni: Patologie polmonari interstiziali (inclusa polmonite e fibrosi polmonare)* Alterazioni epato-biliari Rare: Enzimi epatici elevati
A
C
Non comuni: Angioedema, orticaria, rash cutaneo Rare: Vasculite cutanea (inclusa vasculite leucocitoclastica) Alterazioni muscolo-scheletriche, del tessuto connettivo e osseo: Rare: Lupus eritematoso cutaneo subacuto, lupus eritematoso discoide, sindrome lupussimile Alterazioni generali e legate al sito di iniezione Molto comuni: Reazioni al sito di iniezione (inclu
Comuni: Febbre Alterazioni cardiologiche:
V
4.4)
*vedere le Informazioni aggiuntive sottostanti. 132
Informazioni aggiuntive
venti avversi gravi riportati durante gli studi clinici
E
, da spondilite anchilosante e da psoriasi
placche trattati negli studi clinici placebo-controllati, controllati verso trattamento attivo e studi
ondotti in aperto con Enbrel, gli eventi avversi gravi riportati hanno incluso tumori maligni (vedere
i 8
Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide, da artrite psoriasica
a
c
sotto), asma, infezion (vedere sotto), insufficienza cardiaca, infarto miocardico, ischemia miocardica,
olore toracico, sincope, ischemia cerebrale, ipertensione, ipotensione, colecistite, pancreatite,
lomerulonefropatia membranosa, polimiosite, tromboflebite, danni epatici, leucopenia, paresi,
sclerite, fratture ossee, linfoadenopatia, colite
lcerosa, occlusione intestinale,eosinofilia,ematuria e sarcoidosi.
d
emorragia gastrointestinale, borsite, confusione, depressione, dispnea, difetti di cicatrizzazione,insufficienza renale, calcoli renali, trombosi venosa profonda, embolia polmonare,
g
parestesia, vertigini, alveolite allergica, angioedema,
u
Tumori maligni Durante gli studi clinici condotti con Enbrel per una durata di circa 6 anni su 4.114 pazienti affetti da
artrite reumatoide, inclusi 231 pazienti trattati con Enbrel in combinazione con metotressato in uno
studio con controllo attivo di due anni, sono stati osservati centoventinove nuovi tumori maligni di
vario tipo. La frequenza e l’incidenza osservate in questi studi clinici sono state simili a quelle attese
per la popolazione studiata. Un totale di 2 tumori maligni sono stati registrati in studi clinici della
durata di circa 2 anni che hanno coinvolto 240 pazienti affetti da artrite psoriasica trattati con Enbrel.
In studi clinici condotti per più di due anni su 351 pazienti affetti da spondilite anchilosante,sono stati
riportati 6 tumori maligni in pazienti trattati con Enbrel.Ventitre tumori maligni sono stati riportati in
pazienti con psoriasi a placche trattati fino a 15 mesi con Enbrel in studi in doppio cieco e in aperto
che hanno coinvolto 1261 pazienti trattati con Enbrel.
Sono stati registrati un totale di 15 linfomi in 5.996 pazienti trattati con Enbrel in studi clinici
nell’artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondilite anchilosante e psoriasi.
Segnalazioni di vari tumori maligni (inclusi carcinoma della mammella e del polmone, e linfoma) sono
stati ricevuti anche nel periodo post-marketing (vedere paragrafo 4.4).
Reazioni nel sito di iniezione
Rispetto al placebo, i pazienti con malattie reumatiche trattati con Enbrel hanno mostrato un’incidenza
significativamente più alta di reazioni nel sito di iniezione (36% contro 9%). Le reazioni nel sito di
iniezione si sono di solito verificate durante il primo mese. La durata media variava
approssimativamente da 3 a 5 giorni. La maggior parte delle reazioni nel sito di iniezione verificatesi
nei gruppi che hanno ricevuto Enbrel non sono state trattate mentre la maggior parte dei pazienti che
sono stati sottoposti a terapia, ha ricevuto preparazioni topiche come corticosteroidi, o antistaminici
orali. Inoltre, alcuni pazienti hanno sviluppato reazioni di richiamo nel sito di iniezione caratterizzate
da una reazione cutanea nel punto di iniezione più recente, insieme ad una comparsa simultanea di
reazioni nel sito di iniezione dei precedenti punti di iniezione. Di solito, queste reazioni sono state
transitorie e non si sono ripresentate durante il trattamento.
133
Durante le prime 12 settimane di trattamento degli studi clinici controllati in pazienti con psoriasi a
placche, circa il 14,5% dei pazienti trattati con Enbrel ha sviluppato reazioni nel sito di iniezione rispetto al 5,2% dei pazienti trattati con placebo. Infezioni gravi In studi placebo-controllati con Enbrel, non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza delle
fezioni gravi (letali, pericolose per la vita o richiedenti ospedalizzazione o antibiotici per via
ndovenosa). Infezioni gravi si sono verificate nel 6,3% dei pazienti affetti da artrite reumatoide
ono ascesso (in vari siti), batteriemia, bronchite,
orsite, celluliti, colecistite, diarrea, diverticolite, endocardite (sospetta), gastroenterite, epatite B
zione della bocca, osteomielite, otite peritonite, polmonite,
ielonefrite, sepsi, artrite settica, sinusite, infezioni cutanee, ulcera cutanea, infezione del tratto
di due anni in cui i
con Enbrel da solo o con metotressato da solo o con Enbrel in combinazione
on metotresato il tasso di infezioni serie è risultato essere simile tra i gruppi trattati. Comunque non
un
24
istiti,
iositi, shock settico, divericolite e ascessi
contrati includono
atteri, micobatteri (incluso quello tubercolare), virus e funghi. Alcune si sono verificate entro poche
n
in
e
trattati con Enbrel fino a 48 mesi. Queste includ
b
herpes zoster, ulcera della gamba, infe
p
urinario, vasculite ed infezione della ferita. Nello studio clinico con controllo attivo
pazienti sono stati trattati
c
può essere escluso che la combinazione di Enbrel con metotressato potrebbe essere associata adaumento del tasso di infezioni. Nnon ci sono state differenze nell’incidenza delle infezioni tra i pazienti trattati con Enbrel e quelli trattati con placebo per la psoriasi a placche negli studi clinici placebo controllati della durata fino a settimane. Sono state riscontrate infezioni gravi comprese celluliti, gastroenteriti, polmoniti, colecosteomieliti, gastriti, appendiciti, fasciti streptococciche, m
nei pazienti trattati con Enbrel. Negli studi sull’artrite psoriasica in doppio cieco e in aperto, 1 paziente ha riportato un’infezione grave (polmonite). Durante l’uso di Enbrel sono state riportate infezioni gravi e fatali; i patogeni ris
b
settimane dall’inizio del trattamento con Enbrel in pazienti che avevano condizioni predisponenti di base (es. diabete, insufficienza cardiaca congestizia, anamnesi di infezioni in atto o croniche) iaggiunta alla loro artrite reumatoide (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con Enbrel può far aumentare la mortalità in pazienti con sepsi diagnosticata. Autoanticorpi
Campioni di siero dei pazienti adulti sono stati testati per gli autoanticorpi in diversi momenti. Tra i
azienti affetti da artrite reumatoide sottoposti al test per gli anticorpi antinucleari (ANA), la
tra
ubito un incremento simile a quello
sservato in pazienti trattati con placebo. L’impatto del trattamento a lungo termine con Enbrel sullo
alattie autoimmunitarie è sconosciuto.
reazioni cutanee
ompatibili da un punto di vista clinico e bioptico con un lupus cutaneo subacuto o con un lupus
p
percentuale dei pazienti che ha sviluppato una nuova positività agli ANA (≥1:40) è risultata più altai pazienti trattati con Enbrel (11%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (5%). La percentuale dei pazienti che hanno sviluppato una nuova positività agli anticorpi anti DNA-doppia elica bloccato èrisultata ancora più elevata mediante il test radioimmunologico (15% dei pazienti trattati con Enbrel contro il 4% dei pazienti trattati con placebo) e mediante il test Crithidia luciliae (3% dei pazienti trattati con Enbrel contro nessuno dei pazienti trattati con placebo). La percentuale dei pazienti trattati con Enbrel che hanno sviluppato anticorpi anticardiolipina ha s
o
sviluppo di m
Raramente è stato segnalato, in alcuni pazienti, inclusi quelli con fattore reumatoide positivo, lo sviluppo di altri autoanticorpi in associazione con una sindrome lupus-simile o
c
discoide.
Pancitopenia e anemia aplastica Vi sono state segnalazioni post-marketing di pancitopenia e anemia aplastica, alcune delle quali ad esito fatale (vedere paragrafo 4.4).
134
Patologie polmonari interstiziali Vi sono state segnalazioni post-marketing di patologie interstiziali polmonari (inclusa polmonite e fibrosi polmonare) alcune delle quali hanno avuto esiti fatali. Esami di laboratorio Basandosi sui risultati degli studi clinici, normalmente non sono necessari particolari esami di laboratorio in aggiunta ad un’attenta cura e supervisione del paziente da parte del medico.
Trattamento contemporaneo con Enbrel ed anakinra
ta
nti
).
In studi in cui i pazienti adulti sono stati trattati contemporaneamente con Enbrel più anakinra, è staosservata un’incidenza maggiore di infezioni gravi rispetto ad Enbrel da solo ed il 2% dei pazie(3/139) hanno sviluppato neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1.000/mm3). Un paziente neutropenico ha sviluppato cellulite che si è risolta dopo ospedalizzazione (vedere paragrafi 4.4 e 4.5 135
4.9 Sovradosaggio
Durante gli studi clinici su pazienti affetti da artrite reumatoide non sono state osservate dosi-limite di
a
le α (TNF-α).
odice ATC: L04AB01
o stati anche trovati nella sinovia e nelle placche
TNF e la linfotossina sono citochine pro-infiammatorie che si legano a due distinti recettori cellulari
ente nelle forme legata alla membrana e solubile.
i pensa che i TNFR nella forma solubile regolino l’attività biologica del TNF.
Il TNF e la linfotossina esistono prevalentemente come omotrimeri con la loro attività biologica che
ipende dal legame crociato ai TNFR superficiali cellulari. I recettori solubili dimerici, come
etanercept, possiedono una affinità di legame per il TNF più alta di quella dei recettori monomerici e
.
rtrite reumatoide e nella spondilite anchilosante e
e
e
oteinasi) che sono indotte o regolate dal TNF.
tudi clinici
In questa sezione vengono presentati dati da uno studio sull’artrite giovanile poliarticolare idiopatica e
quattro studi clinici randomizzati controllati in adulti con artrite reumatoide .
Artrite giovanile poliarticolare idiopatica
tossicità. La più alta dose valutata è stata una dose di carico endovenosa di 32 mg/m2 seguita da una dose sottocutanea di 16 mg/m2 somministrata due volte a settimana. Un paziente affetto da artrite reumatoide si è erroneamente auto-somministrato 62 mg di Enbrel per via sottocutanea due volte settimana per 3 settimane, senza sperimentare effetti indesiderati. Non si conosce l’antidoto per Enbrel. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: inibitori del Fattore di Necrosi Tumora
C
Il fattore di necrosi tumorale (TNF) è una citochina predominante nel processo infiammatorio dell’artrite reumatoide. Elevati livelli di TNF son
psoriasiche di pazienti con artrite psoriasicae nel siero e nel tessuto sinoviale di pazienti con spondilite anchilosante. Nella psoriasi a placche, l’infiltrazione di cellule infiammatorie, comprese le cellule T, porta ad un aumento dei livelli di TNF nelle lesioni psoriasiche rispetto ai livelli presenti nella cutenon affetta. Etanercept è un inibitore competitivo del legame del TNF ai propri recettori cellulari superficiali e perciò inibisce l’attività biologica del TNF.
Il
superficiali: i recettori del fattore di necrosi tumorale (TNFR) da 55 kilodalton (p55) e da 75 kilodalton (p75). Entrambi i TNFR esistono naturalm
S
d
l’
sono inibitori competitivi notevolmente più potenti del legame del TNF con i propri recettori cellulariInoltre, l’utilizzo di una regione Fc immunoglobulinica come elemento di fusione nella costruzione di un recettore dimerico, conferisce una più lunga emivita plasmatica. Meccanismo d’azione La maggior parte della patologia articolare nell’a
della patologia cutanea nella psoriasi a placche, è mediata da molecole pro-infiammatorie che sono collegate in un network controllato dal TNF. Si pensa che il meccanismo d’azione dell’etanercept consista in una inibizione competitiva del legame del TNF ai recettori superficiali TNFR, che previenle risposte cellulari mediate dal TNF rendendo il TNF biologicamente inattivo. L’etanercept può anchmodulare le risposte biologiche controllate da molecole addizionali a cascata (es. citochine, molecole di adesione o pr
S
La sicurezza e l’efficacia di Enbrel sono state valutate in uno studio in due parti condotto su 69
bambini affetti da artrite giovanile poliarticolare idiopatica che avevano avuto diversi tipi di esordio
dell’artrite giovanile idiopatica. Sono stati arruolati pazienti di età compresa tra i 4 ed i 17 anni affetti
da artrite giovanile poliarticolare idiopatica in fase attiva da moderata a grave, refrattari od intolleranti
136
al m mmatorio
non utti i
paz
sett la parte 2, i pazienti che mostravano una risposta clinica al giorno 90°, venivano
randomizzati per continuare Enbrel o per ricevere il placebo per quattro mesi e valutati per la
riesacerbazione della malattia. Le ri te valu zzando il “JR f
Improvement (DOI)”, definito com mento ≥ 30 ento ≥
30% in non più di uno di sei criteri fondamentali JRA, includendo la conta delle articolazioni attive,
lim ento, valutazione globale del medico e paziente/genitore, valutazione funzionale
e velocità di eritrosedimentazione (VES). La riacutizzazione della malattia è stata definita come
peggiora 0% in tre di sei criteri fondamentali JRA, un miglioramento on più di
uno di sei criteri fondamentali JRA ed un minimo di due articolazioni attive.
Nella parte 1 dello studio, 51 pazienti su 69 (74%) manifestavano una risposta clinica ed entravano
nella parte 2. Nella parte 2, 6 pazienti su 25 (24%) che co avano con Enbre
riacutizz pazienti dei 26 (77%) riceventi il placebo (p=0,007).
Dal iz ≥ 116 giorni per i pazienti che
ricevevano Enbrel e 28 giorni per i pazienti che ricevevano il placebo. Dei pazienti che mostravano
una risposta clinica al 90° giorno e che entravano nella parte 2 dello studio, alcuni di quelli che
rim con Enbrel continuavano a migliorare dal 3° mese fino 7°, mentre quelli che ricevevano il
plac glioravano.
No ca né per
val o entro 3
me per valutare l’associazione di Enbrel con metotressato
Paz
etotressato; i pazienti rimanevano su una dose stabile di un singolo farmaco anti-infia-steroideo e/o prednisone (< 0,2 mg/Kg/giorno o massimo 10 mg). Durante la parte 1, tienti ricevevano 0,4 mg/Kg (massimo 25 mg per dose) di Enbrel per via sottocutanea, due volte a imana. Durante
sposte sono stae migliora
tate utili% in almeno tre di sei e un peggioram
A Definition o
itazione del movim
mento ≥ 3
≥ 30% in n
ntinu
l manifestavano la
azione della malattia, contrl’inio della parte 2, il tempo m
o i 20edio alla riacutizzazione è stato
anevanoebo
, non mi
n sono stati eseguiti studi in pazienti affetti da artrite giovanile poliarticolare idiopatiutare gli effetti di una terapia continuativa con Enbrel in pazienti che non rispondevan
si dall’inizio della terapia con Enbrel, né
ienti adulti con Artrite Reumatoide fficacia di Enbrel è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio-cieco, place
’e bo-controllato.
o
i in percentuale di miglioramento dell’artrite reumatoide utilizzando il
riterio di risposta dell’American College of Rheumatology (ACR).
Le risposte ACR 20 e 50 sono state maggiori in pazienti trattati con Enbrel a 3 ed a 6 mesi, che in
pazienti trattati con placebo (ACR 20: Enbrel 62% e 59%, placebo 23% e 11% rispettivamente a tre e
6 mesi: ACR 50: Enbrel 41% e 40%, placebo 8% e 5% rispettivamente a tre e sei mesi; p<0,01 Enbrel
versus placebo a tutti gli intervalli di tempo sia per le risposte ACR 20 che ACR 50.
Circa il 15% dei pazienti che hanno ricevuto Enbrel hanno raggiunto una risposta ACR 70 al 3° mese
ed al 6° mese, rispetto a meno del 5% dei soggetti del braccio placebo. Tra i pazienti che hanno
ricevuto Enbrel, le risposte cliniche sono state generalmente osservate tra 1 e 2 settimane successive
all’inizio della terapia e quasi tutte si sono verificate entro 3 mesi. E’ stata osservata una dose risposta:
i risultati ottenuti con 10 mg sono stati intermedi tra il placebo e 25 mg. Enbrel è risultato
significativamente migliore del placebo in tutti i parametri dei criteri ACR, così come nelle altre
valutazioni dell’attività della malattia dell’artrite reumatoide non comprese nei criteri di risposta ACR
come, per esempio, la rigidità mattutina. Durante lo studio è stato somministrato, ogni 3 mesi, un
“Health Assessment Questionnaire” (HAQ), che comprendeva invalidità, vitalità, salute mentale,
condizioni di salute generali e sotto-paragrafi riguardanti le condizioni di salute artrite-correlate. Tutti i
sotto-paragrafi del HAQ migliorarono nei pazienti trattati con Enbrel, confrontati con i controlli a 3 ed
a 6 mesi.
Dopo l’interruzione di Enbrel i sintomi dell’artrite generalmente ritornano entro un mese.
Il ripristino del trattamento con Enbrel dopo una interruzione fino a 24 mesi porta alla medesima entità
di risposte che nei pazienti che hanno ricevuto Enbrel senza interruzione della terapia basandosi sui
risultati degli studi in aperto. Sono stati osservate risposte durature mantenute fino a 48 mesi
L
Lo studio ha valutato 234 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide in fase attiva, che non avevanrisposto alla terapia con almeno uno, ma non più di quattro farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDs). Dosi di 10 mg o 25 mg di Enbrel o placebo sono state somministrate per via sottocutanea due volte a settimana per 6 mesi consecutivi. I risultati di questo studio clinico ontrollato sono stati espress
cc
137
nell’estensione della terapia negli studi clinici in aperto nel caso in cui i pazienti hanno ricevuto Esenza interruzione; esperienze a più lungo termine non sono disponibili. L’effica
nbrel
cia di Enbrel è stata comparata al metotressato in un studio randomizzato, con controllo attivo,
vente come obiettivo primario la valutazione radiografica in cieco, in 632 pazienti adulti con artrite
reumatoide in fase attiva (presente da < 3 anni) che non avevano mai ricevuto il trattamento con
metotressato. Dosi di 10 mg o 25 mg di Enbrel sono state somministrate per via sottocutanea (SC) due
volte a settimana fino a 24 mesi. Le dosi di metotressato sono state aumentate da 7,5 mg/settimana fino
ad un massimo di 20 mg/settimana nel corso delle prime 8 settimane dello studio e proseguite fino a 24
mesi. Il miglioramento clinico con Enbrel 25 mg, compreso l’inizio dell’effetto entro 2 settimane, è
stato simile a quello osservato negli studi precedenti, ed è stato mantenuto fino a 24 mesi. All’inizio i
pazienti avevano un moderato grado di inabilità, con un punteggio medio di HAQ compreso tra 1,4 e
1,5. Il trattamento con Enbrel 25 mg ha determinato un sostanziale miglioramento a 12 mesi, con il
44% circa dei pazienti che hanno raggiunto un punteggio HAQ normale (inferiore a 0,5). Tale
miglioramento è stato mantenuto durante il 2° anno di questo studio.
In questo studio, il danno strutturale dell’articolazione è stato valutato con metodo radiografico ed
espresso come cambiamento nel Total Sharp Score (TSS) che comprende il tasso di erosione ed il
tasso di riduzione dello spazio articolare (JSN).
Le radiografie di mani/polsi e piedi sono state lette all’inizio dello studio ed a 6, 12 e 24 mesi. La dose
di 10 mg di Enbrel ha avuto un effetto consistentemente minore sul danno strutturale rispetto alla dose
da 25 mg. La dose di 25 mg di Enbrel ha avuto un effetto significativamente superiore sul tasso di
erosione sia a 12 che a 24 mesi. Le differenze nel TSS e nel JSN non sono risultate statisticamente
significative tra MTX ed Enbrel 25 mg. I risultati sono mostrati nella seguente figura:
PROGRESSIONE RADIOGRAFICA CONFRONTO di ENBREL versus METOTRESSATO IN
PAZIENTI CON RA
a
DELLA DURATA < 3 ANNI
1.522.512 mesi24 mesi22.5
00.51TSSErosioneJSNTSSErosioneJSNMTXEnbrel25 mg
* p < 0.05**
1.5
00.51MTXEnbrel25 mg* p < 0.05 In un ulteriore studio clinico randomizzato in doppio cieco con controllo attivo, l’efficacia clinica, lasicurezza e la progressione radiografica in pazienti con artrite reumatoide trattati con il solo Enbrel (25 mg due volte a settimana), con il solo metotressato (da 7,5 a 20 mg a settimana,
dose media 20 mg) e
con la combinazione di Enbrel e metotressato, iniziati contemporaneamente, sono state comparate in
682 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva da un periodo compreso tra i 6 mesi e i 20 anni
(media 5 anni) che avevano mostrato una risposta inadeguata ad almeno un farmaco antireumatico
modificante la malattia diverso da metotressato.
Pazienti nel gruppo terapeutico di Enbrel in combinazione con metotressato hanno avuto una risposta
ACR 20, ACR 50, ACR 70 e un miglioramento dei punteggi DAS e HAQ ,sia a 24 che a 52 settimane
significativamente più alta rispetto ai pazienti di entrambi i gruppi trattati in monoterapia. (I risultati
138
sono mostrati nella tavola sotto riportata). Sono stati inoltre osservati vantaggi significativi dopo 24
inazione con metotressato rispetto ad Enbrel in monoterapia e metotressato in
onoterapia .
REL vs
METOTRESSATO vs ENBREL IN COMBINAZIONE CON METOTRESSATO IN
(n = 228) (n = 223)
Methotrexate
(n = 231)
mesi per Enbrel in comb
m
RISULTATI SULL’EFFICACIA CLINICA A 12 MESI: PARAGONE ENB
PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE DA UN PERIODO COMPRESO TRA I 6 MESI E I 20 ANNI Obiettivo Methotrexate Enbrel Enbrel +
ACR Risultati a ACR 20 58,8% 65,5% 74,5 % †,φ ACR 50 36,4% 43% 63,2% †,φ
ACR 70 16,7% 22% †,φ
39,8 % DAS Punteggio basale b 5,5 5,7 5,5
Punteggio settimana 52°
b
3,0 3,0 2,3†,φ
18% 37%†,φ
1,8
0,8†,φ
no stati considerati non
Remissione c 14%
HAQ Basale 1,7 1,7
Settimana 52° 1,1 1,0 a: I pazienti che non hanno completato i 12 mesi di studio so
responder. b: I valori per DAS sono significativi.
c: La remissione è definita come DAS <1.6 Comparazione di coppie di valori: † = p < 0,05 per il confronto di Enbrel + methotrexate vs methotrexate e φ = p < 0,05 per il confronto di Enbrel + methotrexate vs Enbrel La progressione radiografica a 12 mesi è stata significativamente inferiore nel gruppo trattato con Enbrel rispetto al gruppo trattato con metotressato, mentre la combinazione dei due è risultata ignificativamente migliore d
s i entrambe le monoterapie nel rallentare la progressione radiografica
riportata)
(vedi figura sotto
139
PROGRESSIONE RADIOGRAFICA: PARAGONE TRA ENBREL vs METOTRESSATO vs ENBREL IN COMBINAZIONE CON METOTRESSATO IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE DA UN PERIODO COMPRESO TRA I 6 MESI E I 20 ANNI (RISULTATI AMESI) 12
3.0
Change f
rom BaselineMethotrexateEnbrel Enbrel + Methotrexate2.802.51.01.52.01.681.120.52*0.21*0.320.5
-0.5
0.0
-0.30† -0.23†,φ
-0.54†,φ-1.0
TSSErosionsJSN
Comparazione di coppie di valori: * = p < 0,05 per il confronto di Enbrel vs methotrexate, † = p < 0,05, per il confronto di Enbrel + methotrexate vs methotrexate e φ = p < 0,05 , per il confronto di Enbrel + methotrexate vs Enbrel ono stati inoltre osservati vantaggi significativi dopo 24 mesi per Enbrel in combinazione con
S
metotressato rispetto ad Enbrel in monoterapia e metotressato in monoterapia. Analogamente,vantaggi
tressato in monoterapia, sono stati osservati
’ azienti che sono usciti dallo studio per qualunque motivo sono stati
ti come se avessero progredito, la percentuale di pazienti senza progressione (cambiamento
5) a 24 mesi è stata maggiore nel gruppo trattato con Enbrel in combinazione con
rispetto al gruppo trattato con solo Enbrel e con solo metotressato (62%, 50%, e 36%,
e; p<0,05). La differenza fra il gruppo trattato con solo Enbrel e il gruppo trattato con
to era anche significativa (p<0,05). Fra i pazienti che hanno completato i 24 mesi interi
ello studio, i tassi di non –progressione sono stati rispettivamente 78%, 70%, e 61%.
di Enbrel (due iniezioni da 25 mg) somministrate una volta a
uno studio controllato in doppio cieco di 420 pazienti con artrite
a. In questo studio, 53 pazienti hanno ricevuto placebo, 214 pazienti hanno ricevuto
a settimana e 153 pazienti hanno ricevuto 25 mg di Enbrel due volte a
rezza e l’efficacia dei due regimi di trattamento con Enbrel sono risultati
significativi per Enbrel in monoterapia rispetto a metoopo 24 mesi.
d
In unanalisi nella quale tutti i p
c
onsidera
di TSS = 0,
metotressatorispettivamen
tsolo metotressa
di terapia n
La sicurezza e l’efficacia di 50 mgsettimana sono stati valutati in a in
Reumatoide attiv
50 mg di Enbrel una volta settimana. Il profilo di sicu
c
omparabili all’8° settimana, per i loro effetti sui segni e sintomi dell’artrite reumatoide; I dati alla 16° settimana non hanno mostrato comparabilità (non-inferiorità) tra i due regimi.
140
Anticorpi anti Enbrel
alcuni soggetti trattati con etanercept. Questi
nticorpi sono stati tutti non-neutralizzanti e sono generalmente transitori. Non sembra esserci
a o gli eventi avversi.
urante gli studi clinici in soggetti trattati con dosi approvate di etanercept sino a 12 mesi, le quantità
ulative di anticorpi anti-etanercept erano approssimativamente del 6% nei soggetti con artrite
umatoide, 7,5% in soggetti con artrite psoriasica, 2,0% in soggetti con spondilite alchilosante, 7% in
o
atura
si.
ano 50 mg due volte a
ettimana per 96 settimane, l’incidenza degli anticorpi osservata ad ogni punto di valutazione è stata
uno studio con Enbrel sulla artrite giovanile poliarticolare idiopatica, 69 pazienti (età comprese tra i
tti da
ni di età), avevano una clearance ridotta (clearance
umentata quando normalizzata per il peso) in confronto con bambini più grandi (12 anni di età) ed
dulti. Una simulazione di dosaggio suggerisce che mentre i bambini più grandi (10-17 anni di età)
li
pprezzabilmente più bassi.
tamente assorbito dal sito di iniezione sottocutaneo, raggiungendo la massima
e approssimativamente 48 ore dopo una singola dose. La biodisponibiltà assoluta è del
6%. Con due dosi settimanali si prevede che le concentrazioni allo steady-state siano
pprossimativamente due volte maggiori rispetto a quelle osservate dopo dosi singole. Dopo una
in
olontari sani è stata di 1,65 ± 0,66 μg/ml e l’area sotto la curva è stata di 235 ± 96,6 μg•ora/ml. Non è
valutata la proporzionalità di dose, ma non c’è una evidente saturazione della
learance lungo il range di dosaggio.
olume di distribuzione centrale dell’etanercept è di 7,6 litri, mentre il volume di distribuzione allo
ente dall’organismo. Ha una lunga
rossimativamente di 0,066 litri/ora in pazienti affetti da
rtrite reumatoide, un po' più bassa del valore di 0,11 litri/ora osservato in volontari sani. Inoltre, la
rmacocinetica di Enbrel in pazienti affetti da artrite reumatoide e spondilite anchilosante e psoriasi a
Anticorpi anti etanercept sono stati rilevati nel siero di
a
correlazione tra lo sviluppo di anticorpi e la risposta clinic
D
cum
re
soggetti con psoriasi e 3% in soggetti con artrite giovanile idiopatica.
La proporzione di soggetti che hanno sviluppato anticorpi anti-etanercept negli studi più a lungtermine (sino a 3,5 anni) aumenta con il tempo, come previsto. Tuttavia , grazie alla loro n
transitoria, l’incidenza degli anticorpi rilevati ad ogni punto di valutazione è stata generalmente inferiore al 7% in soggetti con artrite reumatoide ed in soggetti con psoria
In uno studio a lungo termine sulla psoriasi, nel quale i pazienti ricevev
s
approssimativamente sino al 9%.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
I valori sierici di etanercept sono stati valutati con il metodo ELISA, che può rilevare sia i prodotti didegradazione che reagiscono con l’ELISA, sia il composto progenitore. Pazienti affetti da artrite giovanile poliarticolare idiopatica
In
4 ed i 17 anni) hanno ricevuto 0,4 mg pro chilo di Enbrel, due volte a settimana per tre mesi. L’andamento delle concentrazioni sieriche fu simile a quello osservato in pazienti adulti affeartrite reumatoide. I bambini più giovani (4 an
a
a
avrebbero livelli sierici vicini a quelli osservati negli adulti, bambini più piccoli avrebbero livel
a
Pazienti adulti
L’etanercept viene len
concentrazion
7
a
singola dose sottocutanea di 25 mg di Enbrel, la concentrazione sierica massima media osservata
v
stata formalmente
c
Per descrivere la curva concentrazione-tempo di etanercept è richiesta una curva biesponenziale. Il
v
steady-state è di 10,4 litri. L’etanercept viene eliminato lentam
emivita, di circa 70 ore. La clearance è app
a
fa
placche è simile.
141
Nei pazienti con artrite reumatoide trattati, i profili della concentrazione media sierica allo steady state
ana (n=21) vs 25 mg Enbrel due volte a
settimana (n=16). In uno studio in aperto, a dose singola, a due-trattamenti, in cross-over su volontari
sani, etanercept somministrato come iniezione in dose singola da 50 mg/ml è risultato bioequivalente a
due iniezioni simultanee da 25 mg/ml.
In un’analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con spondilite anchilosante, le AUCs allo
steady state di etanercept erano 466 μg*ora/ml e 474 μg*ora/ml,rispettivamente, per Enbrel 50 mg una
volta a settimana (N= 154) e 25 mg due volte a settimana (N = 148), rispettivamente.
Sebbene ci sia una eliminazione di radioattività nelle urine dopo somministrazione di etanercept
radiomarcato in pazienti e in volontari, non è stato osservato un aumento delle concentrazioni di
etanercept in pazienti con insufficienza renale o epatica acuta. La presenza di insufficienza renale o
epatica non dovrebbe richiedere alcuna modifica del dosaggio. Non c’è apparente differenza di
farmacocinetica tra maschi e femmine .
Il metotressato non modifica la farmacocinetica dell’etanercept. Non è stato valutato l’effetto di Enbrel
sulla farmacocinetica umana del metotressato.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Durante gli studi tossicologici condotti con Enbrel, non si è manifestata una tossicità dose-limite od
organo bersaglio. Enbrel è risultato essere non-genotossico in una serie di studi in vitro ed in vivo.
A causa della comparsa di anticorpi neutralizzanti nei roditori, non sono stati condotti con Enbrel studi
di carcinogenicità e di valutazione standard della fertilità e della tossicità postnatale.
Enbrel non ha causato mortalità o segni di tossicità rilevabili in topi o ratti a seguito di un singola dose
sottocutanea di 2.000 mg/Kg o di una singola dose endovenosa di 1.000 mg/Kg. Enbrel non ha
provocato una tossicità dose-limite o organo bersaglio in scimmie cynomolgus a seguito di una
somministrazione sottocutanea due volte a settimana per 4 o 26 settimane consecutive ad una dose
(15 mg/Kg) risultante in concentrazioni sieriche del farmaco basate sull’AUC che erano più di 27 volte
maggiori rispetto a quelle ottenute negli uomini alla dose raccomandata di 25 mg.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Polvere:
Mannitolo
Saccarosio
Trometamolo
Solvente:
Acqua per preparazioni iniettabili
Alcol benzilico
6.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
6.3 Periodo di validità
3 anni
Dopo la ricostituzione la stabilità in uso, chimica e fisica, è stata dimostrata per 14 giorni a 2°C - 8°C.
Da un punto di vista microbiologico, una volta ricostituito, il medicinale può essere conservato per un
sono stati Cmax di 2.4 mg/l vs 2.6 mg/l, Cmin di 1,2 mg/l vs 1.4 mg/l, e l’ AUC parziale di 297 mgh/l vs 316 mgh/l rispettivamente per 50 mg 1 volta a settim
142
massimo di 14 giorni a 2°C - 8°C. Altri tempi di conservazione e condizioni in uso sono responsabilità
ell’utilizzatore.
.4 Precauzioni particolari per la conservazione
er le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito vedere paragrafo 6.3.
.5 Natura e contenuto della confezione
e
zato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai
quisiti locali di legge.
struzioni per l’impiego e la manipolazione
atteriostatica per preparazioni iniettabili prima dell’uso e
omministrato per via sottocutanea. La soluzione deve essere trasparente e priva di colore o di colore
el
aconcino – ciò è normale. Enbrel non deve essere utilizzato se tutta la polvere nel flaconcino non si
iscioglie entro 10 minuti dalla ricostituzione. Ripetete l’operazione con un altro flaconcino.
truzioni dettagliate per la preparazione, somministrazione e ri-utilizzo del flaconcino di Enbrel
ustrativo, paragrafo 7, ”Istruzioni per la preparazione e
omministrazione di un’iniezione di Enbrel”.
untercombe Lane South
egno Unito
. NUMER(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (I)ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
d
6
Conservare in frigorifero (tra 2°C e 8°C). Non congelare.
P
6
Flaconcini di vetro trasparente (4 ml, vetro di tipo I) con tappi in gomma, sigilli in alluminio e cappucci in plastica rimovibili. Enbrel è dotato di siringhe preriempite che contengono acqua batteriostatica per preparazioni iniettabili. Le siringhe sono di vetro-composto di tipo I, con aghi di acciaio inossidabile. Le confezioni contengono 4 flaconcini di Enbrel con 4 siringhe preriempite di solvente, 8 siringhvuote di plastica, 20 aghi di acciaio inossidabile e 24 tamponi con alcol.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Il prodotto non utiliz
re
I
Enbrel viene ricostituito in 1 ml di acqua b
s
giallo pallido senza grumi, flocculati o particelle Alcune bolle bianche possono rimanere n
fl
d
Is
ricostituito sono fornite nel foglio ill
s
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Wyeth Europa Ltd.
H
Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH
R
8
EU/1/99/126/012
9
Data della prima autorizzazione :3 Febbraio 2000 Data dell’ultimo rinnovo:3 Febbraio 2005
143
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea
dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu.
144
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
nbrel 25 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita.
. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
iascuna siriga preriempita contiene 25 mg di etanercept.
p75 del fattore di necrosi tumorale con l’Fc,
ttenuta tramite tecniche di DNA ricombinante attraverso un sistema mammifero di espressione in
si
ano (TNFR2/p75) responsabile del legame con il ligando, con la frazione Fc
ell’immunoglobulina umana IgG1. Questa frazione Fc contiene la regione cerniera, la regione
1 dell’IgG1.Etanercept contiene 934 aminoacidi ed ha un peso
olecolare apparente di circa 150 kilodalton.
di etanercept di neutralizzare l’inibizione della
rescita mediata dal TNFα della linea cellulare A375. L’attività specifica di etanercept è di
. FORMA FARMACEUTICA
e è limpida, incolore o giallo chiaro (vedi paragrafo 6.5)
. INFORMAZIONI CLINICHE
.1 Indicazioni terapeutiche
nbrel in combinazione con metotressato è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide in fase
ti la
do il
ulti
o o in combinazione con metotressato, ha dimostrato di ridurre il tasso di progressione
el danno delle articolazioni, come misurato radiograficamente, e di migliorare la funzione fisica.
à
E
2
C
Etanercept è una proteina di fusione del recettore umano
o
cellule ovariche di criceto Cinese (CHO). Etanercept è un dimero di una proteina chimerica geneticamente preparata tramite fusione del dominio extracellulare del recettore-2 del fattore di necrotumorale um
d
CH2 e CH3 ma non la regione CH
m
L’attività viene determinata misurando la capacità
c
1,7 x 106 unità/mg.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
3
Soluzione iniettabile La soluzion
4
4
Artrite reumatoide
E
attiva da moderata a grave negli adulti quando la risposta ai farmaci antireumatici modificanmalattia, metotressato incluso (a meno che controindicato) è risultata inadeguata. Enbrel può essere utilizzato in monoterapia in caso di intolleranza al metotressato o quantrattamento continuo con il metotressato è inappropriato. Enbrel è anche indicato nel trattamento dell’artrite reumatoide grave, attiva e progressiva negli adnon trattati precedentemente con metotressato.
Enbrel, da sol
d
Artrite giovanile poliarticolare idiopatica
Trattamento dell’artrite giovanile poliarticolare idiopatica attiva in bambini e adolescenti di etcomprese tra i 4 ed i 17 anni che hanno mostrato una risposta inadeguata, o che sono risultati intolleranti al metotressato. Enbrel non è stato studiato su bambini di età inferiore ai 4 anni. 145
Artrite psoriasica
e articolazioni come da rilevazioni ai raggi X in pazienti con sottotipi simmetrici
oliarticolari della malattia.
rattamento della spondilite anchilosante severa in fase attiva negli adulti che hanno avuto una
nale.
.2 Posologia e modo di somministrazione
trattamento con Enbrel deve essere iniziato e seguito da un medico specialista che ha esperienza
spondilite
nchilosante o della psoriasi. I pazienti trattati con Enbrel devono essere provvisti della Scheda di
e sono fornite nel foglio illustrativo, paragrafo 7,
Istruzioni per la preparazione e somministrazione di un’iniezione di Enbrel”.
dulti (18-64 anni)
Trattamento dell’artrite psoriasica in fase attiva e progressiva negli adulti, quando la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la malattia è risultata inadeguata. Enbrel ha dimostrato di migliorarela funzione fisica in pazienti con artrite psoriasica, e di ridurre la velocità di progressione del danno periferico all
p
Spondilite anchilosante
T
risposta inadeguata alla terapia convenzio
Psoriasi a placche Trattamento della psoriasi a placche da moderata a severa negli adulti che non hanno risposto, opresentano una controindicazione, o sono intolleranti ad altre terapie sistemiche, inclusi ciclosporina. metotressato o PUVA (vedere paragrafo 5.1).
4
Il
nella diagnosi e nel trattamento dell’artrite reumatoide, dell’artrite psoriasica, della
a
allerta per il paziente.
Enbrel è disponibile in dosaggi da 25 e 50 mg. Istruzioni dettagliate per la somministrazion
”
A
Artrite Reumatoide
La dose raccomandata è di 25 mg di Enbrel, , da somministrare due volte a settimana.
lternativamente 50 mg somministrati una volta a settimana hanno dimostrato di essere sicuri ed
rafo 5.1).
A
efficaci (
vedere parag
Artrite Psoriasica e spondilite anchilosante La dose raccomandata è di 25 mg di Enbrel somministrati due volte a settimana,o 50 mg somministrauna volta a settimana.
ti
Psoriasi a placche
La dose raccomandata di Enbrel è di 25 mg somministrati due volte a settimana o di 50 mg
somministrati una volta a settimana.. In alternativa, possono essere utilizzati 50 mg due volte a
settimana per 12 settimane, seguiti, se necessario, da una dose di 25 mg due volte a settimana o di 50
mg una volta a settimana Il trattamento con Enbrel deve continuare fino al raggiungimento della
remissione, per un massimo di 24 settimane. Il trattamento deve essere sospeso nei pazienti che non
mostrano risposta dopo 12 settimane.
Nel caso in cui sia indicato un nuovo trattamento con Enbrel, devono essere seguite le istruzioni sulla
durata del trattamento sopra riportate. La dose deve essere di 25 mg due volte a settimana o di 50 mg
una volta a settimana.
146
Pazienti anziani ( > 65 anni)
ne sono
Non è necessario alcun adattamento di dosaggio. La posologia ed il modo di somministraziouguali a quelli per gli adulti di età compresa tra i 18 ed i 64 anni. Bambini ed adolescenti ( > 4 fino a < 18 anni)
0,4 mg/Kg (fino ad un massimo di 25 mg per dose), somministrati due volte a settimana per inisottocutanea con un intervallo di 3-4 giorni tra le dosi. Questa è
ezione
una siringa per mono-somministrazione per pazienti il cui peso è uguale o superiore a 62,5
g. Sono disponibili flaconcini da 25 mg dai quali possono essere somministrate dosi inferiori a 25
nsufficienza renale ed epatica
on è necessario alcun adattamento di dosaggio.
.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
vallo tra
e di Enbrel
rrenti o croniche, o con condizioni di base che possono predisporre i
abete avanzato o scarsamente controllato.
e
bercolosi con locazione extra-polmonare .
ento con Enbrel, tutti i pazienti devono essere sottoposti ad analisi per la
bercolosi attiva ed inattiva (“latente”). Questa valutazione deve includere una storia clinica
nella
K
mg.
I
N
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Sepsi o rischio di sepsi. Il trattamento con Enbrel non deve essere iniziato nei pazienti con infezione attiva, comprese le infezioni croniche o localizzate.
4
Infezioni
I pazienti devono essere sottoposti a test per le infezioni prima, durante e dopo il trattamento con Enbrel, considerando che l’emivita media di etanercept è approsimativamente di 70 ore (inter7 e 300 ore). Sono state riportate, con l’uso di Enbrel, infezioni gravi, sepsi, tubercolosi ed altre infezioni opportunistiche (letali, pericolose per la vita, o richiedenti ospedalizzazione o antibiotici per via endovenosa) (vedere paragrafo 4.8). Alcune di queste infezioni sono state fatali. I pazienti che sviluppano una nuova infezione mentre sono sottoposti al trattamento con Enbrel devono essere attentamente monitorati. Se il paziente sviluppa un’infezione grave, la somministraziondeve essere interrotta. I medici devono essere cauti quando valutano l’uso di Enbrel in pazienti con un’anamnesi di infezioni rico
pazienti alle infezioni, così come in caso di di
Tubercolosi
In pazienti trattati con Enbrel sono stati riportati casi di tubercolosi attiva incluso tubercolosi miliare
tu
Prima di iniziare il trattam
tu
dettagliata comprensiva di storia personale di tubercolosi o possibili precedenti contatti con la tubercolosi e precedente e/o corrente terapia immunosoppressiva. Test di screening appropriati, per esempio test cutaneo alla tubercolina e raggi X del torace, devono essere eseguiti su tutti i pazienti (possono essere applicate raccomandazioni locali). E’ consigliabile che questi test siano riportati scheda di allerta del paziente. Si ricorda ai medici il rischio di falso negativo del test cutaneo alla tubercolina, soprattutto in pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi.
147
Se viene diagnosticata una tubercolosi attiva, la terapia con Enbrel non deve essere iniziata. Se viene
iagnosticata una tubercolosi inattiva (“latente”), il trattamento per la tubercolosi latente deve essere
anti-tubercolosi prima di iniziare la terapia con Enbrel e secondo le norme locali.
questa situazione il rapporto rischio/beneficio con il trattamento di Enbrel deve essere valutato con
riattivazione del virus dell’Epatite B (HBV) in pazienti portatori cronoci di questo
irus che ricevono anti-TNF come Enbrel. I pazienti a rischio di infezione da HBV devono essere
inari per l’infezione da HBV prima di cominciare la terapia con Enbrel.
articolare cautela deve essere prestata quando si somministra Enbrel a pazienti portatori di HBV. Se
mi
rattamento contemporaneo con Enbrel ed anakinra
nea di Enbrel ed anakinra è stata associata ad un aumentato rischio di
fezioni gravi e di neutropenia rispetto all’uso del solo Enbrel. Questa combinazione non ha
ci clinici. Pertanto, l’uso combinato di Enbrel ed anakinra non è
ccomandato ( vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
omitante con abatacept ed Enbrel ha portato ad un’aumentata
cidenza di eventi avversi seri. Questa combinazione non ha dimostrato un aumento dei benefici
tate.
ell’esperienza post-marketing, le reazioni allergiche hanno incluso angioedema e orticaria; ci sono
ica una qualsiasi reazione grave allergica o anafilattica, la terapia con
nbrel deve essere interrotta immediatamente ed iniziata una terapia appropriata.
d
iniziato con terapia
In
attenzione.
Tutti i pazienti devono essere informati di rivolgersi al medico se segni/sintomi indicativi della tubercolosi (per esempio tosse persistente, atrofizzazione/perdita di peso, febbricola) compaiono durante o dopo il trattamento con Enbrel.
Riattivazione del virus dell’Epatite B E’ stata riportata
v
sottoposti a test prelim
P
Enbrel è utilizzato in portatori di HBV, i pazienti devono essere monitorati per i segni e i sintodell’infezione attiva da HBV e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento adeguato. Peggioramento dell’Epatite C
E’ stato riportato un peggioramento dell’Epatite C nei pazienti trattati con Enbrel.
T
La somministrazione contempora
in
dimostrato un aumento dei benefi
ra
Trattamento contemporaneo con Enbrel e abatacept
Negli studi clinici, il trattamento conc
in
clinici; pertanto l’uso non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Reazioni allergiche Reazioni allergiche associate alla somministrazione di Enbrel sono state comunemente ripor
N
state reazioni gravi. Se si verif
E
Il cappuccio dell’ago della siringa preriempita contiene lattice (gomma naturale essiccata) che puòcausare reazioni di ipersensibilità quando Enbrel è maneggiato o somministrato a persone con sensibilità accertata o presunta al lattice. 148
Immunosoppressione
Esiste la possibilità che gli antagonisti TNF, incluso Enbrel, pregiudichino le difese dell’ospite contro
infezioni ed i tumori maligni, poiché il TNF media l’infiammazione e modula le risposte
ni e
onsiderazione un trattamento profilattico con immunoglobuline anti Varicella
oster.
on sono state valutate la sicurezza e l’efficacia di Enbrel in pazienti con immunosoppressione o
el periodo post marketing è stata riportata l’insorgenza di tumori maligni ( compresi carcinoma del
oma
rari ed il
r i pazienti
on artrite reumatoide gravemente attiva e di lunga durata, una patologia infiammatoria che complica
o. Con le attuali conoscenze,non è possibile escludere lo sviluppo di linfomi o altre
eoplasie in pazienti trattati con farmaci anti-TNF.
dati
daria di infezione da vaccini vivi in pazienti che ricevono Enbrel. Si
ccomanda che i pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica, prima di iniziare la terapia con Enbrel
le immunizzazioni in accordo con le vigenti linee guida
ull’immunizzazione. In uno studio clinico, randomizzato , in doppio cieco controllato con placebo in
ce
nti
significato clinico di questo è sconosciuto.
ormazione di autoanticorpi
simi casi di anemia aplastica, alcuni dei quali con esito fatale, sono
nei pazienti in trattamento
iscrasie
entre stanno
assumendo Enbrel, devono richiedere un immediato intervento medico. Tali pazienti devono essere
le
immunitarie cellulari. In uno studio su 49 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide trattati con Enbrel, non c’è stata nessuna prova di depressione della ipersensibilità di tipo ritardato, diminuzione dei livelli di immunoglobuline, o modifica del numero delle popolazioni delle cellule effettrici. Due pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica hanno sviluppato infezione da varicella e segsintomi di meningite asettica, che si sono risolti senza postumi. I pazienti con una esposizione significativa al virus della varicella, devono interrompere temporaneamente la terapia con Enbrel e deve essere preso in c
Z
N
infezioni croniche . Disordini linfoproliferativi e tumori maligni
N
seno e del polmone e linfoma) (vedere paragrafo 4.8).
Nelle parti controllate degli studi clinici con farmaci anti-TNF, sono stati osservati più casi di linfnei pazienti riceventi un anti –TNF rispetto al gruppo di controllo.Tuttavia,i casi sono stati periodo di osservazione dei pazienti trattati con placebo è stato più breve rispetto ai pazienti trattati con farmaci anti-TNF. Inoltre, esiste un maggiore rischio di base di sviluppare linfomi pe
c
la stima del rischi
n
Vaccinazioni
I vaccini vivi non devono essere somministrati in concomitanza con Enbrel. Non sono disponibili sulla trasmissione secon
ra
abbiano, se possibile, completato tutte
s
pazienti adulti con artrite psoriasica, 184 pazienti hanno anche ricevuto un vaccino multivalente polisaccaridico pneumococcico alla settimana 4. In questo studio, la maggior parte dei pazienti con artrite psoriasica che ricevevano Enbrel erano in grado di produrre una risposta immunitaria efficadelle cellule B al vaccino polisaccaridico pneumococcico, ma il titolo nell’aggregato era moderatamente più basso e pochi pazienti mostravano un aumento doppio nel titolo rispetto ai pazieche non ricevevano Enbrel.
Il
F
Il trattamento con Enbrel può causare la formazione di anticorpi autoimmuni (vedere paragrafo 4.8).
Reazioni ematologiche ari casi di pancitopenia e raris
R
stati riportati in pazienti trattati con Enbrel. Deve essere prestata attenzionenesi di discrasie ematiche. Tutti i pazienti e genitori/personale sanitario
con Enbrel che hanno un’anam
devono essere avvertiti che qualora il paziente sviluppasse segni e sintomi indicativi di datiche o infezioni (es. febbre persistente, mal di gola, lividi, sanguinamento, pallore) m
em
149
visitati immediatamente, includendo una conta ematica completa; se le discrasie ematiche vengono
ate, il trattamento con Enbrel deve essere interrotto.
isturbi del SNC
ienti
l TNF
ttie
i studi di Enbrel e metotressato somministrati in monoterapia. Studi a lungo
rmine finalizzati alla terapia di combinazione sono in corso.
osaggio
atica; i dati clinici su tali pazienti sono limitati.
medici devono essere cauti nell’ impiego di Enbrel in pazienti che presentino insufficienza cardiaca
pazienti trattati con Enbrel. Due studi clinici estesi che
alutavano l’uso di Enbrel nel trattamento della CHF sono stati interrotti in anticipo per mancanza di
i Wegener
n placebo, nel quale 89 pazienti adulti sono stati trattati con Enbrel in
ggiunta alla terapia standard (che comprendeva ciclofosfamide o metotressato e glucocorticoidi) per
tosi
di Wegener. L’incidenza di neoplasie non cutanee di vario tipo era significativamente più alta nei
nel trattamento
nulomatos
conferm
D
Esistono rare segnalazioni di malattie demielinizzanti del SNC nei pazienti adulti trattati con Enbrel (vedere paragrafo 4.8). Sebbene non siano stati realizzati studi clinici finalizzati a valutare la terapia con Enbrel in pazcon sclerosi multipla, studi clinici in pazienti con sclerosi multipla trattati con altri antagonisti dehanno mostrato un aumento dell’attività della malattia. E’ raccomandata una attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, incluso un accertamento neurologico, quando si prescrive Enbrel a pazienti con malattia demielinizzante del SNC, pre-esistente o di recente insorgenza, o per quei pazienti che sono considerati ad alto rischio di sviluppo di malademielinizzanti. Terapia combinata In uno studio clinico controllato della durata di due anni in pazienti con artrite reumatoide, la combinazione di Enbrel e metotressato non ha dato risultati inattesi relativi alla sicurezza ed inoltre il profilo di sicurezza di Enbrel, quando somministrato in combinazione con metotressato è risultato simile al profilo negl
te
Non è stata valutata la sicurezza a lungo termine di Enbrel in associazione con altri farmaci antireumatici modificanti la malattia(DMARD) . Nel trattamento della psoriasi, l’uso di Enbrel in combinazione con altre terapie sistemiche o con la fototerapia non è stato studiato. Insufficienza renale ed epatica
Basandosi sui dati di farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2) non è richiesta una modifica del din pazienti con insufficienza renale o ep
Insufficienza cardiaca congestizia
I
congestizia (CHF). Esistono segnalazioni post-marketing di peggioramento della CHF, con e senza fattori precipitanti identificabili, nei
v
efficacia. Sebbene non conclusivi, alcuni dati di uno di questi studi suggeriscono una possibile tendenza al peggioramento della CHF in quei pazienti assegnati al trattamento con Enbrel. Granulomatosi d
In uno studio controllato co
a
una durata media di 25 mesi, Enbrel non è risultato essere un trattamento efficace per la granuloma
pazienti trattati con Enbrel rispetto al gruppo di controllo. Enbrel non è raccomandato
della grai di Wegener.
150
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
ravi rispetto a pazienti trattati separatamente o con Enbrel o con anakinra (dati storici). Inoltre, in uno
bo-controllato effettuato su pazienti adulti già in trattamento con
ethotrexate, i pazienti trattati con Enbrel ed anakinra mostravano una maggiore incidenza di
enia rispetto a pazienti trattati con Enbrel (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
binazione d o
non è raccomandat
rattamento contemporaneo con Enbrel e abatacept
egli studi clinici, il trattamento concomitante con abatacept ed Enbrel ha portato ad un’aumentata
ici
linici; pertanto l’uso non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
rattamento contemporaneo con Enbrel e sulfasalazina
uno studio clinico su pazienti adulti che ricevevano dosi stabilite di sulfasalazina, a cui è stato
ne hanno riscontrato una diminuzione
tatisticamente significativa nella conta media dei globuli bianchi rispetto ai gruppi trattati solo con
ificato clinico di questa interazione è sconosciuto.
erazioni
Enbrel è stato somministrato con
lucocorticoidi, salicilati( ad eccezione della sulfasalazina), farmaci anti-infiammatori non steroidei
on sono state osservate interazioni farmacocinetiche farmaco-farmaco significative in studi con
za
e in stato di gravidanza. Studi di tossicità dello sviluppo su ratti e
onigli non hanno rivelato alcuna prova di danno dovuto ad etanercept sul feto o sul ratto neonato.
clinici riguardanti la tossicità peri- e postnatale di etanercept e sugli
ffetti dell’etanercept sulla fertilità e sulla funzione riproduttiva generale. Perciò l’uso di Enbrel non è
avvertite di
durante la terapia con Enbrel.
a secreto nel latte materno. A seguito della somministrazione sottocutanea
aterno,
i deve decidere se interrompere l’allattamento al seno o interrompere la somministrazione di Enbrel
Trattamento contemporaneo con Enbrel ed anakinra
Nei pazienti adulti trattati con Enbrel ed anakinra si è osservata una maggiore incidenza di infezioni
g
studio clinico in doppio cieco place
m
infezioni gravi (7 %) e di neutrop
La comi Enbrel ed anakinra non ha dimostrato un aumentato beneficio clinico e pertanta.
T
N
incidenza di eventi avversi seri. Questa combinazione non ha dimostrato un aumento dei benef
c
T
In
aggiunto Enbrel, i pazienti nel gruppo in associazio
s
Enbrel o solo con sulfasalazina.Il sign
Non int
Durante gli studi clinici, non sono state osservate interazioni quando
g
(FANS), analgesici o metotressato. Vedere paragrafo 4.4 per le avvertenze sulle vaccinazioni.
N
digossina o warfarina.
4.6 Gravidan ed allattamento
Non ci sono studi con Enbrel su donn
c
Non sono disponibili dati pre
e
raccomandato nelle donne in stato di gravidanza e le donne in età fertile devono essereevitare una gravidanza
Uso durante l’allattamento
Non è noto se Enbrel veng
a ratti che allattavano, etanercept era escreto nel latte e ritrovato nel siero dei cuccioli.
Poiché le immunoglobuline, così come molti altri medicinali, possono essere secreti nel latte m
s
durante l’allattamento al seno. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. 151
4.8 Effetti indesiderati Effetti indesiderati negli adulti
Enbrel è stato studiato su 2680 pazienti affetti da artrite reumatoide in studi in doppio cieco ed in
perto. Questa esperienza include 2 studi placebo-controllati (349 pazienti trattati con Enbrel e 152
ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi è stata la stessa in
ivo,
),
anno partecipato a due studi placebo-controllati in doppio cieco e ad uno
udio di proseguimento in aperto. Cinquecentotto (508) pazienti affetti da spondilite anchilosante
to anche
tudi in doppio cieco,
lacebo-controllati.
reazioni al sito di
iezione sono stati gli eventi avversi più frequenti tra i pazienti trattati con Enbrel. Tra i pazienti
ttati in studi placebo controllati, si sono verificati eventi avversi gravi,
on una frequenza del 4% nei 349 pazienti trattati con Enbrel, contro il 5% dei 152 pazienti trattati con
seguente elenco di reazioni avverse si basa sulla esperienza derivata dagli studi clinici negli adulti e
ni avverse sono elencate secondo classi di frequenza
umero presunto di pazienti con quella reazione), utilizzando le seguenti categorie: molto comuni
(>1/100, <1/10);>1/1000, <1/100);>1/10.000, <1/1000); molto
re (<1/10.000).
zioni
ancitopenia*
olto rare: Anemia aplastica*
a
con placebo) e due studi clinici con controllo attivo, uno studio clinico con controllo attivo che ha confrontato Enbrel al metotressato (415 pazienti trattati con Enbrel e 217 pazienti trattati con metotressato). ed un ulteriore studio clinico con controllo attivo che ha confrontato Enbrel (223 pazienti) metotressato (228 pazienti) ed Enbrel in combinazione con metotressato (231 pazienti) La percentuale dei pazienti che
entrambi i gruppi trattati con Enbrel o con placebo; nello nel primo studio clinico con controllo attil tasso di interruzioni è stato significativamente più alto per il metotressato (10%) che per Enbrel (5%).Nel secondo studio clinico con controllo attivo il tasso di interruzione per eventi avversi dopo due anni di trattamento è stato simile nei tre i gruppi di trattamento,Enbrel (16%), Metotressato (21%Enbrel in combinazione con metotressato (17%).Inoltre, Enbrel è stato studiato su 240 pazienti affetti da artrite psoriasica, i quali h
st
sono stati trattati con Enbrel in 4 studi placebo-controllati in doppio cieco.Enbrel è stato studiain 1.180 pazienti con psoriasi a placche per un periodo di 6 mesi in quattro s
p
In studi clinici in doppio cieco che hanno confrontato Enbrel con placebo, le
in
affetti da artrite reumatoide, tra
c
placebo. Nello studio clinico con controllo attivo, gli eventi avversi gravi si sono verificati con una frequenza del 6% nei 415 pazienti trattati con Enbrel rispetto all’8% nei 217 pazienti trattati con metotressato. Nel secondo studio clinico con controllo attivo il tasso di seri eventi avversi dopo due anni di trattamento è stato simile tra i tre gruppi trattati (Enbrel 16%, Metotressato 15%, ed Enbrel in combinazione con metotressato 17%). Nei pazienti con psoriasi a placche trattati negli studi placebo-controllati, la frequenza di eventi avversi gravi è stata di circa l’1,2% nei 1.029 pazienti trattati con Enbrel rispetto all’1,5% nei 460 pazienti trattati con placebo.
Il
sulle esperienze di post-marketing. All’interno dei diversi sistemi e apparati, le reazio
(n
(>1/10); comuni
ra
Infezioni ed infestazioni: Molto comuni: Infezioni (incluse infezioni alle alte vie respiratorie, bronchiti, cistiti, infedella pelle)* Non comuni: Infezioni gravi (inclusa polmonite, cellulite, artrite settica, sepsi)* Rare: Tubercolosi. Alterazioni del sistema ematico e linfatico: Non comuni: Trombocitopenia Rare: Anemia, leucopenia, neutropenia, p
M
152
Alterazioni del sistema immunitario: Comuni: Reazioni allergiche (vedere Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo), formazione di autoanticorpi* Rare: Gravi reazioni allergiche ed anafilattiche (inclusi angioedema e broncospasm o)
lterazioni del sistema nervoso:
ersa
lterazioni respiratorie, toraciche e mediastiniche
on comuni: Patologie polmonari interstiziali (inclusa polmonite e fibrosi polmonare)*
te leucocitoclastica)
are: Lupus eritematoso cutaneo subacuto, lupus eritematoso discoide, sindrome lupusolto
comuni: Reazioni al sito di iniezione (inclusi sanguinamento, ecchimosi, eritema, prurito,
re)*
omuni: Febbre
ioni di peggioramento della insufficienza cardiaca congestizia
edere paragrafo 4.4)
A
Rare: Convulsioni, Episodi di demielinizzazione del SNC indicativi di sclerosi multipla oppure di situazioni localizzate di demielinizzazione quali neurite ottica e mielite transv(vedere paragrafo 4.4)
A
N
Alterazioni epato-biliari Rare: Enzimi epatici elevati Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: Comuni: Prurito Non comuni: Angioedema, orticaria rash cutaneo Rare: Vasculite cutanea (inclusa vasculi
Alterazioni muscolo-scheletriche, del tessuto connettivo e osseo:
R
simile
Alterazioni generali e legate al sito di iniezione:
M
dolore, gonfio
C
Alterazioni cardiologiche:
Vi sono state segnalaz
(v
*vedere le Informazioni aggiuntive sottostanti.
Informazioni aggiuntive
Eventi avversi gravi riportati durante gli studi clinici Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide, da artrite psoriasica, da spondilite anchilosante e da pa placche trattati negli studi clinici placebo-controllati, controllati verso trattamento attivo e studi
soriasi
ondotti in aperto con Enbrel, gli eventi avversi gravi riportati hanno incluso tumori maligni (vedere
iocardica,
olore toracico, sincope, ischemia cerebrale, ipertensione, ipotensione, colecistite, pancreatite,
emorragia gastrointestinale, borsite, confusione, depressione, dispnea, difetti di cicatrizzazione,
insufficienza renale, calcoli renali, trombosi venosa profonda, embolia polmonare,
c
sotto), asma, infezioni (vedere sotto), insufficienza cardiaca, infarto miocardico, ischemia m
d
153
glomerulonefropatia membranosa, polimiosite, tromboflebite, danni epatici, leucopenia, paresi, parestesia, vertigini, alveolite allergica, angioedema, sclerite, fratture ossee, linfoadenopatia, colite ulcerosa, occlusione intestinale,eosinofilia,ematuria e sarcoidosi.
Tumori maligni Durante gli studi clinici condotti con Enbrel per una durata di circa 6 anni su 4.114 pazieartrite reumatoide, inclusi 231 pazienti trattati con Enbrel in combinazione con metotressato, in unostudio con controllo attivo di due anni sono stati osservati centoventinove nuovi tumori maligni dvario tipo. La frequenza e l’incidenza osservate in questi studi clinici sono state simili a quelle per la popolazione studiata.
nti affetti da
i
attese
ori maligni sono stati registrati in studi clinici della durata di circa 2 anni che
per
61
che nel periodo post-marketing (vedere paragrafo 4.4).
ne
Un totale di 2 tum
hanno coinvolto 240 pazienti affetti da artrite psoriasica trattati con Enbrel In studi clinici condotti
più di due anni su 351 pazienti affetti da spondilite anchilosante, sono stati riportati 6 tumori maligni in pazienti trattati con Enbrel .Ventitre tumori maligni sono stati riportati in pazienti con psoriasi a placche trattati fino a 15 mesi con Enbrel in studi in doppio cieco e in aperto che hanno coinvolto 12pazienti trattati con Enbrel. Sono stati registrati un totale di 15 linfomi in 5.996 pazienti trattati con Enbrel in studi clinici nell’artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondilite anchilosante e psoriasi. Segnalazioni di vari tumori maligni (incluso carcinoma della mammella e del polmone, e linfoma) sono stati ricevuti an
Reazioni nel sito di iniezio
a
i
che
i sottoposti a terapia, ha ricevuto preparazioni topiche come corticosteroidi, o antistaminici
rali. Inoltre, alcuni pazienti hanno sviluppato reazioni di richiamo nel sito di iniezione caratterizzate
iù recente, insieme ad una comparsa simultanea di
azioni nel sito di iniezione dei precedenti punti di iniezione. Di solito, queste reazioni sono state
nte il trattamento.
i con psoriasi a
i pazienti trattati con Enbrel ha sviluppato reazioni nel sito di iniezione
spetto al 5,2% dei pazienti trattati con placebo.
Rispetto al placebo, i pazienti con malattie reumatiche trattati con Enbrel hanno mostrato un’incidenza significativamente più alta di reazioni nel sito di iniezione (36% contro 9%). Le reazioni nel sito di iniezione, se presentatesi, si sono di solito verificate durante il primo mese. La durata media variavapprossimativamente da 3 a 5 giorni. La maggior parte delle reazioni nel sito di iniezione verificatesnei gruppi che hanno ricevuto Enbrel non sono state trattate mentre la maggior parte dei pazientisono stat
o
da una reazione cutanea nel punto di iniezione p
re
transitorie e non si sono ripresentate dura
Durante le prime 12 settimane di trattamento degli studi clinici controllati in pazient
placche, circa il 14,5% de
ri
Infezioni gravi In studi placebo-controllati con Enbrel, non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza (1,3% placebo, 0,9% Enbrel) delle infezioni gravi (letali, pericolose per la vita o richiedenti ospedalizzazioo antibiotici per via endovenosa). Infezioni gravi si sono verificate nel 6,3% dei pazienti affetti daartrite reumatoide trattati con Enbrel fino a 48 mesi. Quest
ne
e includono ascesso (in vari siti),
ielite,
co con controllo attivo
i due anni in cui i pazienti sono stati trattati con Enbrel da solo o con metotressato da solo o con
rebbe
batteriemia, bronchite, borsite, celluliti, colecistite, diarrea, diverticolite, endocardite (sospetta), gastroenterite, epatite B herpes zoster, ulcera della gamba, infezione della bocca, otite osteomperitonite, polmonite, pielonefrite, sepsi, artrite settica, sinusite, infezioni cutanee, ulcera cutanea, infezione del tratto urinario, vasculite ed infezione della ferita. Nello studio clini
d
Enbrel in combinazione con metotresato il tasso di infezioni serie è risultato essere simile tra i gruppitrattati. Comunque non può essere escluso che la combinazione di Enbrel con metotressato potessere associata ad un aumento del tasso di infezioni. 154
Non ci sono state differenze nell’incidenza delle infezioni tra i pazienti trattati con Enbrel e quelli trattati con placebo per la psoriasi a placche negli studi clinici placebo controllati della durata fino a 24
ettimane. Sono state riscontrate infezioni gravi comprese celluliti, gastroenteriti, polmoniti, colecistiti,
endiciti, fasciti streptococciche, miositi, shock settico, divericolite e ascessi
ei pazienti trattati con Enbrel. . Negli studi sull’artrite psoriasica in doppio cieco e in aperto, 1
rattamento con Enbrel può far
umentare la mortalità in pazienti con sepsi diagnosticata.
utoanticorpi
s
osteomieliti, gastriti, app
n
paziente ha riportato un’infezione grave (polmonite). Durante l’uso di Enbrel sono state riportate infezioni gravi e fatali; i patogeni riscontrati includonobatteri, micobatteri (incluso quello tubercolare), virus e funghi.. Alcune si sono verificate entro poche settimane dall’inizio del trattamento con Enbrel in pazienti che avevano condizioni predisponenti di base (es. diabete, insufficienza cardiaca congestizia, anamnesi di infezioni in atto o croniche) in aggiunta alla loro artrite reumatoide (vedere paragrafo 4.4). Il t
a
A
dei pazienti che ha sviluppato una nuova positività agli ANA (≥1:40) è risultata più alta tra
pazienti trattati con Enbrel (11%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (5%). La percentuale dei
a positività agli anticorpi anti DNA-doppia elica bloccato è
sultata ancora più elevata mediante il test radioimmunologico (15% dei pazienti trattati con Enbrel
i
lo
ibili
Campioni di siero dei pazienti adulti sono stati testati per gli autoanticorpi in diversi momenti. Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide sottoposti al test per gli anticorpi antinucleari (ANA), la percentuale
i
pazienti che hanno sviluppato una nuov
ri
contro il 4% dei pazienti trattati con placebo) e mediante il test Crithidia luciliae (3% dei pazienti trattati con Enbrel contro nessuno dei pazienti trattati con placebo). La percentuale dei pazienti trattatcon Enbrel che hanno sviluppato anticorpi anticardiolipina ha subito un incremento simile a quelosservato in pazienti trattati con placebo. L’impatto del trattamento a lungo termine con Enbrel sullosviluppo di malattie autoimmunitarie è sconosciuto. Nell’esperienza post-marketing e’ stato segnalato, in alcuni pazienti, inclusi quelli con fattore reumatoide positivo, lo sviluppo di altri autoanticorpi in associazione con reazioni cutanee compatda un punto di vista clinico e bioptico con un lupus cutaneo subacuto o con un lupus discoide. Pancitopenia e anemia aplastica
Vi sone state segnalazioni post-marketing di pancitopenia e anemia aplastica, alcune delle quali ad
onite e
esito fatale (vedere paragrafo 4.4). Patologie polmonari interstiziali Vi sono state segnalazioni post-marketing di patologie interstiziali polmonari (inclusa polmfibrosi polmonare) alcune delle quali hanno avuto esiti fatali. Esami di laboratorio Basandosi sui risultati degli studi clinici, normalmente non sono necessari particolari esami di laboratorio in aggiunta ad un’attenta cura e supervisione del paziente da parte del medico.
Trattamento contemporaneo con Enbrel ed anakinra
ffetti indesiderati in pazienti pediatrici affetti da artrite giovanile poliarticolare idiopatica
In studi in cui i pazienti adulti sono stati trattati contemporaneamente con Enbrel più anakinra, è stata osservata un’incidenza maggiore di infezioni gravi rispetto ad Enbrel da solo ed il 2% dei pazienti (3/139) hanno sviluppato neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1000/mm3). Un pazienteneutropenico ha sviluppato cellulite che si è risolta dopo ospedalizzazione (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
E
155
Generalmente, gli eventi avversi in pazienti pediatrici sono stati simili per frequenza e tipologia a quelli osservati in pazienti adulti. Le differenze rispetto agli adulti ed altre considerazioni particolari sono discusse nei paragrafi successivi. I tipi di infezioni osservate durante gli studi clinici in pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica conetà compresa fra i 2 e i 18 anni erano generalmente da lievi a moderati e simili a quelle comunemente osservate in una popolazione pediatrica ambulatoriale. Gli eventi avversi gravi riportati , comprendevano varicella con segni e sintomi di meningite asettica risoltasi senza postumi (vedeanche paragrafo 4.4), appendicite, gastroenterite, depressione/alterazio
re
ni della personalità, ulcera
utanea, esofagite/gastrite, shock settico da streptococco di gruppo A, diabete mellito di tipo I,
ile idiopatica di età compresa dai 4 ai 17 anni ,43
rel
olti eventi
avversi sono stati riportati più comunemente nei 69 pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica che
assumevano Enbrel per 3 mesi in confronto ai 349 adulti affetti da artrite reumatoide. Questi
comprendevano cefalea (19% dei pazienti, 1,7 eventi per paziente/anno), nausea (9%, 1,0 evento per
paziente/anno), dolore addominale (19%, 0,74 eventi per paziente/anno) e vomito (13%, 0,74 eventi
per paziente/anno).
4.9 Sovradosaggio
Durante gli studi clinici su pazienti affetti da artrite reumatoide non sono state osservate dosi-limite di
tossicità. La più alta dose valutata è stata una dose di carico endovenosa di 32 mg/m2 seguita da una
dose sottocutanea di 16 mg/m2 somministrata due volte a settimana. Un paziente affetto da artrite
reumatoide si è erroneamente auto-somministrato 62 mg di Enbrel per via sottocutanea due volte a
settimana per 3 settimane, senza sperimentare effetti indesiderati. Non si conosce l’antidoto per
Enbrel.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: inibitori del Fattore di Necrosi Tumorale α (TNF-α).
Codice ATC: L04AB01
Il fattore di necrosi tumorale (TNF) è una citochina predominante nel processo infiammatorio
dell’artrite reumatoide. Elevati livelli di TNF sono stati anche trovati nella sinovia e nelle placche
psoriasiche di pazienti con artrite psoriasica e nel siero e nel tessuto sinoviale di pazienti con spondilite
anchilosante. Nella psoriasi a placche, l’infiltrazione di cellule infiammatorie, comprese le cellule T,
porta ad un aumento dei livelli di TNF nelle lesioni psoriasiche rispetto ai livelli presenti nella cute
non affetta. Etanercept è un inibitore competitivo del legame del TNF ai propri recettori cellulari
superficiali e perciò inibisce l’attività biologica del TNF.
Il TNF e la linfotossina sono citochine pro-infiammatorie che si legano a due distinti recettori cellulari
superficiali: i recettori del fattore di necrosi tumorale (TNFR) da 55 kilodalton (p55) e da 75
kilodalton (p75). Entrambi i TNFR esistono naturalmente nelle forme legata alla membrana e solubile.
Si pensa che i TNFR nella forma solubile regolino l’attività biologica del TNF.
Il TNF e la linfotossina esistono prevalentemente come omotrimeri con la loro attività biologica che
dipende dal legame crociato ai TNFR superficiali cellulari. I recettori solubili dimerici, come
l’etanercept, possiedono una affinità di legame per il TNF più alta di quella dei recettori monomerici e
sono inibitori competitivi notevolmente più potenti del legame del TNF con i propri recettori cellulari.
c
infezione del tessuto molle ed infezioni di ferite chirurgiche. In uno studio su bambini affetti da artrite giovan
bambini su 69 (62%) hanno sviluppato una infezione mentre ricevevano Enbrel durante i 3 mesi dello studio (parte 1 in aperto) e la frequenza e la gravità delle infezioni è stata simile in 58 pazienti che hanno completato la terapia in aperto per 12 mesi. La tipologia e la proporzione di eventi avversi inpazienti affetti da artrite giovanile idiopatica sono state simili a quelle osservate negli studi con Enbsu pazienti adulti affetti da artrite reumatoide e sono state per la maggior parte lievi. M
156
Inoltre, l’utilizzo di una regione Fc immunoglobulinica come elemento di fusione nella costruzione di
n recettore dimerico, conferisce una più lunga emivita plasmatica.
a maggior parte della patologia articolare nell’artrite reumatoide e nella spondilite anchilosante e
della patologia cutanea nella psoriasi a placche è mediata da molecole pro-infiammatorie che sono
ollegate in un network controllato dal TNF. Si pensa che il meccanismo d’azione dell’etanercept
i
on Artrite Reumatoide
u
Meccanismo d’azione
L
c
consista in una inibizione competitiva del legame del TNF ai recettori superficiali TNFR, che previenele risposte cellulari mediate dal TNF rendendo il TNF biologicamente inattivo. L’etanercept può anche modulare le risposte biologiche controllate da molecole addizionali a cascata (es. citochine, molecoledi adesione o proteinasi) che sono indotte o regolate dal TNF. Studi clinici
In questa sezione vengono presentati dati da quattro studi clinici randomizzati controllati in adulti con artrite reumatoide , uno studio sull’artrite giovanile poliarticolare idiopatica, uno studio in adulti con artrite psoriatica ,uno studio in adulti con spondilite anchilosante e quattro studi in adulti con psoriasa placche. Pazienti adulti c
’efficacia di Enbrel è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio-cieco, placebo-controllato.
o studio ha valutato 234 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide in fase attiva, che non avevano
sposto alla terapia con almeno uno, ma non più di quattro farmaci antireumatici modificanti la
mal cutanea
due sono stati
esp
dell lege of Rheumatology (ACR). Le risposte ACR 20 e 50 sono state maggiori in
pazienti trattati con Enbrel a 3 ed a 6 mesi, che in pazienti trattati con placebo (ACR 20: Enbrel 62% e
59% 3% e 11% rispettiva mesi: ACR 50: Enbrel 41% e 40%, placebo 8% e
5% rispettivamente a tre e sei mesi; p<0,01 Enbrel versus placebo a tutti gli intervalli di tempo sia per
le risposte ACR 20 che ACR 50).
Circa il 15% dei pazienti che hanno ricevuto Enbrel hanno raggiunto una risposta ACR 70 al 3° mese
ed al 6° mese, rispetto a meno del 5 ggetti del bra ebo. Tra i pazienti che hanno
ricevuto Enbrel, le risposte cliniche sono state generalmente osservate tra 1 e 2 settimane successive
all’inizio della terapia e quasi tutte si sono verificate entro 3 mesi. E’ stata osservata una dose risposta:
i risultati ottenuti con 10 mg sono stati intermedi tra il placebo e 25 mg. Enbrel è risultato
significativamente migliore del placebo in tutti i parametri dei criteri ACR, così come nelle altre
valutazioni dell’attività della malattia dell’artrite reumatoide non comprese nei criteri di risposta ACR
come, per esempio, la rigidità mattutina. Durante lo studio è stato somministrato, ogni 3 mesi, un
“Health Assessment Questionnaire” (HAQ), che comprendeva invalidità, vitalità, salute mentale,
condizioni di salute generali e sotto-paragrafi riguardanti le condizioni di salute artrite-correlate. Tutti i
sotto-paragrafi del HAQ migliorarono nei pazienti trattati con Enbrel, confrontati con i controlli a 3 ed
a 6 mes
Do .
Il ripristino del trattam edesima entità
di risposte che nei pazienti che hanno ricevuto Enbrel senza interruzione della terapia basandosi sui
risultati degli studi in aperto. Sono stati osservate risposte durature mantenute fino a 48 mesi
nell’estensione della terapia negli studi clinici in aperto nel caso in cui i pazienti hanno ricevuto Enbrel
senza interruzione; esperienze a più lungo termine non sono disponibili.
vo,
e
n
L
L
ri
attia. Dosi di 10 mg o 25 mg di Enbrel o placebo sono state somministrate per via sotto volte a settimana per 6 mesi consecutivi. I risultati di questo studio clinico controllato ressi in percentuale di miglioramento dell’artrite reumatoide utilizzando il criterio di risposta ’American Col
, placebo 2
mente a tre e 6
% dei so
ccio plac
i.
po l’interruzione di Enbrel i sintomi dell’artrite generalmente ritornano entro un meseento con Enbrel dopo una interruzione fino a 24 mesi porta alla m
L’efficacia di Enbrel è stata comparata al metotressato in un studio randomizzato, con controllo attiavente come obiettivo primario la valutazione radiografica in cieco, in 632 pazienti adulti con artritreumatoide in fase attiva (presente da < 3 anni) che non avevano mai ricevuto il trattamento co
157
metotressato. Dosi di 10 mg o 25 mg di Enbrel sono state somministrate per via sottocutanea (SC) volte a settimana fino a 24 m
due
esi. Le dosi di metotressato sono state aumentate da 7,5 mg/settimana fino
d un massimo di 20 mg/settimana nel corso delle prime 8 settimane dello studio e proseguite fino a 24
mesi. Il miglioramento clinico con Enbrel 25 mg, compreso l’inizio dell’effetto entro 2 settimane, è
stato simile a quello osservato negli studi precedenti, ed è stato mantenuto fino a 24 mesi. All’inizio i
pazienti avevano un moderato grado di inabilità, con un punteggio medio di HAQ compreso tra 1,4 e
1,5. Il trattamento con Enbrel 25 mg ha determinato un sostanziale miglioramento a 12 mesi, con il
4% circa dei pazienti che hanno raggiunto un punteggio HAQ normale (inferiore a 0,5). Tale
miglioramento è stato mantenuto durante il 2° anno di questo studio.
In questo studio, il danno strutturale dell’articolazione è stato valutato con metodo radiografico ed
espresso come cambiamento nel Total Sharp Score (TSS) che comprende il tasso di erosione ed il
tasso di riduzione dello spazio articolare (JSN).
Le radiografie di mani/polsi e piedi sono state lette all’inizio dello studio ed a 6, 12 e 24 mesi. La dose
di 10 mg di Enbrel ha avuto un effetto consistentemente minore sul danno strutturale rispetto alla dose
da 25 mg. La dose di 25 mg di Enbrel ha avuto un effetto significativamente superiore sul tasso di
erosione sia a 12 che a 24 mesi. Le differenze nel TSS e nel JSN non sono risultate statisticamente
significative tra MTX ed Enbrel 25 mg. I risultati sono mostrati nella seguente figura:
a
4
158
PROGRESSIONE RADIOGRAFICA CONFRONTO di ENBREL versus METOTRESSATO IN
PAZIENTI CON RA DELLA DURATA < 3 ANNI
00.511.522.5TSSErosioneJSNTSSErosioneJSNMTX
Enbrel25 mg* p < 0.05
*
*
12 mesi 24 mesi
0
0.5
1
1.5
2
2.5
MTX
Enbrel25 mg* p < 0.05 In un ulteriore studio clinico randomizzato in doppio cieco con controllo attivo, l’efficacia clinica, lasicurezza e la progressione radiografica in pazienti con artrite reumatoide trattati con il solo Enbrel (mg due volte a settimana), con il solo metotressato (da 7,5 a 20 mg a settimana,dose media 20 mg) e con la combinazione di Enbrel e metotressato, iniziati contemporaneamente, sono state comparate in 82 pazienti adulti affetti da ar
25
trite reumatoide attiva da un periodo compreso tra i 6 mesi e i 20 anni
posta
ACR 20, ACR 50, ACR 70 e un m ane
petto ai pazienti di entrambi i gruppi trattati in monoterapia. (I risultati
ati inoltre osservati vantaggi significativi dopo 24
6
(media 5 anni) che avevano mostrato una risposta inadeguata ad almeno un farmaco antireumatico modificante la malattia diverso da metotressato. Pazienti nel gruppo terapeutico di Enbrel in combinazione con metotressato hanno avuto una risiglioramento dei punteggi DAS e HAQ ,sia a 24 che a 52 settim
significativamente più alta risono mostrati nella tavola sotto riportata). Sono st
s
mesi per Enbrel in combinazione con metotressato rispetto ad Enbrel in monoterapia e metotressato in monoterapia . 159
RISULTATI s
METOTRESSATO vs ENBREL IN COMBINAZIONE CON METOTRESSATO IN
PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE DA UN PERIODO COMPRESO TRA I 6 MESI
E I 20 ANNI
Obiettivo
Methotrexate
(n = 228)
Enbrel
23)
Enbrel +
Methotrexate
)
SULL’EFFICACIA CLINICA A 12 MESI : PARAGONE ENBREL v
(n = 2
(n = 231
ACR Risultati a
ACR 20 58,8% 65,5% 74,5% †,φ
A 36,4% 43,0% 63,2% †,φ
ACR 70 16,7% 22,0% 8% †,φ
D
CR 50
39,
AS Punteggio basale b 5,5 5,7 5,5
Punteggio settimana 52°
b
3,0 3,0 2,3†,φ
sione c 14% 18% 37%†,φ
HAQ
Basale 1,7 1,7 1,8
Settimana 52° 1,1 1,0 0,8†,φ
a: I pazienti che non hanno completato i 12 mesi di studio sono stati considerati non
respon
b: I valori per DAS sono significativi.
c: La .6
Com 0.05 per il confronto di Enbrel + methotrexate
vs m fronto di Enbrel + methotrexate vs Enbrel
Remis
der.
remissione è definita come DAS <1 <
parazione di coppie di valori: † = pethotrexate e φ = p < 0.05 per il con
La progressione radiografica a 12 mesi è stata significativamente inferiore nel gruppo trattato con Enbrel rispetto al gruppo trattato con metotressato, mentre la combinazione dei due è risultata significativamente migliore di entrambe le monoterapie nel rallentare la progressione radiografica (vedi figura sotto riportata) 160
PROGRESSIONE RADIOGRAFICA: PARAGONE TRA ENBREL vs METOTRESSATO vs ENBREL IN COMBINAZIONE CON METOTRESSATO IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE DA UN PERIODO COMPRESO TRA I 6 MESI E I 20 ANNI (RISULTATI A 12
ESI)
M
Change from Baseline-1.0-0.50.00.51.01.53.0
Methotrexate
2.80Enbrel Enbrel + Methotrexate2.02.5
0.52*
-0.54†,φ
1.68
0.21*
-0.30†
1.12
0.32
-0.23†,φ
TSS Erosions JSN
Comparazione di coppie di valori: * = p < 0,05 per il confronto di
Enbrel vs methotrexate, † = p < 0,05, per il confronto di Enbrel +
methotrexate vs methotrexate e φ = p < 0,05 , per il confronto di
Enbrel + methotrexate vs Enbrel
.
nalogamente,vantaggi significativi per Enbrel in monoterapia rispetto a metotressato in monoterapia,
sono stati osservati d
In un’analisi nella q ualunque motivo sono stati
considerati come se avessero progredito, la percentuale di pazienti senza progressione (cambiamento
di TSS = 0,5) a 24 m si è stata maggiore nel gruppo trattato con Enbrel in combinazione con
metotressato rispetto al gruppo trattato con solo E n solo ato (62%, 50%, e 36%,
rispettivamente; p<0,05). La differenza fra il gruppo trattato con solo Enbrel e il gruppo trattato con
solo metotressato era a tiva (p<0,05) pletato i 24 mesi interi
di terapia nello studio, I tassi di non –progressione sono stati rispettivamente 78%, 70%, e 61%.
La sicurezza e l’efficacia di 50 mg di Enbrel (due iniezioni da 25 mg) somministrate una volta a
settimana sono stati valutati in uno studio controllato in doppio cieco di 420 pazienti con Artrite
Reumatoide attiva. In questo studio, 53 pazienti hanno ricevuto placebo, 214 pazienti hanno ricevuto
50 mg di Enbrel una volta a settimana e 153 pazienti hanno ricevuto 25 mg di Enbrel due volte a
settimana. Il profilo di sicurezza e l’efficacia dei due regimi di trat nto con Enbrel sono risultati
comparabili all’8a se ro effetti sui ni e sintomi dell’Artrite reumatoide; i dati alla 16 a
settimana non hanno m arabilità (non-inferiorità) tra i due regimi.
Artrite giovanile poliarticolare idiopatica
Sono stati inoltre osservati vantaggi significativi dopo 24 mesi per Enbrel in combinazione con metotressato rispetto ad Enbrel in monoterapia e metotressato in monoterapia
A
opo 24 mesi. uale tutti i pazienti che sono usciti dallo studio per q
e
nbrel e co
metotress
nche significa
. Fra i pazienti che hanno com
tame
ttim
ana, per i loostrato comp
seg
La sicurezza e l’efficacia di Enbrel sono state valutate in uno studio in due parti condotto su 69
bambini affetti da artrite giovanile poliarticolare idiopatica che avevano avuto diversi tipi di esordio
dell’artrite giovanile idiopatica. Sono stati arruolati pazienti di età compresa tra i 4 ed i 17 anni affetti
161
da artrite giovanile poliarticolare idiopatica attiva da moderata a grave, refrattari od intolleranti al metotressato; i pazienti rimanevano su una dose stabile di un singolo farmaco anti-infiammatorio nonti
cevevano 0,4 mg/Kg (massimo 25 mg per dose) di Enbrel per via sottocutanea, due volte a settimana.
li JRA, includendo la conta delle articolazioni attive, limitazione del
ovimento, valutazione globale del medico e paziente/genitore, valutazione funzionale e velocità di
a riacutizzazione della malattia è stata definita come peggioramento ≥
0% in tre di sei criteri fondamentali JRA, un miglioramento ≥ 30% in non più di uno di sei criteri
a
07).
Dall’inizio della parte 2, il tempo medio alla riacutizzazione è stato ≥ 116 giorni per i pazienti che
no
re
all’inizio della terapia con Enbrel, né per valutare l’associazione di Enbrel con metotressato.
Adulti con artrite psoriasica
steroideo e/o prednisone (< 0,2 mg/Kg/giorno o massimo 10 mg). Durante la parte 1, tutti i pazien
ri
Durante la parte 2, i pazienti che mostravano una risposta clinica al giorno 90°, venivano randomizzati per continuare Enbrel o per ricevere il placebo per quattro mesi e valutati per la riesacerbazione della malattia. Le risposte sono state valutate utilizzando il “JRA Definition of Improvement (DOI)”, definito come miglioramento ≥ 30% in almeno tre di sei e un peggioramento ≥ 30% in non più di uno di sei criteri fondamenta
m
eritrosedimentazione (VES). L
3
fondamentali JRA ed un minimo di due articolazioni attive. Nella parte 1 dello studio, 51 pazienti su 69 (74%) manifestavano una risposta clinica ed entravano nella parte 2. Nella parte 2, 6 pazienti su 25 (24%) che continuavano con Enbrel manifestavano lriacutizzazione della malattia, contro i 20 pazienti dei 26 (77%) riceventi il placebo (p=0,0
ricevevano Enbrel e 28 giorni per i pazienti che ricevevano il placebo. Dei pazienti che mostravano una risposta clinica al 90° giorno e che entravano nella parte 2 dello studio, alcuni di quelli che rimanevano con Enbrel continuavano a migliorare dal 3° mese fino al 7°, mentre quelli che ricevevail placebo, non miglioravano.
Non sono stati eseguiti studi in pazienti affetti da artrite cronica giovanile poliarticolare né per valutagli effetti di una terapia continuativa con Enbrel in pazienti che non rispondevano entro 3 mesi
d
L’efficacia di Enbrel è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio-cieco, placebo-controllato
u 205 pazienti affetti da artrite psoriasica. I pazienti avevano un’età compresa tra i 18 e i 70 anni e
presentavano artrite psoriasica in forma attiva (≥ 3 articolazioni tumefatte e ≥ 3 articolazioni dolenti)
in almeno una delle seguenti forme: (1) coinvolgimento delle interfalangee distali (DIP); (2) artrite
poliarticolare (assenza di noduli reumatoidi e presenza di psoriasi); (3) artrite mutilante; (4) atrite
psoriasica asimmetrica; o (5) anchilosi spodilitico-simile. I pazienti presentavano anche placche
psoriasiche con un indice di lesione ≥ 2 cm di diametro. I pazienti erano stati precedentemente trattati
con FANS (86%), DMARD (80%), e corticosteroidi (24%). I pazienti in terapia con metotressato
(stabile per ≥ 2 mesi) potevano continuare ad una dose stabile di metotressato ≤ 25 mg/settimana. Dosi
di 25 mg di Enbrel (basate sugli studi di “dose-finding” nei pazienti affetti da artrite reumatoide) o di
placebo sono state somministrate SC due volte a settimana per 6 mesi. Alla fine dello studio in doppio
ieco, i pazienti potevano entrare in uno studio di estensione in aperto a lungo termine per una durata
totale fino ad un massimo di 2 anni.
Le risposte cliniche sono state espresse come percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta
ACR 20, 50 e 70 e come percentuale di miglioramento secondo i Criteri di Risposta per l’Artrite
soriasica (PsARC). I risultati sono elencati nella Tabella seguente.
s
c
P
162
RISPOSTE DEI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE PSORIASICA
IN UNO STUDIO PL O
ACEBO-CONTROLLAT
Percentuale di Pazienti
Rispost
Pla
=
a
cebo
n
104
Enbrela
n = 101
ACR 20
3° Mese 15 59b
6° Mese 13 50
R 50
3° Mese 4 38b
6° Mese 4 37
9
3° Mese 31 72b
6° Mese 23 70b
b
AC
b
ACR 70 3° Mese 0 11b 6° Mese 1 c
PsARC
a: 25 mg di Enbrel SC due volte a settimana
a artrite psoriasica che hanno ricevuto Enbrel, le risposte cliniche sono state
videnti alla prima visita (4 settimane) e si sono mantenute durante i 6 mesi di terapia. Enbrel è stato
significativamente migliore rispetto al placebo per tutti gli indici di attività della malattia (p < 0.001), e
le risposte sono state simili con o senza una terapia concomitante con metotressato. La qualità della
vita nei pazienti affetti da artrite psoriasica è stata valutata ad ogni visita usando l’indice di disabilità
HAQ. Il punteggio dell’indice di disabilità era significativamente migliorato a tutte le visite nei
pazienti affetti da artrite psoriasica trattati con Enbrel, rispetto a quelli trattati con placebo (p < 0.001).
I cambiamenti radiografici sono stati valutati nello studio sull’artrite psoriasica. Le radiografie delle
mani e dei polsi sono state ottenute al baseline e ai mesi 6,12 e 24. Il TSS modificato al mese 12 è
presentato nella Tabella sotto riportata. In un’analisi nella quale tutti i pazienti usciti dallo studio per
qualsiasi ragione sono stati considerati come se avessero progredito, la percentuale di pazienti senza
progressione (cambiamento al TSS ≤ 0,5) al mese 12 era più elevata nel gruppo trattato con Enbrel in
confronto al gruppo trattato con il placebo (73% vs. 47%, rispettivamente, p ≤ 0,001). L’effetto di
Enbrel sulla progressione radiografica era mantenuto nei pazienti che continuavano il trattamento
durante il secondo anno. Il rallentamento del danno alle articolazioni periferiche era osservato nei
pazienti con coinvolgimento poliarticolare simmetrico delle articolazioni.
VARIAZIONE MEDIA (ES) ANNUALIZZATA DAL BASELINE NEL TOTAL SHARP SCORE
Placebo Etanercept
b: p < 0.001, Enbrel contro placebo c: p < 0.01, Enbrel contro placebo Nei pazienti affetti d
e
Tempo (n = 104) (n = 101)
Mese 12 1,00 (0,29) -0,03 (0,09)a
ES = errore standard.
a. p = 0,0001.
163
Il trattamento con Enbrel risultava in un miglioramento nella funzione fisica durante il periodo indoppio cieco, e questo beneficio era mantenuto durante l’esposizione a lungo termine per un mdi 2 anni.
assimo
Vi è insufficiente evidenza dell’efficacia di Enbrel in pazienti con artropatie simil spondilite
anchilosante e artrite psoriasica mutilante a causa del basso numero di pazienti studiati.
Non sono stati effettuati studi in pazienti con artrite psoriasica al dosaggio di 50 mg una volta a
settimana. Evidenza dell’efficacia del dosaggio di una volta a settimana in questa popolazione di
pazienti si è basata sui dati degli studi in pazienti con spondilite anchilosante.
Adulti con spondilite anchilosante L’efficacia di Enbrel nella spondilite anchilosante è stata valutata in 3 studi randomizzati, in cieco, che hanno confrontato la s
doppioomministrazione
di Enbrel 25 mg due volte a settimana con il
lacebo.Sono stati arruolati un totale di 401 pazienti di cui 203 trattati con Enbrel. Il più ampio di
uogio
VAS
S per
dolore lombosacrale notturno e complessivo; media di 10 domande del “Bath Ankylosing Spondylits
FI). I pazienti che ricevevano DMARDs, FANS, o corticosteroidi potevano
ontinuarli a dosi stabili. Nello studio non erano inclusi pazienti con anchilosi della spina dorsale. Dosi
o
azienti.
a misura primaria di efficacia (ASAS 20) è risultata essere un miglioramento ≥20% in almeno 3 dei 4
ugli
enti significativi nel ASAS 20,
SAS 50 e ASAS 70 già a partire da 2 settimane dopo l’inizio della terapia.
p
questi studi (n=277) ha arruolato pazienti che avevano un’età compresa tra i 18 e i 70 anni e presentavano spondilite anchilosante in forma attiva definita come un punteggio ≥30 su scala visanalogica (VAS) per la media della durata e intensità della rigidità mattutina più un punteg≥30 per almeno 2 dei seguenti 3 parametri: valutazione globale del paziente; media dei valori VA
il
Functional Index” (BAS
c
di 25 mg di Enbrel (basate su studi per determinare la dose in pazienti con artrite reumatoide)placebo sono stati somministrati per via sottocutanea due volte la settimana per 6 mesi in 138 p
L
domini del “Assessment in Ankylosing Spondylitis” (ASAS) (valutazione globale del paziente, dolore lombosacrale, BASFI e infiammazione). Anche le risposte ASAS 50 e ASAS 70 sono stati basati sstessi criteri con un 50% o un 70% di miglioramento, rispettivamente. Rispetto al placebo, il trattamento con Enbrel ha comportato miglioram
A
RISPOSTE IN PAZIENTI CON SPONDILITE ANCHILOSANTE IN UNO STUDIO PLACEBO-CONTROLLATO
Percentuale di Pazienti
Risposta Placebo N = 139 Enbrel N = 138 ASAS 20
2 settimane 22 46a
3 mesi 27 60a
6 mesi 23 58a
ASAS 50 2 settimane 7 24a
3 mesi 13 45a 6 mesi 10 42a ASAS 70 : 2 settimane 2 12b 3 mesi 7 29b 6 mesi 5 28b a: p<0.001, Enbrel vs. placebo b: p = 0.002, Enbrel vs. placebo
Tra i pazienti con spondilite anchilosante che hanno ricevuto Enbrel, le risposte cliniche erano evidegià dalla prima visita (2 settimane) e si sono mantenute nei 6 mesi di terapia.
nti
164
Le risposte erano simili nei pazienti che stavano o non stavano assumendo terapie concomitanti al baseline. Risultati simili sono stati ottenuti in due studi sulla spondilite anchilosante di minori dimensioni. In un quarto studio ,in doppio-cieco,placebo-controllato di 356 pazienti con spondilite anchilosante
ttiva, sono state valutate la sicurezza e l’efficacia di Enbrel 50 mg (due iniezioni sottocutanee da 25
a
mg) somministrato una volta a settimana confrontato con Enbrel 25 mg somministrato due volte asettimana. I profili di sicurezza e di efficacia del 50 mg una volta a settimana e 25 mg due volte asettimana erano simili. Adulti con psoriasi a placche
L’uso di Enbrel nei pazienti è raccomandato secondo quanto descritto nel paragrafo 4.1. Nella
re la
risposta ad almeno ognuna delle tre principali terapie sistemiche secondo la disponibilità.
a
in
co, placebo-controllati.
’endpoint primario di efficacia in tutti e quattro gli studi è stata la percentuale di pazienti che in
ell’Indice di Estensione e Gravità della Psoriasi).
uno studio di fase 2 in pazienti di età ≥ ai 18 anni con psoriasi a placche attiva ma
linicamente stabile che interessava un’area di superficie corporea ≥ 10%. Centododici pazienti (112)
a
ienti con psoriasi a placche cronica usando gli stessi criteri di
clusione dello studio 1 con l’aggiunta di un Indice di Estensione e Gravità della Psoriasi (PASI) di
g una volta a settimana, 25
g due volte a settimana o 50 mg due volte a settimana per 6 mesi consecutivi. Durante le prime 12
ttato
nti
no
ienti
to una dose di 25 mg o 50 mg di Enbrel o placebo due volte a settimana
er 12 settimane, dopodiché tutti i pazienti hanno ricevuto 25 mg di Enbrel in aperto due volte a
m
I
a
bo
o il
o
popolazione studiata, i pazienti che “non hanno risposto a” erano definiti da una risposta insufficiente (PASI<50 o PGA inferiore a buono), o da un peggioramento della malattia durante il trattamento e che erano stati adeguatamente trattati per un periodo di tempo sufficientemente lungo da valuta
L’efficacia di Enbrel nei confronti di altre terapie sistemiche in pazienti con psoriasi da moderatasevera (responsiva ad altre terapie sistemiche) non è stata valutata in studi di confronto diretto tra Enbrel ed altre terapie sistemiche. Invece, la sicurezza e l’efficacia di Enbrel sono state valutate quattro studi randomizzati, in doppio cie
L
ciascun gruppo di trattamento ha raggiunto alla 12a settimana il PASI 75 (cioè un miglioramento di almeno il 75% rispetto al basale nel punteggio d
Lo studio 1 è stato
c
sono stati randomizzati a ricevere una dose di 25 mg di Enbrel (n=57) o di placebo (n= 55) due volte settimana per 24 settimane. Lo studio 2 ha valutato 652 paz
in
almeno 10 allo screening. Enbrel è stato somministrato al dosaggio di 25 m
m
settimane del periodo di trattamento in doppio cieco, i pazienti hanno ricevuto placebo o uno dei tre dosaggi di Enbrel sopra menzionati. Dopo 12 settimane di trattamento, i pazienti del gruppo tra
con placebo hanno iniziato il trattamento con Enbrel in cieco (25 mg due volte a settimana); i paziedei gruppi in trattamento attivo hanno continuato fino alla settimana 24 con il dosaggio al quale erastati originariamente randomizzati. Lo studio 3 ha valutato 583 pazienti ed ha avuto gli stessi criteri di inclusione dello studio 2. I pazin questo studio hanno ricevu
p
settiana per ulteriori 24 settimane.
Lo studio 4 ha valutato 142 pazienti ed ha avuto criteri di inclusione simili a quelli dello studio 2 e 3.pazienti in questo studio hanno ricevuto una dose di 50 mg di Enbrel o placebo una volta a settiman
per 12 settimane, dopodiché tutti i pazienti hanno ricevuto 50 mg di Enbrel in aperto una volta a settimana per ulteriori 12 settimane.
Nello studio 1 , il gruppo trattato con Enbrel ha avuto una percentuale significativamente maggiore di pazienti con una risposta PASI 75 alla settimana 12 (30 %) rispetto al gruppo trattato con place(2%) (p<0.0001). A 24 settimane, il 56 % dei pazienti del gruppo trattato con Enbrel ha raggiuntPASI 75 rispetto al 5 % dei pazienti trattati con placebo. I risultati principali degli studi 2, 3 e 4 sonmostrati qui di seguito. 165
RISPOSTE DEI PAZIENTI CON PSORIASI NEGLI STUDI 2, 3 E 4
------------------Studio 2--------------- ---------------Studio 3---------
----
---------------Studio 4-----------
--
----------Enbrel--------- --------Enbrel------- -------Enbrel------
Placeb25 mg o Bisett.
50 mg
Bisett.
Place
bo
25 mg
Bisett.
50 mg
Bisett. Placebo
50 mg
Settim.
50 mg
Settim.
Risposta sett.12 set
(%)
n = n =
162
t.
12
n =
162
sett.
24a
n =
164
sett.
12
n =
164
sett.
24a
n =
193
sett.
12
n = 196
sett. 12
n = 196
sett. 12
n = 46
sett. 12
n = 96
sett. 12
n = 90
sett. 24a
166
PASI 50 14 58* 70 74* 77 9 64* 77* 9 69* 83
P
ASI 75 4 34* 44 49* 59 3 34* 49* 2 38* 71
DSGA b,
clear or
lmost
5 34* 39 49* 55 4 39* 57* 4 39* 64
aclear
*p ≤ 0,0001 rispetto al placebo
a. Non è stata effettuata alcuna comparazione statistica verso il placebo alla settimana 24 negli studi 2 e
poiché il gruppo originale trattato con placebo ha iniziato a ricevere Enbrel 25 mg bisettimanalmente
o 50 mg una volta a settimana, dalla settimana 13 alla settimana 24.
. Dermatologist Static Global Assessment. “Clear” o “Almost clear” definito come 0 o 1 su una scala
4
b
da 0 a 5.
Tra i pazienti con psoriasi a placche che hanno ricevuto Enbrel, risposte significative rispeplacebo si sono evidenziate al momento della prima visita (2 settimane) e si sono mantenute per tto al
le 24
settimane di terapia. 166
Lo studio 2 prevedeva anche un periodo di sospensione del trattamento durante il quale i pazienti che
ggiungevano un miglioramento PASI di almeno il 50 % alla settimana 24 interrompevano il
trattamento.
nsione, i pazienti sono stati tenuti sotto osservazione per il verificarsi di
eventi “rebound” (PASI ≥150% del basale) e per il tempo di ricaduta (definito come una perdita di
ioramento ottenuto tra il basale e la settimana 24). Durante il periodo di
sintomi della psoriasi si sono gradualmente ripresentati con un tempo mediano alla
ricaduta di malattia di 3 mesi. Non sono state osservate ricadute caratterizzate da “rebound” e nessun
vento avverso grave correlato alla psoriasi. Ci sono state alcune evidenze a supporto del vantaggio di
un nuovo trattamento con Enbrel nei pazienti che erano inizialmente responsivi al trattamento.
ello studio 3 la maggior parte dei pazienti ( 77%) che all’ inizio erano stati randomizzati a 50 mg due
che hanno ricevuto alla settimana 12 una dose ridotta a 25 mg di Enbrel due volte
no mantenuto una risposta PASI 75 fino alla settimana 36. Per i pazienti che hanno
olte a settimana durante tutto lo studio, la risposta PASI 75 ha continuato a
migliorare tra le settimane 12 e 36.
Nello studio 4, il gruppo trattato con Enbrel ha avuto una più alta proporzione di pazienti con PASI 75
lla settimana 12 (38%) rispetto al gruppo trattato con placebo (2%) (p<0,0001). Per i pazienti che
hanno ricevuto 50 mg una volta a settimana durante tutto lo studio, la risposta di efficacia ha
enti che ha raggiunto un PASI 75 alla settimana 24.
nticorpi anti Enbrel
nticorpi anti etanercept sono stati rilevati nel siero di alcuni soggetti trattati con etanercept. Questi
nticorpi sono stati tutti non-neutralizzanti e sono generalmente transitori. Non sembra esserci
correlazione tra lo sviluppo di anticorpi e la risposta clinica o gli eventi avversi.
Durante gli studi clinici in soggetti trattati con dosi approvate di etanercept sino a 12 mesi, le quantità
umulative di anticorpi anti-etanercept erano approssimativamente del 6% nei soggetti con artrite
reumatoide, 7,5% in soggetti con artrite psoriasica, 2,0% in soggetti con spondilite alchilosante, 7% in
soggetti con psoriasi e 3% in soggetti con artrite giovanile idiopatica.
La proporzione di soggetti che hanno sviluppato anticorpi anti-etanercept negli studi più a lungo
termine (sino a 3,5 anni) aumenta con il tempo, come previsto. Tuttavia , grazie alla loro natura
transitoria, l’incidenza degli anticorpi rilevati ad ogni punto di valutazione è stata generalmente
inferiore al 7% in soggetti con artrite reumatoide ed in soggetti con psoriasi.
In uno studio a lungo termine sulla psoriasi, nel quale i pazienti ricevevano 50 mg due volte a
settimana per 96 settimane, l’incidenza degli anticorpi osservata ad ogni punto di valutazione è stata
approssimativamente sino al 9%.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
I valori sierici di etanercept sono stati valutati con il metodo ELISA, che può rilevare sia i prodotti di
degradazione che reagiscono con l’ELISA, sia il composto progenitore.
L’etanercept viene lentamente assorbito dal sito di iniezione sottocutaneo, raggiungendo la massima
concentrazione approssimativamente 48 ore dopo una singola dose. La biodisponibiltà assoluta è del
76%. Con due dosi settimanali si prevede che le concentrazioni allo steady-state siano
approssimativamente due volte maggiori rispetto a quelle osservate dopo dosi singole. Dopo una
singola dose sottocutanea di 25 mg di Enbrel, la concentrazione sierica massima media osservata in
volontari sani è stata di 1,65 ± 0,66 μg/ml e l’area sotto la curva è stata di 235 ± 96,6 μg•ora/ml. Non è
stata formalmente valutata la proporzionalità di dose, ma non c’è una evidente saturazione della
clearance lungo il range di dosaggio.
Per descrivere la curva concentrazione-tempo di etanercept è richiesta una curva biesponenziale. Il
volume di distribuzione centrale dell’etanercept è di 7,6 litri, mentre il volume di distribuzione allo
ra
Durante il periodo di sospe
almeno metà del migl
sospensione, i
e
N
volte a settimana e
alla settimana, han
ricevuto 25 mg 2 v
a
continuato a migliorare con il 71% dei pazi
A
A
a
c
167
ste-state è di 10,4 litri. L’etanercept viene elimina ady to lentamente dall’organismo. Ha una lunga
mivita, di circa 70 ore. La clearance è approssimativamente di 0,066 litri/ora in pazienti affetti da
ra osservato in volontari sani. Inoltre, la
rmacocinetica di Enbrel in pazienti affetti da artrite reumatoide e spondilite anchilosante e psoriasi a
placche è simile.
ei pazienti con artrite reumatoide trattati i profili della concentrazione media sierica allo steady state
1.4 mg/l, e l’ AUC parziale di 297 mgh/l
s 316 mgh/l rispettivamente per 50 mg 1 volta a settimana (n=21) vs 25 mg Enbrel due volte a
nte a
e AUCs allo
50 mg
i di
i con insufficienza renale o epatica acuta. La presenza di insufficienza renale o
patica non dovrebbe richiedere alcuna modifica del dosaggio. Non c’è apparente differenza di
metotressato non modifica la farmacocinetica dell’etanercept. Non è stato valutato l’effetto di Enbrel
ato.
’influenza dell’età avanzata è stata studiata tramite un’analisi farmacocinetica delle concentrazioni
lasmatiche di etanercept nell’ambito di una popolazione di tale fascia di età. La clearance ed il
volume valutati in pazienti di età compresa tra i 65 e gli 87 anni sono risultati simili a quelle stimate in
azienti con meno di 65 anni.
azienti pediatrici affetti da artrite giovanile poliarticolare idiopatica
uno studio con Enbrel sulla artrite giovanile poliarticolare idiopatica, 69 pazienti (età comprese tra
otta (clearance
umentata quando normalizzata per il peso) in confronto con bambini più grandi (12 anni di età) ed
adulti. Una simulazione di dosaggio suggerisce che mentre i bambini più grandi (10-17 anni di età)
avrebbero livelli sierici vicini a quelli osservati negli adulti, bambini più piccoli avrebbero livelli
pprezzabilmente più bassi
causa della comparsa di anticorpi neutralizzanti nei roditori, non sono stati condotti con Enbrel studi
di valutazione standard della fertilità e della tossicità postnatale.
a dose
ose
entrazioni sieriche del farmaco basate sull’AUC che erano più di 27 volte
aggiori rispetto a quelle ottenute negli uomini alla dose raccomandata di 25 mg.
e
artrite reumatoide, un po' più bassa del valore di 0,11 litri/o
fa
N
sono stati Cmax di 2.4 mg/l vs 2.6 mg/l, Cmin di 1.2 mg/l vs
v
settimana (n=16). In uno studio in aperto, a dose singola, a due-trattamenti, in cross-over su volontari sani, etanercept somministrato come iniezione in dose singola da 50 mg/ml è risultato bioequivaledue iniezioni simultanee da 25 mg/ml. In un’analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con spondilite anchilosante, lsteady state di etanercept erano 466 μg*ora/ml e 474 μg*ora/ml,rispettivamente, per Enbrel una volta a settimana (N= 154) e 25 mg due volte a settimana (N = 148), rispettivamente.
Sebbene ci sia una eliminazione di radioattività nelle urine dopo somministrazione di etanercept radiomarcato in pazienti e in volontari, non è stato osservato un aumento delle concentrazionetanercept in pazient
e
farmacocinetica tra maschi e femmine .
Il
sulla farmacocinetica umana del metotress
Pazienti anziani
L
p
p
P
In
i 4 ed i 17 anni) hanno ricevuto 0,4 mg pro chilo di Enbrel, due volte a settimana per tre mesi. L’andamento delle concentrazioni sieriche fu simile a quello osservato in pazienti adulti affetti da artrite reumatoide. I bambini più giovani (4 anni di età), avevano una clearance rid
a
a
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Durante gli studi tossicologici condotti con Enbrel, non si è manifestata una tossicità dose-limite od organo bersaglio. Enbrel è risultato essere non-genotossico in una serie di studi in vitro ed in vivo.
A
di carcinogenicità e
Enbrel non ha causato mortalità o segni di tossicità rilevabili in topi o ratti a seguito di un singolsottocutanea di 2000 mg/Kg o di una singola dose endovenosa di 1000 mg/Kg. Enbrel non ha provocato una tossicità dose-limite o organo bersaglio in scimmie cynomolgus a seguito di una somministrazione sottocutanea due volte a settimana per 4 o 26 settimane consecutive ad una d(15 mg/Kg) risultante in conc
m
168
.1 Elenco degli eccipienti
accarosio
Cloruro di sodio
L-Arginina cloridrato
Sodio fosfato monobasico diidratoSodio fosfato dibasico diidrato
cqua per preparazioni iniettabili
.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
6.3 Periodo di validità
2 anni
onservare in frigorifero (tra 2°C e 8°C)..
enuto della confezione
Siringa di vetro trasparente (vetro di tipo I) con ago di acciaio inossidabile, copertura dell’ago in
gomma e stantuffo di plastica.
Le confezioni contengono 4, 8 o 24 siringhe preriempite di Enbrel e 8, 16 o 48 tamponi con alcol. La
opertura dell’ago contiene gomma naturale essiccata (lattice) (vedi paragrafo 4.4)
on tutte le confezioni potrebbero essere in commercio.
smaltimento e la manipolazione
izzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai
quisiti locali di legge.
lazione
ambiente. La soluzione deve essere limpida e incolore o giallo chiaro e praticamente priva di particelle
r la somministrazione sono fornite nel foglio illustrativo, paragrafo 7,
”Istruzioni per la preparazione e somministrazione di un’iniezione di Enbrel”.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6
S
A
6
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
C
Non congelare.
6.5 Natura e cont
c
N
6.6 Precauzioni particolari per lo
Il prodotto non util
re
Istruzioni per l’impiego e la manipo
Prima dell’iniezione bisogna attendere che la siringa preriempita di Enbrel per mono-somministrazione raggiunga la temperatura ambiente (approssimativamente dai 15 ai 30 minuti). La copertura dell’ago non deve essere rimossa mentre si attende che la siringa pre-riempita raggiunga la temperatura
visibili. Istruzioni dettagliate pe
169
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Wyeth Europa Ltd.
Taplow, Maidenhead
egno Unito
. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (I) ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
U/1/99/126/013
6/014
U/1/99/126/015
DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
emea.europa.eu
Huntercombe Lane South
Berkshire, SL6 0PH
R
8
E
EU/1/99/12
E
9. DATA
Data della prima autorizzazione :3 Febbraio 2000 Data dell’ultimo rinnovo:3 Febbraio 2005 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.
170
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Enbrel 50 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita.
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ciascuna siringa preriempita contiene 50 mg di etanercept.
Etanercept è una proteina di fusione del recettore umano p75 del fattore di necrosi tumorale con l’Fc,
ottenuta tramite tecniche di DNA ricombinante attraverso un sistema mammifero di espressione
cellule ovariche di criceto Cinese (CHO). Etanercept è un dimero di una proteina chimerica
geneticamente preparata tramite fusione del dominio extracellulare del recettore-2 del fattore di necrosi
tumorale umano (TNFR2/p75) responsabile del legame con il ligando, con la frazione Fc
dell’immunoglobulina umana IgG1. Questa frazione Fc contiene la regione cerniera, la regione
CH2 e CH3 ma non la regione CH1 dell’IgG1.Etanercept contiene 934 aminoacidi ed ha un peso
molecolare apparente di circa 150 kilodalton.
L’attività viene determinata misurando la capacità di etanercept di neutralizzare l’inibizione della
crescita mediata dal TNFα della linea cellulare A375. L’attività specifica di etanercept è di
1,7 x 106 unità/mg.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
3. FORMA FARMACEUTICA
Soluzioneiniettabile.
La soluzione è limpida e incolore o giallo chiaro (vedi paragrafo 6.5).
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Artrite reumatoide
Enbrel in combinazione con metotressato è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide in fase
attiva da moderata a grave negli adulti quando la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la
malattia, metotressato incluso (a meno che controindicato) è risultata inadeguata.
Enbrel può essere utilizzato in monoterapia in caso di intolleranza al metotressato o quando il
trattamento continuo con il metotressato è inappropriato.
Enbrel è anche indicato nel trattamento dell’artrite reumatoide grave, attiva e progressiva negli adulti
non trattati precedentemente con metotressato.
Enbrel, da solo o in combinazione con metotressato, ha dimostrato di ridurre il tasso di progressione
del danno delle articolazioni, come misurato radiograficamente, e di migliorare la funzione fisica.
Artrite psoriasica
Trattamento dell’artrite psoriasica in fase attiva e progressiva negli adulti, quando la risposta ai
farmaci antireumatici modificanti la malattia è risultata inadeguata. Enbrel ha dimostrato di migliorare
la funzione fisica in pazienti con artrite psoriasica, e di ridurre la velocità di progressione del danno
periferico alle articolazioni come da rilevazioni ai raggi X in pazienti con sottotipi simmetrici
poliarticolari della malattia.
171
Spondilite anchilosante
Trattamento della spondilite anchilosante severa in fase attiva negli adulti che hanno avuto una
risposta inadeguata alla terapia convenzionale.
Psoriasi a placche
Trattamento della psoriasi a placche da moderata a severa negli adulti che non hanno risposto, o
presentano una controindicazione, o sono intolleranti ad altre terapie sistemiche, inclusi ciclosporina.
metotressato o PUVA (vedere paragrafo 5.1)
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Enbrel deve essere iniziato e seguito da un medico specialista che ha esperienza
nella diagnosi e nel trattamento dell’artrite reumatoide, dell’artrite psoriasica, della spondilite
anchilosante o della psoriasi. I pazienti trattati con Enbrel devono essere provvisti della Scheda di
allerta per il paziente.
Enbrel è disponibile in dosaggi da 25 e 50 mg.
Istruzioni dettagliate per la somministrazione sono fornite nel foglio illustrativo, paragrafo 7,
”Istruzioni per la preparazione e somministrazione di un’iniezione di Enbrel”.
Adulti (18-64 anni)
Artrite Reumatoide
La dose raccomandata è di 25 mg di Enbrel, da somministrare due volte a settimana . Alternativamente
50 mg di Enbrel, somministrati una volta a settimana hanno dimostrato di essere sicuri ed efficaci
(vedere paragrafo 5.1).
Artrite Psoriasica e spondilite anchilosante
La dose raccomandata è di 25 mg di Enbrel somministrati due volte a settimana, o 50 mg
somministrati una volta a settimana.
Psoriasi a placche
La dose raccomandata di Enbrel è di 25 mg somministrati due volte a settimana o di 50 mg
somministrati una volta a settimana..
In alternativa, possono essere utilizzati 50 mg due volte a settimana per 12 settimane, seguiti, se
necessario, da una dose di 25 mg due volte a settimana o di 50 mg una volta a settimana. Il trattamento
con Enbrel deve continuare fino al raggiungimento della remissione, per un massimo di 24 settimane.
Il trattamento deve essere sospeso nei pazienti che non mostrano risposta dopo 12 settimane.
Nel caso in cui sia indicato un nuovo trattamento con Enbrel, devono essere seguite le istruzioni sulla
durata del trattamento sopra riportate. La dose deve essere di 25 mg due volte a settimana o di 50 mg
una volta a settimana.
Pazienti anziani ( > 65 anni)
Non è necessario alcun adattamento di dosaggio. La posologia ed il modo di somministrazione sono
uguali a quelli per gli adulti di età compresa tra i 18 ed i 64 anni.
Insufficienza renale ed epatica
Non è necessario alcun adattamento di dosaggio.
172
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Sepsi o rischio di sepsi.
Il trattamento con Enbrel non deve essere iniziato nei pazienti con infezione attiva, comprese le
infezioni croniche o localizzate.
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Infezioni
I pazienti devono essere sottoposti a test per le infezioni prima, durante e dopo il trattamento con
Enbrel, considerando che l’emivita media di etanercept è approsimativamente di 70 ore (intervallo tra
7 e 300 ore).
Sono state riportate, con l’uso di Enbrel, infezioni gravi, sepsi, tubercolosi ed altre infezioni
opportunistiche(letali, pericolose per la vita, o richiedenti ospedalizzazione o antibiotici per via
endovenosa) (vedere paragrafo 4.8). Alcune di queste infezioni sono state fatali. Molti di questi eventi
gravi si sono verificati in pazienti con malattie di base che, in aggiunta alla loro artrite reumatoide,
potevano predisporli alle infezioni. I pazienti che sviluppano una nuova infezione mentre sono
sottoposti al trattamento con Enbrel devono essere attentamente monitorati. Se il paziente sviluppa
un’infezione grave, la somministrazione di Enbrel deve essere interrotta. I medici devono essere
cauti quando valutano l’uso di Enbrel in pazienti con un’anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche, o
con condizioni di base che possono predisporre i pazienti alle infezioni, così come in caso di diabete
avanzato o scarsamente controllato.
Tubercolosi
In pazienti trattati con Enbrel sono stati riportati casi di tubercolosi attiva incluso tubercolosi miliare e
tubercolosi con locazione extra-polmonare .
Prima di iniziare il trattamento con Enbrel, tutti i pazienti devono essere sottoposti ad analisi per la
tubercolosi attiva ed inattiva (“latente”). Questa valutazione deve includere una storia clinica
dettagliata comprensiva di storia personale di tubercolosi o possibili precedenti contatti con la
tubercolosi e precedente e/o corrente terapia immunosoppressiva. Test di screening appropriati, per
esempio test cutaneo alla tubercolina e raggi X del torace, devono essere eseguiti su tutti i pazienti
(possono essere applicate raccomandazioni locali). E’ consigliabile che questi test siano riportati nella
scheda di allerta del paziente. Si ricorda ai medici il rischio di falso negativo del test cutaneo alla
tubercolina, soprattutto in pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi.
Se viene diagnosticata una tubercolosi attiva, la terapia con Enbrel non deve essere iniziata. Se viene
diagnosticata una tubercolosi inattiva (“latente”), il trattamento per la tubercolosi latente deve essere
iniziato con terapia anti-tubercolosi prima di iniziare la terapia con Enbrel e secondo le norme locali.
In questa situazione il rapporto rischio/beneficio con il trattamento di Enbrel deve essere valutato con
attenzione.
Tutti i pazienti devono essere informati di rivolgersi al medico se segni/sintomi indicativi della
tubercolosi (per esempio tosse persistente, atrofizzazione/perdita di peso, febbricola) compaiono
durante o dopo il trattamento con Enbrel.
Riattivazione del virus dell’Epatite B
E’ stata riportata riattivazione del virus dell’Epatite B (HBV) in pazienti portatori cronoci di questo
virus che ricevono anti-TNF come Enbrel. I pazienti a rischio di infezione da HBV devono essere
sottoposti a test preliminari per l’infezione da HBV prima di cominciare la terapia con Enbrel.
173
Particolare cautela deve essere prestata quando si somministra Enbrel a pazienti portatori di HBV. Se
Enbrel è utilizzato in portatori di HBV, i pazienti devono essere monitorati per i segni e i sintomi
dell’infezione attiva da HBV e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento adeguato.
Peggioramento dell’Epatite C
E’ stato riportato un peggioramento dell’Epatite C nei pazienti trattati con Enbrel.
Trattamento contemporaneo con Enbrel ed anakinra
La somministrazione contemporanea di Enbrel ed anakinra è stata associata ad un aumentato rischio di
infezioni gravi e di neutropenia rispetto all’uso del solo Enbrel. Questa combinazione non ha
dimostrato un aumento dei benefici clinici. Pertanto, l’uso combinato di Enbrel ed anakinra non è
raccomandato ( vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Trattamento contemporaneo con Enbrel e abatacept
Negli studi clinici, il trattamento concomitante con abatacept ed Enbrel ha portato ad un’aumentata
incidenza di eventi avversi seri. Questa combinazione non ha dimostrato un aumento dei benefici
clinici; pertanto l’uso non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
Reazioni allergiche
Reazioni allergiche associate alla somministrazione di Enbrel sono state comunemente riportate.
Nell’esperienza post-marketing, le reazioni allergiche hanno incluso angioedema e orticaria; ci sono
state reazioni gravi. Se si verifica una qualsiasi reazione grave allergica o anafilattica, la terapia con
Enbrel deve essere interrotta immediatamente ed iniziata una terapia appropriata.
Il cappuccio dell’ago della siringa preriempita contiene lattice (gomma naturale essiccata) che può
causare reazioni di ipersensibilità quando Enbrel è maneggiato o somministrato a persone con
sensibilità accertata o presunta al lattice.
Immunosoppressione
Esiste la possibilità che gli antagonisti TNF, incluso Enbrel, pregiudichino le difese dell’ospite contro
le infezioni ed i tumori maligni, poiché il TNF media l’infiammazione e modula le risposte
immunitarie cellulari. In uno studio su 49 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide trattati con
Enbrel, non c’è stata nessuna prova di depressione della ipersensibilità di tipo ritardato, diminuzione
dei livelli di immunoglobuline, o modifica del numero delle popolazioni delle cellule effettrici.
Due pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica hanno sviluppato infezione da varicella e segni e
sintomi di meningite asettica, che si sono risolti senza postumi. I pazienti con una esposizione
significativa al virus della varicella, devono interrompere temporaneamente la terapia con Enbrel e
deve essere preso in considerazione un trattamento profilattico con immunoglobuline anti Varicella
Zoster.
Non sono state valutate la sicurezza e l’efficacia di Enbrel in pazienti con immunosoppressione o
infezioni croniche.
Disordini linfoproliferativi e tumori maligni
Nel periodo post marketing è stat riportata l’insorgenza di tumori maligni ( compresi carcinoma del
seno e del polmone e linfoma) (vedere paragrafo 4.8).
Nelle parti controllate degli studi clinici con farmaci anti-TNF, sono stati osservati più casi di linfoma
nei pazienti riceventi un anti –TNF rispetto al gruppo di controllo.Tuttavia, i casi sono stati rari ed il
periodo di osservazione dei pazienti trattati con placebo è stato più breve rispetto ai pazienti trattati
174
con farmaci anti-TNF. Inoltre, esiste un maggiore rischio di base di sviluppare linfomi per i pazienti
con artrite reumatoide gravemente attiva e di lunga durata, una patologia infiammatoria che complica
la stima del rischio. Con le attuali conoscenze,non è possibile escludere lo sviluppo di linfomi o altre
neoplasie in pazienti trattati con farmaci anti-TNF.
Vaccinazioni
I vaccini vivi non devono essere somministrati in concomitanza con Enbrel. Non sono disponibili dati
sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi in pazienti che ricevono Enbrel.. In uno
studio clinico, randomizzato , in doppio cieco controllato con placebo in pazienti adulti con artrite
psoriasica, 184 pazienti hanno anche ricevuto un vaccino multivalente polisaccaridico pneumococcico
alla settimana 4. In questo studio, la maggior parte dei pazienti con artrite psoriasica che ricevevano
Enbrel erano in grado di produrre una risposta immunitaria efficace delle cellule B al vaccino
polisaccaridico pneumococcico, ma il titolo nell’aggregato era moderatamente più basso e pochi
pazienti mostravano un aumento doppio nel titolo rispetto ai pazienti che non ricevevano Enbrel.
Il significato clinico di questo è sconosciuto.
Formazione di autoanticorpi
Il trattamento con Enbrel può causare la formazione di anticorpi autoimmuni (vedere paragrafo 4.8).
Reazioni ematologiche
Rari casi di pancitopenia e rarissimi casi di anemia aplastica, alcuni dei quali con esito fatale, sono
stati riportati in pazienti trattati con Enbrel. Deve essere prestata attenzione nei pazienti in trattamento
con Enbrel che hanno un’anamnesi di discrasie ematiche. Tutti i pazienti devono essere avvertiti che
qualora sviluppassero segni e sintomi indicativi di discrasie ematiche o infezioni (es. febbre
persistente, mal di gola, lividi, sanguinamento, pallore) mentre stanno assumendo Enbrel, devono
richiedere un immediato intervento medico. Tali pazienti devono essere visitati immediatamente,
includendo una conta ematica completa; se le discrasie ematiche vengono confermate, il trattamento
con Enbrel deve essere interrotto.
Disturbi del SNC
Esistono rare segnalazioni di malattie demielinizzanti del SNC nei pazienti adulti trattati con Enbrel
(vedere paragrafo 4.8).
Sebbene non siano stati realizzati studi clinici finalizzati a valutare la terapia con Enbrel in pazienti
con sclerosi multipla, studi clinici in pazienti con sclerosi multipla trattati con altri antagonisti del TNF
hanno mostrato un aumento dell’attività della malattia.
E’ raccomandata una attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, incluso un accertamento
neurologico, quando si prescrive Enbrel a pazienti con malattia demielinizzante del SNC, pre-esistente
o di recente insorgenza, o per quei pazienti che sono considerati ad alto rischio di sviluppo di malattie
demielinizzanti.
Terapia combinata
In uno studio clinico controllato della durata di due anni in pazienti con artrite reumatoide, la
combinazione di Enbrel e metotressato non ha dato risultati inattesi relativi alla sicurezza ed inoltre il
profilo di sicurezza di Enbrel, quando somministrato in combinazione con metotressato è risultato
simile al profilo negli studi di Enbrel e metotressato somministrati in monoterapia. Studi a lungo
termine finalizzati alla terapia di combinazione sono in corso.
Non è stata valutata la sicurezza a lungo termine di Enbrel in associazione con altri farmaci
antireumatici modificanti la malattia(DMARD).
Nel trattamento della psoriasi, l’uso di Enbrel in combinazione con altre terapie sistemiche o con la
fototerapia non è stato studiato.
175
Insufficienza renale ed epatica
Basandosi sui dati di farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2) non è richiesta una modifica del dosaggio
in pazienti con insufficienza renale o epatica; i dati clinici su tali pazienti sono limitati.
Insufficienza cardiaca congestizia
I medici devono essere cauti nell’ impiego di Enbrel in pazienti che presentino insufficienza cardiaca
congestizia (CHF). Esistono segnalazioni post-marketing di peggioramento della CHF, con e senza
fattori precipitanti identificabili, nei pazienti trattati con Enbrel. Due studi clinici estesi che
valutavano l’uso di Enbrel nel trattamento della CHF sono stati interrotti in anticipo per mancanza di
efficacia. Sebbene non conclusivi, alcuni dati di uno di questi studi suggeriscono una possibile
tendenza al peggioramento della CHF in quei pazienti assegnati al trattamento con Enbrel.
Granulomatosi di Wegener
In uno studio controllato con placebo, nel quale 89 pazienti adulti sono stati trattati con Enbrel in
aggiunta alla terapia standard (che comprendeva ciclofosfamide o metotressato e glucocorticoidi) per
una durata media di 25 mesi, Enbrel non è risultato essere un trattamento efficace per la granulomatosi
di Wegener. L’incidenza di neoplasie non cutanee di vario tipo era significativamente più alta nei
pazienti trattati con Enbrel rispetto al gruppo di controllo. Enbrel non è raccomandato nel trattamento
della granulomatosi di Wegener.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Trattamento contemporaneo con Enbrel ed anakinra
Nei pazienti adulti trattati con Enbrel ed anakinra si è osservata una maggiore incidenza di infezioni
gravi rispetto a pazienti trattati separatamente o con Enbrel o con anakinra (dati storici). Inoltre, in uno
studio clinico in doppio cieco placebo-controllato effettuato su pazienti adulti già in trattamento con
methotrexate, i pazienti trattati con Enbrel ed anakinra mostravano una maggiore incidenza di
infezioni gravi (7 %) e di neutropenia rispetto a pazienti trattati con Enbrel (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
La combinazione di Enbrel ed anakinra non ha dimostrato un aumentato beneficio clinico e pertanto
non è raccomandata.
Trattamento contemporaneo con Enbrel e abatacept
Negli studi clinici, il trattamento concomitante con abatacept ed Enbrel ha portato ad un’aumentata
incidenza di eventi avversi seri. Questa combinazione non ha dimostrato un aumento dei benefici
clinici; pertanto l’uso non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
Trattamento contemporaneo con Enbrel e sulfasalazina
In uno studio clinico su pazienti adulti che ricevevano dosi stabilite di sulfasalazina, a cui è stato
aggiunto Enbrel, i pazienti nel gruppo in associazione hanno riscontrato una diminuzione
statisticamente significativa nella conta media dei globuli bianchi rispetto ai gruppi trattati solo con
Enbrel o solo con sulfasalazina.Il significato clinico di questa interazione è sconosciuto.
Non interazioni
Durante gli studi clinici, non sono state osservate interazioni quando Enbrel è stato somministrato con
glucocorticoidi, salicilati( ad eccezione della sulfasalazina), farmaci anti-infiammatori non steroidei
(FANS), analgesici o metotressato. Vedere paragrafo 4.4 per le avvertenze sulle vaccinazioni.
176
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche farmaco-farmaco significative in studi con
digossina o warfarina.
4.6 Gravidanza ed allattamento
Non ci sono studi con Enbrel su donne in stato di gravidanza. Studi di tossicità dello sviluppo su ratti e
conigli non hanno rivelato alcuna prova di danno dovuto ad etanercept sul feto o sul ratto neonato.
Non sono disponibili dati preclinici riguardanti la tossicità peri- e postnatale di etanercept e sugli
effetti dell’etanercept sulla fertilità e sulla funzione riproduttiva generale. Perciò l’uso di Enbrel non è
raccomandato nelle donne in stato di gravidanza e le donne in età fertile devono essere avvertite di
evitare una gravidanza durante la terapia con Enbrel.
Uso durante l’allattamento
Non è noto se Enbrel venga secreto nel latte materno. A seguito della somministrazione sottocutanea
a ratti che allattavano, etanercept era escreto nel latte e ritrovato nel siero dei cuccioli.
Poiché le immunoglobuline, così come molti altri medicinali, possono essere secreti nel latte materno,
si deve decidere se interrompere l’allattamento al seno o interrompere la somministrazione di Enbrel
durante l’allattamento al seno.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
4.8 Effetti indesiderati
Effetti indesiderati negli adulti
Enbrel è stato studiato su 2680 pazienti affetti da artrite reumatoide in studi in doppio cieco ed in
aperto. Questa esperienza include 2 studi placebo-controllati (349 pazienti trattati con Enbrel e 152
con placebo) e due studi clinici con controllo attivo, uno studio clinico con controllo attivo che ha
confrontato Enbrel al metotressato (415 pazienti trattati con Enbrel e 217 pazienti trattati con
metotressato). ed un ulteriore studio clinico con controllo attivo che ha confrontato Enbrel (223
pazienti) metotressato (228 pazienti) ed Enbrel in combinazione con metotressato (231 pazienti). La
percentuale dei pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi è stata la stessa in
entrambi i gruppi trattati con Enbrel o con placebo; nello nel primo studio clinico con controllo attivo,
il tasso di interruzioni è stato significativamente più alto per il metotressato (10%) che per Enbrel
(5%).
Nel secondo studio clinico con controllo attivo il tasso di interruzione per eventi avversi dopo due anni
di trattamento è stato simile nei tre i gruppi di trattamento,Enbrel (16%), Metotressato (21%), Enbrel
in combinazione con metotressato (17%). Inoltre,Enbrel è stato studiato su 240 pazienti affetti da
artrite psoriasica, i quali hanno partecipato a due studi placebo-controllati in doppio cieco e ad uno
studio di proseguimento in aperto. Cinquecentotto (508) pazienti affetti da spondilite anchilosante
sono stati trattati con Enbrel in 4 studi in doppio cieco, placebo controllati.
Enbrel è stato studiato anche in 1.180 pazienti con psoriasi a placche per un periodo di 6 mesi in
quattro studi in doppio cieco, placebo-controllati.
In studi clinici in doppio cieco che hanno confrontato Enbrel con placebo, le reazioni al sito di
iniezione sono stati gli eventi avversi più frequenti tra i pazienti trattati con Enbrel. Tra i pazienti
affetti da artrite reumatoide, trattati in studi placebo controllati, si sono verificati eventi avversi gravi,
con una frequenza del 4% nei 349 pazienti trattati con Enbrel, contro il 5% dei 152 pazienti trattati con
placebo. Nello studio clinico con controllo attivo, gli eventi avversi gravi si sono verificati con una
frequenza del 6% nei 415 pazienti trattati con Enbrel rispetto all’8% nei 217 pazienti trattati con
metotressato.
177
Nel secondo studio clinico con controllo attivo il tasso di seri eventi avversi dopo due anni di
trattamento è stato simile tra i tre gruppi trattati (Enbrel 16%, Metotressato 15%, ed Enbrel in
combinazione con metotressato 17%).
Nei pazienti con psoriasi a placche trattati negli studi placebo-controllati, la frequenza di eventi
avversi gravi è stata di circa l’1,2% nei 1.029 pazienti trattati con Enbrel rispetto all’1,5% nei 460
pazienti trattati con placebo.
Il seguente elenco di reazioni avverse si basa sulla esperienza derivata dagli studi clinici negli adulti e
sulle esperienze di post-marketing.
All’interno dei diversi sistemi e apparati, le reazioni avverse sono elencate secondo classi di frequenza
(numero presunto di pazienti con quella reazione), utilizzando le seguenti categorie: molto comuni
(>1/10); comuni (>1/100, <1/10);>1/1000, <1/100);>1/10.000, <1/1000); molto
rare (<1/10.000).
Infezioni ed infestazioni:
Molto comuni: Infezioni (incluse infezioni alle alte vie respiratorie, bronchiti, cistiti, infezioni
della pelle)*
Non comuni: Infezioni gravi (inclusa polmonite, cellulite, artrite settica, sepsi)*
Rare: Tubercolosi.
Alterazioni del sistema ematico e linfatico:
Non comuni: Trombocitopenia
Rare: Anemia, leucopenia, neutropenia, pancitopenia*
Molto rare: Anemia aplastica*
Alterazioni del sistema immunitario:
Comuni: Reazioni allergiche (vedere Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo),
formazione di autoanticorpi*
Rare: Gravi reazioni allergiche ed anafilattiche (inclusi angioedema e broncospasmo)
Alterazioni del sistema nervoso:
Rare: Convulsioni,
Episodi di demielinizzazione del SNC indicativi di sclerosi multipla oppure di
situazioni localizzate di demielinizzazione quali neurite ottica e mielite transversa
(vedere paragrafo 4.4)
Alterazioni respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comuni: Patologie polmonari interstiziali (inclusa polmonite e fibrosi polmonare)*
Alterazioni epato-biliari
Rare: Enzimi epatici elevati
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo:
Comuni: Prurito
Non comuni: Angioedema, orticaria rash cutaneo
Rare: Vasculite cutanea (inclusa vasculite leucocitoclastica)
Alterazioni muscolo-scheletriche, del tessuto connettivo e osseo:
178
Rare: Lupus eritematoso cutaneo subacuto, lupus eritematoso discoide, sindrome lupussimile
Alterazioni generali e legate al sito di iniezione:
Molto comuni: Reazioni al sito di iniezione (inclusi sanguinamento, ecchimosi, eritema, prurito,
dolore, gonfiore)*
Comuni: Febbre
Alterazioni cardiologiche:
Vi sono state segnalazioni di peggioramento della insufficienza cardiaca congestizia
(vedere paragrafo 4.4)
*vedere le Informazioni aggiuntive sottostanti.
Informazioni aggiuntive
Eventi avversi gravi riportati durante gli studi clinici
Tra i pazienti trattati negli studi clinici placebo-controllati, controllati verso trattamento attivo e studi
condotti in aperto con Enbrel, gli eventi avversi gravi riportati hanno incluso tumori maligni (vedere
sotto), asma, infezioni(vedere sotto), insufficienza cardiaca, infarto miocardico, ischemia miocardica,
dolore toracico, sincope, ischemia cerebrale, ipertensione, ipotensione, colecistite, pancreatite,
emorragia gastrointestinale, borsite, confusione, depressione, dispnea, difetti di cicatrizzazione,
insufficienza renale, calcoli renali, trombosi venosa profonda, embolia polmonare,
glomerulonefropatia membranosa, polimiosite, tromboflebite, danni epatici, leucopenia, paresi,
parestesia, vertigini, alveolite allergica, angioedema, sclerite, fratture ossee, linfoadenopatia, colite
ulcerosa, occlusione intestinale,eosinofilia,ematuria e sarcoidosi.
Tumori maligni
Durante gli studi clinici condotti con Enbrel per una durata di circa 6 anni su 4.114 pazienti affetti da
artrite reumatoide, inclusi 231 pazienti trattati con Enbrel in combinazione con metotressato, in uno
studio con controllo attivo di due anni sono stati osservati centoventinove nuovi tumori maligni di
vario tipo. La frequenza e l’incidenza osservate in questi studi clinici sono state simili a quelle attese
per la popolazione studiata.
Un totale di 2 tumori maligni sono stati registrati in studi clinici della durata di circa 2 anni che hanno
coinvolto 240 pazienti affetti da artrite psoriasica trattati con Enbrel. In studi clinici condotti per più di
due anni su 351 pazienti affetti da spondilite anchilosante, sono stati riportati 6 tumori maligni in
pazienti trattati con Enbrel .
Ventitre tumori maligni sono stati riportati in pazienti con psoriasi a placche trattati fino a 15 mesi con
Enbrel in studi in doppio cieco e in aperto che hanno coinvolto 1261 pazienti trattati con Enbrel.
Sono stati registrati un totale di 15 linfomi in 5.996 pazienti trattati con Enbrel in studi clinici
nell’artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondilite anchilosante e psoriasi.
Segnalazioni di vari tumori maligni (incluso carcinoma della mammella e del polmone, e linfoma)
sono stati ricevuti anche nel periodo post-marketing (vedere paragrafo 4.4).
Reazioni nel sito di iniezione
Rispetto al placebo, i pazienti con malattie reumatiche trattati con Enbrel hanno mostrato un’incidenza
significativamente più alta di reazioni nel sito di iniezione (36% contro 9%). Le reazioni nel sito di
iniezione, se presentatesi, si sono di solito verificate durante il primo mese. La durata media variava
approssimativamente da 3 a 5 giorni. La maggior parte delle reazioni nel sito di iniezione verificatesi
nei gruppi che hanno ricevuto Enbrel non sono state trattate mentre la maggior parte dei pazienti che
179
sono stati sottoposti a terapia, ha ricevuto preparazioni topiche come corticosteroidi, o antistaminici
orali. Inoltre, alcuni pazienti hanno sviluppato reazioni di richiamo nel sito di iniezione caratterizzate
da una reazione cutanea nel punto di iniezione più recente, insieme ad una comparsa simultanea di
reazioni nel sito di iniezione dei precedenti punti di iniezione. Di solito, queste reazioni sono state
transitorie e non si sono ripresentate durante il trattamento.
Durante le prime 12 settimane di trattamento degli studi clinici controllati in pazienti con psoriasi a
placche, circa il 14,5% dei pazienti trattati con Enbrel ha sviluppato reazioni nel sito di iniezione
rispetto al 5,2% dei pazienti trattati con placebo.
Infezioni
In studi placebo-controllati con Enbrel, non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza (1,3%
placebo, 0,9% Enbrel) delle infezioni gravi (letali, pericolose per la vita o richiedenti ospedalizzazione
o antibiotici per via endovenosa). Infezioni gravi si sono verificate nel 6,3% dei pazienti affetti da
artrite reumatoide trattati con Enbrel fino a 48 mesi. Queste includono ascesso (in vari siti),
batteriemia, bronchite, borsite, celluliti, colecistite, diarrea, diverticolite, endocardite (sospetta),
gastroenterite, epatite B herpes zoster, ulcera della gamba, infezione della bocca, otite osteomielite,
peritonite, polmonite, pielonefrite, sepsi, artrite settica, sinusite, infezioni cutanee, ulcera cutanea,
infezione del tratto urinario, vasculite ed infezione della ferita. Nello studio clinico con controllo attivo
di due anni in cui i pazienti sono stati trattati con Enbrel da solo o con metotressato da solo o con
Enbrel in combinazione con metotresato il tasso di infezioni serie è risultato essere simile tra i gruppi
trattati. Comunque non può essere escluso che la combinazione di Enbrel con metotressato potrebbe
essere associata ad un aumento del tasso di infezioni.
Non ci sono state differenze nell’incidenza delle infezioni tra i pazienti trattati con Enbrel e quelli
trattati con placebo per la psoriasi a placche negli studi clinici placebo controllati della durata fino a 24
settimane. Sono state riscontrate infezioni gravi comprese celluliti, gastroenteriti, polmoniti, colecistiti,
osteomieliti, gastriti, appendiciti, fasciti streptococciche, miositi, shock settico, divericolite e ascessi
nei pazienti trattati con Enbrel. Negli studi sull’artrite psoriasica in doppio cieco e in aperto, 1 paziente
ha riportato un’infezione grave (polmonite).
Durante l’uso di Enbrel sono state riportate infezioni gravi e fatali; i patogeni riscontrati includono
batteri, micobatteri (incluso quello tubercolare), virus e funghi.. Alcune si sono verificate entro poche
settimane dall’inizio del trattamento con Enbrel in pazienti che avevano condizioni predisponenti di
base (es. diabete, insufficienza cardiaca congestizia, anamnesi di infezioni in atto o croniche) in
aggiunta alla loro artrite reumatoide (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con Enbrel può far
aumentare la mortalità in pazienti con sepsi diagnosticata.
Autoanticorpi
Campioni di siero dei pazienti adulti sono stati testati per gli autoanticorpi in diversi momenti. Tra i
pazienti affetti da artrite reumatoide sottoposti al test per gli anticorpi antinucleari (ANA), la
percentuale dei pazienti che ha sviluppato una nuova positività agli ANA (≥1:40) è risultata più alta tra
i pazienti trattati con Enbrel (11%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (5%). La percentuale dei
pazienti che hanno sviluppato una nuova positività agli anticorpi anti DNA-doppia elica bloccato è
risultata ancora più elevata mediante il test radioimmunologico (15% dei pazienti trattati con Enbrel
contro il 4% dei pazienti trattati con placebo) e mediante il test Crithidia luciliae (3% dei pazienti
trattati con Enbrel contro nessuno dei pazienti trattati con placebo). La percentuale dei pazienti trattati
con Enbrel che hanno sviluppato anticorpi anticardiolipina ha subito un incremento simile a quello
osservato in pazienti trattati con placebo. L’impatto del trattamento a lungo termine con Enbrel sullo
sviluppo di malattie autoimmunitarie è sconosciuto.
Nell’esperienza post-marketing e’ stato segnalato, in alcuni pazienti, inclusi quelli con fattore
reumatoide positivo, lo sviluppo di altri autoanticorpi in associazione con reazioni cutanee compatibili
da un punto di vista clinico e bioptico con un lupus cutaneo subacuto o con un lupus discoide.
Pancitopenia e anemia aplastica
180
Vi sone state segnalazioni post-marketing di pancitopenia e anemia aplastica, alcune delle quali ad
esito fatale (vedere paragrafo 4.4).
Patologie polmonari interstiziali
Vi sono state segnalazioni post-marketing di patologie interstiziali polmonari (inclusa polmonite e
fibrosi polmonare) alcune delle quali hanno avuto esiti fatali.
Esami di laboratorio
Basandosi sui risultati degli studi clinici, normalmente non sono necessari particolari esami di
laboratorio in aggiunta ad un’attenta cura e supervisione del paziente da parte del medico.
Trattamento contemporaneo con Enbrel ed anakinra
In studi in cui i pazienti s adulti ono stati trattati contemporaneamente con Enbrel più anakinra, è stata
osservata un’incidenza maggiore di infezioni gravi rispetto ad Enbrel da solo ed il 2% dei pazienti
(3/139) hanno sviluppato neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1000/mm3). Un paziente
neutropenico ha sviluppato cellulite che si è risolta dopo ospedalizzazione (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
4.9 Sovradosaggio
Durante gli studi clinici su pazienti affetti da artrite reumatoide non sono state osservate dosi-limite di
tossicità. La più alta dose valutata è stata una dose di carico endovenosa di 32 mg/m2 seguita da una
dose sottocutanea di 16 mg/m2 somministrata due volte a settimana. Un paziente affetto da artrite
reumatoide si è erroneamente auto-somministrato 62 mg di Enbrel per via sottocutanea due volte a
settimana per 3 settimane, senza sperimentare effetti indesiderati. Non si conosce l’antidoto per
Enbrel.
181
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: inibitori del Fattore di Necrosi Tumorale α (TNF-α).
Codice ATC: L04AB01
Il fattore di necrosi tumorale (TNF) è una citochina predominante nel processo infiammatorio
dell’artrite reumatoide. Elevati livelli di TNF sono stati anche trovati nella sinovia e nelle placche
psoriasiche di pazienti con artrite psoriasica e nel siero e nel tessuto sinoviale di pazienti con spondilite
anchilosante.
Nella psoriasi a placche, l’infiltrazione di cellule infiammatorie, comprese le cellule T, porta ad un
aumento dei livelli di TNF nelle lesioni psoriasiche rispetto ai livelli presenti nella cute non affetta.
Etanercept è un inibitore competitivo del legame del TNF ai propri recettori cellulari superficiali e
perciò inibisce l’attività biologica del TNF.
Il TNF e la linfotossina sono citochine pro-infiammatorie che si legano a due distinti recettori cellulari
superficiali: i recettori del fattore di necrosi tumorale (TNFR) da 55 kilodalton (p55) e da 75
kilodalton (p75). Entrambi i TNFR esistono naturalmente nelle forme legata alla membrana e solubile.
Si pensa che i TNFR nella forma solubile regolino l’attività biologica del TNF.
Il TNF e la linfotossina esistono prevalentemente come omotrimeri con la loro attività biologica che
dipende dal legame crociato ai TNFR superficiali cellulari. I recettori solubili dimerici, come
l’etanercept, possiedono una affinità di legame per il TNF più alta di quella dei recettori monomerici e
sono inibitori competitivi notevolmente più potenti del legame del TNF con i propri recettori cellulari.
Inoltre, l’utilizzo di una regione Fc immunoglobulinica come elemento di fusione nella costruzione di
un recettore dimerico, conferisce una più lunga emivita plasmatica.
Meccanismo d’azione
La maggior parte della patologia articolare nell’artrite reumatoide e nella spondilite anchilosante e
della patologia cutanea nella psoriasi a placche è mediata da molecole pro-infiammatorie che sono
collegate in un network controllato dal TNF. Si pensa che il meccanismo d’azione dell’etanercept
consista in una inibizione competitiva del legame del TNF ai recettori superficiali TNFR, che previene
le risposte cellulari mediate dal TNF rendendo il TNF biologicamente inattivo. L’etanercept può anche
modulare le risposte biologiche controllate da molecole addizionali a cascata (es. citochine, molecole
di adesione o proteinasi) che sono indotte o regolate dal TNF.
Studi clinici
In questa sezione vengono presentati dati da quattro studi clinici randomizzati controllati in adulti con
artrite reumatoide,uno studio in adulti con artrite psoriasica,uno studio in adulti con spondilite
anchilosante e quattro studi in adulti con psoriasi a placche.
Pazienti adulti con Artrite Reumatoide
L’efficacia di Enbrel è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio-cieco, placebo-controllato.
Lo studio ha valutato 234 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide in fase attiva, che non avevano
risposto alla terapia con almeno uno, ma non più di quattro farmaci antireumatici modificanti la
malattia. Dosi di 10 mg o 25 mg di Enbrel o placebo sono state somministrate per via sottocutanea
due volte a settimana per 6 mesi consecutivi. I risultati di questo studio clinico controllato sono stati
espressi in percentuale di miglioramento dell’artrite reumatoide utilizzando il criterio di risposta
dell’American College of Rheumatology (ACR). Le risposte ACR 20 e 50 sono state maggiori in
pazienti trattati con Enbrel a 3 ed a 6 mesi, che in pazienti trattati con placebo (ACR 20: Enbrel 62% e
59%, placebo 23% e 11% rispettivamente a tre e 6 mesi: ACR 50: Enbrel 41% e 40%, placebo 8% e
5% rispettivamente a tre e sei mesi; p<0,01 Enbrel versus placebo a tutti gli intervalli di tempo sia per
le risposte ACR 20 che ACR 50 ).
182
Circa il 15% dei pazienti che hanno ricevuto Enbrel hanno raggiunto una risposta ACR 70 al 3° mese
ed al 6° mese, rispetto a meno del 5% dei soggetti del braccio placebo. Tra i pazienti che hanno
ricevuto Enbrel, le risposte cliniche sono state generalmente osservate tra 1 e 2 settimane successive
all’inizio della terapia e quasi tutte si sono verificate entro 3 mesi. E’ stata osservata una dose risposta:
i risultati ottenuti con 10 mg sono stati intermedi tra il placebo e 25 mg. Enbrel è risultato
significativamente migliore del placebo in tutti i parametri dei criteri ACR, così come nelle altre
valutazioni dell’attività della malattia dell’artrite reumatoide non comprese nei criteri di risposta ACR
come, per esempio, la rigidità mattutina. Durante lo studio è stato somministrato, ogni 3 mesi, un
“Health Assessment Questionnaire” (HAQ), che comprendeva invalidità, vitalità, salute mentale,
condizioni di salute generali e sotto-paragrafi riguardanti le condizioni di salute artrite-correlate. Tutti i
sotto-paragrafi del HAQ migliorarono nei pazienti trattati con Enbrel, confrontati con i controlli a 3 ed
a 6 mesi.
Dopo l’interruzione di Enbrel i sintomi dell’artrite generalmente ritornano entro un mese.
Il ripristino del trattamento con Enbrel dopo una interruzione fino a 24 mesi porta alla medesima entità
di risposte che nei pazienti che hanno ricevuto Enbrel senza interruzione della terapia basandosi sui
risultati degli studi in aperto. Sono stati osservate risposte durature mantenute fino a 48 mesi
nell’estensione della terapia negli studi clinici in aperto nel caso in cui i pazienti hanno ricevuto Enbrel
senza interruzione; esperienze a più lungo termine non sono disponibili.
L’efficacia di Enbrel è stata comparata al metotressato in un studio randomizzato, con controllo attivo,
avente come obiettivo primario la valutazione radiografica in cieco, in 632 pazienti adulti con artrite
reumatoide in fase attiva (presente da < 3 anni) che non avevano mai ricevuto il trattamento con
metotressato. Dosi di 10 mg o 25 mg di Enbrel sono state somministrate per via sottocutanea (SC) due
volte a settimana fino a 24 mesi. Le dosi di metotressato sono state aumentate da 7,5 mg/settimana fino
ad un massimo di 20 mg/settimana nel corso delle prime 8 settimane dello studio e proseguite fino a 24
mesi. Il miglioramento clinico con Enbrel 25 mg, compreso l’inizio dell’effetto entro 2 settimane, è
stato simile a quello osservato negli studi precedenti, ed è stato mantenuto fino a 24 mesi. All’inizio i
pazienti avevano un moderato grado di inabilità, con un punteggio medio di HAQ compreso tra 1,4 e
1,5. Il trattamento con Enbrel 25 mg ha determinato un sostanziale miglioramento a 12 mesi, con il
44% circa dei pazienti che hanno raggiunto un punteggio HAQ normale (inferiore a 0,5). Tale
miglioramento è stato mantenuto durante il 2° anno di questo studio.
In questo studio, il danno strutturale dell’articolazione è stato valutato con metodo radiografico ed
espresso come cambiamento nel Total Sharp Score (TSS) che comprende il tasso di erosione ed il
tasso di riduzione dello spazio articolare (JSN).
Le radiografie di mani/polsi e piedi sono state lette all’inizio dello studio ed a 6, 12 e 24 mesi. La dose
di 10 mg di Enbrel ha avuto un effetto consistentemente minore sul danno strutturale rispetto alla dose
da 25 mg. La dose di 25 mg di Enbrel ha avuto un effetto significativamente superiore sul tasso di
erosione sia a 12 che a 24 mesi. Le differenze nel TSS e nel JSN non sono risultate statisticamente
significative tra MTX ed Enbrel 25 mg. I risultati sono mostrati nella seguente figura:
PROGRESSIONE RADIOGRAFICA CONFRONTO di ENBREL versus METOTRESSATO IN
PAZIENTI CON RA DELLA DURATA < 3 ANNI
183
00.511.522.5TSSErosioneJSNTSSErosioneJSNMTXEnbrel25 mg* p < 0.05**12 mesi24 mesi00.511.522.5MTXEnbrel25 mg* p < 0.05 In un ulteriore studio clinico randomizzato in doppio cieco con controllo attivo, l’efficacia clinica, la
sicurezza e la progressione radiografica in pazienti con artrite reumatoide trattati con il solo Enbrel (25
mg due volte a settimana), con il solo metotressato (da 7,5 a 20 mg a settimana,dose media 20 mg) e
con la combinazione di Enbrel e metotressato, iniziati contemporaneamente, sono state comparate in
682 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva da un periodo compreso tra i 6 mesi e i 20 anni
(media 5 anni) che avevano mostrato una risposta inadeguata ad almeno un farmaco antireumatico
modificante la malattia diverso da metotressato
Pazienti nel gruppo terapeutico di Enbrel in combinazione con metotressato hanno avuto una risposta
ACR 20, ACR 50, ACR 70 e un miglioramento dei punteggi DAS e HAQ ,sia a 24 che a 52 settimane
significativamente più alta rispetto ai pazienti di entrambi i gruppi trattati in monoterapia. (I risultati
sono mostrati nella tavola sotto riportata). Sono stati inoltre osservati vantaggi significativi dopo 24
mesi per Enbrel in combinazione con metotressato rispetto ad Enbrel in monoterapia e metotressato in
monoterapia .
184
RISULTATI SULL’EFFICACIA CLINICA A 12 MESI: PARAGONE ENBREL vs
METOTRESSATO vs ENBREL IN COMBINAZIONE CON METOTRESSATO IN
PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE DA UN PERIODO COMPRESO TRA I 6 MESI
E I 20 ANNI
Obiettivo
Methotrexate
(n = 228)
Enbrel
(n = 223)
Enbrel +
Methotrexate
(n = 231)
ACR Risultati a
ACR 20 58,8% 65,5% 74,5% †,φ
ACR 50 36,4% 43,0% 63,2% †,φ
ACR 70 16,7% 22,0% 39,8% †,φ
DAS
Punteggio basale b 5,5 5,7 5,5
Punteggio settimana 52°
b
3,0 3,0 2,3†,φ
Remissione c 14% 18% 37%†,φ
HAQ
Basale 1,7 1,7 1,8
Settimana 52° 1,1 1,0 0,8†,φ
a: I pazienti che non hanno completato i 12 mesi di studio sono stati considerati non
responder.
b: I valori per DAS sono significativi.
c: La remissione è definita come DAS <1.6
Comparazione di coppie di valori: † = p < 0.05 per il confronto di Enbrel + methotrexate
vs methotrexate e φ = p < 0.05 per il confronto di Enbrel + methotrexate vs Enbrel
La progressione radiografica a 12 mesi è stata significativamente inferiore nel gruppo trattato con
Enbrel rispetto al gruppo trattato con metotressato, mentre la combinazione dei due è risultata
significativamente migliore di entrambe le monoterapie nel rallentare la progressione radiografica
(vedi figura sotto riportata)
185
PROGRESSIONE RADIOGRAFICA: PARAGONE TRA ENBREL vs METOTRESSATO vs
ENBREL IN COMBINAZIONE CON METOTRESSATO IN PAZIENTI CON ARTRITE
REUMATOIDE DA UN PERIODO COMPRESO TRA I 6 MESI E I 20 ANNI (RISULTATI A 12
MESI)
Change from Baseline-1.0-0.50.00.51.01.52.02.53.0MethotrexateEnbrel Enbrel + Methotrexate2.800.52*-0.54†,φ1.680.21*-0.30†1.120.32-0.23†,φTSSErosionsJSN Comparazione di coppie di valori: * = p < 0,05 per il confronto di
Enbrel vs methotrexate, † = p < 0,05, per il confronto di Enbrel +
methotrexate vs methotrexate e φ = p < 005 , per il confronto di
Enbrel + methotrexate vs Enbrel
Sono stati inoltre osservati vantaggi significativi dopo 24 mesi per Enbrel in combinazione con
metotressato rispetto ad Enbrel in monoterapia e metotressato in monoterapia . Analogamente,vantaggi
significativi per Enbrel in monoterapia rispetto a metotressato in monoterapia, sono stati osservati
dopo 24 mesi.
In un’analisi nella quale tutti i pazienti che sono usciti dallo studio per qualunque motivo sono stati
considerati come se avessero progredito, la percentuale di pazienti senza progressione (cambiamento
di TSS = 0,5) a 24 mesi è stata maggiore nel gruppo trattato con Enbrel in combinazione con
metotressato rispetto al gruppo trattatato con solo Enbrel e con solo metotressato (62%, 50%, ee 36%,
rispettivamente; p<0,05). La differenza fra il gruppo trattato con solo Enbrel e il gruppo trattato con
solo metotressato era anche significativa (p<0,05). Fra i pazienti che hanno completato i 24 mesi interi
di terapia nello studio, I tassi di non –progressione sono stati rispettivamente 78%, 70%, e 61%.
La sicurezza e l’efficacia di 50 mg di Enbrel (due iniezioni da 25 mg) somministrate una volta a
settimana sono stati valutati in a in uno studio controllato in doppio cieco di 420 pazienti con Artrite
Reumatoide attiva. In questo studio, 53 pazienti hanno ricevuto placebo, 214 pazienti hanno ricevuto
50 mg di Enbrel una volta a settimana e 153 pazienti hanno ricevuto 25 mg di Enbrel due volte a
settimana. Il profilo di sicurezza e l’efficacia dei due regimi di trattamento con Enbrel sono risultati
comparabili all’8° settimana, per i loro effetti sui segni e sintomi dell’Artrite reumatoide; I dati alla
16° settimana non hanno mostrato comparabilità (non-inferiorità) tra i due regimi.
Un’iniezione singola di 50mg /ml di Enbrel si è dimostrata bioequivalente a due iniezioni simultanee
da 25mg/ml.
186
Adulti con artrite psoriasica
L’efficacia di Enbrel è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio-cieco, placebo-controllato
su 205 pazienti affetti da artrite psoriasica. I pazienti avevano un’età compresa tra i 18 e i 70 anni e
presentavano artrite psoriasica in forma attiva (≥ 3 articolazioni tumefatte e ≥ 3 articolazioni dolenti)
in almeno una delle seguenti forme: (1) coinvolgimento delle interfalangee distali (DIP); (2) artrite
poliarticolare (assenza di noduli reumatoidi e presenza di psoriasi); (3) artrite mutilante; (4) atrite
psoriasica asimmetrica; o (5) anchilosi spodilitico-simile. I pazienti presentavano anche placche
psoriasiche con un indice di lesione ≥ 2 cm di diametro. I pazienti erano stati precedentemente trattati
con FANS (86%), DMARD (80%), e corticosteroidi (24%). I pazienti in terapia con metotressato
(stabile per ≥ 2 mesi) potevano continuare ad una dose stabile di metotressato ≤ 25 mg/settimana. Dosi
di 25 mg di Enbrel (basate sugli studi di “dose-finding” nei pazienti affetti da artrite reumatoide) o di
placebo sono state somministrate SC due volte a settimana per 6 mesi. Alla fine dello studio in doppio
cieco, i pazienti potevano entrare in uno studio di estensione in aperto a lungo termine per una durata
totale fino ad un massimo di 2 anni.
Le risposte cliniche sono state espresse come percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta
ACR 20, 50 e 70 e come percentuale di miglioramento secondo i Criteri di Risposta per l’Artrite
Psoriasica (PsARC). I risultati sono elencati nella Tabella seguente.
RISPOSTE DEI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE PSORIASICA
IN UNO STUDIO PLACEBO-CONTROLLATO
Percentuale di Pazienti
Risposta
Placebo
n = 104
Enbrela
n = 101
ACR 20
3° Mese 15 59b
6° Mese 13 50b
ACR 50
3° Mese 4 38b
6° Mese 4 37b
ACR 70
3° Mese 0 11b
6° Mese 1 9c
PsARC
3° Mese 31 72b
6° Mese 23 70b
a: 25 mg di Enbrel SC due volte a settimana
b: p < 0.001, Enbrel contro placebo
c: p < 0.01, Enbrel contro placebo
Nei pazienti affetti da artrite psoriasica che hanno ricevuto Enbrel, le risposte cliniche sono state
evidenti alla prima visita (4 settimane) e si sono mantenute durante i 6 mesi di terapia. Enbrel è stato
significativamente migliore rispetto al placebo per tutti gli indici di attività della malattia (p < 0.001), e
le risposte sono state simili con o senza una terapia concomitante con metotressato. La qualità della
vita nei pazienti affetti da artrite psoriasica è stata valutata ad ogni visita usando l’indice di disabilità
HAQ. Il punteggio dell’indice di disabilità era significativamente migliorato a tutte le visite nei
pazienti affetti da artrite psoriasica trattati con Enbrel, rispetto a quelli trattati con placebo (p < 0.001).
I cambiamenti radiografici sono stati valutati nello studio sull’artrite psoriasica. Le radiografie delle
187
mani e dei polsi sono state ottenute al baseline e ai mesi 6,12 e 24. Il TSS modificato al mese 12 è
presentato nella Tabella sotto riportata. In un’analisi nella quale tutti i pazienti usciti dallo studio per
qualsiasi ragione sono stati considerati come se avessero progredito, la percentuale di pazienti senza
progressione (cambiamento al TSS ≤ 0,5) al mese 12 era più elevata nel gruppo trattato con Enbrel in
confronto al gruppo trattato con il placebo (73% vs. 47%, rispettivamente, p ≤ 0,001). L’effetto di
Enbrel sulla progressione radiografica era mantenuto nei pazienti che continuavano il trattamento
durante il secondo anno. Il rallentamento del danno alle articolazioni periferiche era osservato nei
pazienti con coinvolgimento poliarticolare simmetrico delle articolazioni.
VARIAZIONE MEDIA (ES) ANNUALIZZATA DAL BASELINE NEL TOTAL SHARP SCORE
Placebo Etanercept
Tempo (n = 104) (n = 101)
Mese 12 1,00 (0,29) -0,03 (0,09)a
ES = errore standard.
a. p = 0,0001.
Il trattamento con Enbrel risultava in un miglioramento nella funzione fisica durante il periodo in
doppio cieco, e questo beneficio era mantenuto durante l’esposizione a lungo termine per un massimo
di 2 anni.
Vi è insufficiente evidenza dell’efficacia di Enbrel in pazienti con artropatie simil spondilite
anchilosante e artrite psoriasica mutilante a causa del basso numero di pazienti studiati.
Non sono stati effettuati studi in pazienti con artrite psoriasica al dosaggio di 50 mg una volta a
settimana. Evidenza dell’efficacia del dosaggio di una volta a settimana in questa popolazione di
pazienti si è basata sui dati degli studi in pazienti con spondilite anchilosante.
Adulti con spondilite anchilosante
L’efficacia di Enbrel nella spondilite anchilosante è stata valutata in 3 studi randomizzati, in doppiocieco,
che hanno confrontato la somministrazione di Enbrel 25 mg due volte a settimana con il
placebo.Sono stati arruolati un totale di 401 pazienti di cui 203 trattati con Enbrel. Il più ampio di
questi studi (n=277) ha arruolato pazienti che avevano un’età compresa tra i 18 e i 70 anni e
presentavano spondilite anchilosante in forma attiva definita come un punteggio ≥30 su scala visuoanalogica
(VAS) per la media della durata e intensità della rigidità mattutina più un punteggio VAS
≥30 per almeno 2 dei seguenti 3 parametri: valutazione globale del paziente; media dei valori VAS per
il dolore lombosacrale notturno e complessivo; media di 10 domande del “Bath Ankylosing Spondylits
Functional Index” (BASFI). I pazienti che ricevevano DMARDs, FANS, o corticosteroidi potevano
continuarli a dosi stabili. Nello studio non erano inclusi pazienti con anchilosi della spina dorsale. Dosi
di 25 mg di Enbrel (basate su studi per determinare la dose in pazienti con artrite reumatoide) o
placebo sono stati somministrati per via sottocutanea due volte la settimana per 6 mesi in 138 pazienti.
La misura primaria di efficacia (ASAS 20) è risultata essere un miglioramento ≥20% in almeno 3 dei 4
domini del “Assessment in Ankylosing Spondylitis” (ASAS) (valutazione globale del paziente, dolore
lombosacrale, BASFI e infiammazione). Anche le risposte ASAS 50 e ASAS 70 sono stati basati sugli
stessi criteri con un 50% o un 70% di miglioramento, rispettivamente.
Rispetto al placebo, il trattamento con Enbrel ha comportato miglioramenti significativi nel ASAS 20,
ASAS 50 e ASAS 70 già a partire da 2 settimane dopo l’inizio della terapia.
188
RISPOSTE IN PAZIENTI CON SPONDILITE
ANCHILOSANTE
IN UNO STUDIO PLACEBO-CONTROLLATO
Percentuale di Pazienti
Risposta
Placebo
N = 139
Enbrel
N = 138
ASAS 20
2 settimane 22 46a
3 mesi 27 60a
6 mesi 23 58a
ASAS 50
2 settimane 7 24a
3 mesi 13 45a
6 mesi 10 42a
ASAS 70 :
2 settimane 2 12b
3 mesi 7 29b
6 mesi 5 28b
a: p<0.001, Enbrel vs. placebo
b: p = 0.002, Enbrel vs. placebo
Tra i pazienti con spondilite anchilosante che hanno ricevuto Enbrel, le risposte cliniche erano evidenti
già dalla prima visita (2 settimane) e si sono mantenute nei 6 mesi di terapia.
Le risposte erano simili nei pazienti che stavano o non stavano assumendo terapie concomitanti al
baseline.
Risultati simili sono stati ottenuti in due studi sulla spondilite anchilosante di minori dimensioni.
In un quarto studio ,in doppio-cieco,placebo-controllato di 356 pazienti con spondilite anchilosante
attiva, sono state valutate la sicurezza e l’efficacia di Enbrel 50 mg (due iniezioni sottocutanee da 25
mg) somministrato una volta a settimana confrontato con Enbrel 25 mg somministrato due volte a
settimana. I profili di sicurezza e di efficacia del 50 mg una volta a settimana e 25 mg due volte a
settimana erano simili.
Adulti con psoriasi a placche
L’uso di Enbrel nei pazienti è raccomandato secondo quanto descritto nel paragrafo 4.1. Nella
popolazione studiata, i pazienti che “non hanno risposto a” erano definiti da una risposta insufficiente
(PASI<50 o PGA inferiore a buono), o da un peggioramento della malattia durante il trattamento e che
erano stati adeguatamente trattati per un periodo di tempo sufficientemente lungo da valutare la
risposta ad almeno ognuna delle tre principali terapie sistemiche secondo la disponibilità.
L’efficacia di Enbrel nei confronti di altre terapie sistemiche in pazienti con psoriasi da moderata a
severa (responsiva ad altre terapie sistemiche) non è stata valutata in studi di confronto diretto tra
Enbrel ed altre terapie sistemiche. Invece, la sicurezza e l’efficacia di Enbrel sono state valutate in
quattro studi randomizzati, in doppio cieco, placebo-controllati.
L’endpoint primario di efficacia in tutti e quattro gli studi è stata la percentuale di pazienti che in
ciascun gruppo di trattamento ha raggiunto alla 12a settimana il PASI 75 (cioè un miglioramento di
almeno il 75% rispetto al basale nel punteggio dell’Indice di Estensione e Gravità della Psoriasi).
Lo studio 1 è stato uno studio di fase 2 in pazienti di età ≥ ai 18 anni con psoriasi a placche attiva ma
clinicamente stabile che interessava un’area di superficie corporea ≥ 10%. Centododici pazienti (112)
sono stati randomizzati a ricevere una dose di 25 mg di Enbrel (n=57) o di placebo (n= 55) due volte a
settimana per 24 settimane.
189
Lo studio 2 ha valutato 652 pazienti con psoriasi a placche cronica usando gli stessi criteri di
inclusione dello studio 1 con l’aggiunta di un Indice di Estensione e Gravità della Psoriasi (PASI) di
almeno 10 allo screening. Enbrel è stato somministrato al dosaggio di 25 mg una volta a settimana, 25
mg due volte a settimana o 50 mg due volte a settimana per 6 mesi consecutivi. Durante le prime 12
settimane del periodo di trattamento in doppio cieco, i pazienti hanno ricevuto placebo o uno dei tre
dosaggi di Enbrel sopra menzionati. Dopo 12 settimane di trattamento, i pazienti del gruppo trattato
con placebo hanno iniziato il trattamento con Enbrel in cieco (25 mg due volte a settimana); i pazienti
dei gruppi in trattamento attivo hanno continuato fino alla settimana 24 con il dosaggio al quale erano
stati originariamente randomizzati.
Lo studio 3 ha valutato 583 pazienti ed ha avuto gli stessi criteri di inclusione dello studio 2. I pazienti
in questo studio hanno ricevuto una dose di 25 mg o 50 mg di Enbrel o placebo due volte a settimana
per 12 settimane, dopodiché tutti i pazienti hanno ricevuto 25 mg di Enbrel in aperto due volte a
settimana per ulteriori 24 settimane.
Lo studio 4 ha valutato 142 pazienti ed ha avuto criteri di inclusione simili a quelli dello studio 2 e 3. I
pazienti in questo studio hanno ricevuto una dose di 50 mg di Enbrel o placebo una volta a settimana
per 12 settimane, dopodiché tutti i pazienti hanno ricevuto 50 mg di Enbrel in aperto una volta a
settimana per ulteriori 12 settimane.
Nello studio 1 , il gruppo trattato con Enbrel ha avuto una percentuale significativamente maggiore di
pazienti con una risposta PASI 75 alla settimana 12 (30 %) rispetto al gruppo trattato con placebo ( 2%
) (p<0.0001). A 24 settimane, il 56 % dei pazienti del gruppo trattato con Enbrel ha raggiunto il PASI
75 rispetto al 5 % dei pazienti trattati con placebo. I risultati principali degli studi 2, 3 e 4 sono
mostrati qui di seguito.
RISPOSTE DEI PAZIENTI CON PSORIASI NEGLI STUDI 2, 3 E 4
------------------Studio 2--------------- ---------------Studio 3-----------
--
---------------Studio 4-----------
--
----------Enbrel--------- --------Enbrel-----
--
-------Enbrel------
Placebo
25 mg
Bisett.
50 mg
Bisett. Placebo
25 mg
Bisett.
50 mg
Bisett. Placebo
50 mg
Settim.
50 mg
Settim.
Rispos
ta (%)
n = 166
sett.12
n =
162
sett.
12
n =
162
sett.
24a
n =
164
sett.
12
n =
164
sett.
24a
n = 193
sett. 12
n =
196
sett.
12
n = 196
sett. 12
n = 46
sett. 12
n = 96
sett. 12
n = 90
sett. 24a
PASI
50
14 58* 70 74* 77 9 64* 77* 9 69* 83
PASI
75
4 34* 44 49* 59 3 34* 49* 2 38* 71
DSGA
b, clear
or
almost
clear 5 34* 39 49* 55 4 39* 57* 4 39* 64
*p ≤ 0,0001 rispetto al placebo
a. Non è stata effettuata alcuna comparazione statistica verso il placebo alla settimana 24 negli studi 2 e
4 poiché il gruppo originale trattato con placebo ha iniziato a ricevere Enbrel 25 mg bisettimanalmente
o 50 mg una volta a settimana, dalla settimana 13 alla settimana 24.
b. Dermatologist Static Global Assessment. “Clear” o “Almost clear” definito come 0 o 1 su una scala
da 0 a 5.
190
Tra i pazienti con psoriasi a placche che hanno ricevuto Enbrel, risposte significative rispetto al
placebo si sono evidenziate al momento della prima visita (2 settimane) e si sono mantenute per le 24
settimane di terapia.
Lo studio 2 prevedeva anche un periodo di sospensione del trattamento durante il quale i pazienti che
raggiungevano un miglioramento PASI di almeno il 50 % alla settimana 24 interrompevano il
trattamento.
Durante il periodo di sospensione, i pazienti sono stati tenuti sotto osservazione per il verificarsi di
eventi “rebound” (PASI ≥150% del basale) e per il tempo di ricaduta (definito come una perdita di
almeno metà del miglioramento ottenuto tra il basale e la settimana 24). Durante il periodo di
sospensione, i sintomi della psoriasi si sono gradualmente ripresentati con un tempo mediano alla
ricaduta di malattia di 3 mesi. Non sono state osservate ricadute caratterizzate da “rebound” e nessun
evento avverso grave correlato alla psoriasi. Ci sono state alcune evidenze a supporto del vantaggio di
un nuovo trattamento con Enbrel nei pazienti che erano inizialmente responsivi al trattamento.
Nello studio 3 la maggior parte dei pazienti ( 77%) che all’ inizio erano stati randomizzati a 50 mg due
volte a settimana e che hanno ricevuto alla settimana 12 una dose ridotta a 25 mg di Enbrel due volte
alla settimana, hanno mantenuto una risposta PASI 75 fino alla settimana 36. Per i pazienti che hanno
ricevuto 25 mg 2 volte a settimana durante tutto lo studio, la risposta PASI 75 ha continuato a
migliorare tra le settimane 12 e 36.
Nello studio 4, il gruppo trattato con Enbrel ha avuto una più alta proporzione di pazienti con PASI 75
alla settimana 12 (38%) rispetto al gruppo trattato con placebo (2%) (p<0,0001). Per i pazienti che
hanno ricevuto 50 mg una volta a settimana durante tutto lo studio, la risposta di efficacia ha
continuato a migliorare con il 71% dei pazienti che ha raggiunto un PASI 75 alla settimana 24.
Anticorpi anti Enbrel
Anticorpi anti etanercept sono stati rilevati nel siero di alcuni soggetti trattati con etanercept. Questi
anticorpi sono stati tutti non-neutralizzanti e sono generalmente transitori. Non sembra esserci
correlazione tra lo sviluppo di anticorpi e la risposta clinica o gli eventi avversi.
Durante gli studi clinici in soggetti trattati con dosi approvate di etanercept sino a 12 mesi, le quantità
cumulative di anticorpi anti-etanercept erano approssimativamente del 6% nei soggetti con artrite
reumatoide, 7,5% in soggetti con artrite psoriasica, 2,0% in soggetti con spondilite alchilosante, 7% in
soggetti con psoriasi e 3% in soggetti con artrite giovanile idiopatica.
La proporzione di soggetti che hanno sviluppato anticorpi anti-etanercept negli studi più a lungo
termine (sino a 3,5 anni) aumenta con il tempo, come previsto. Tuttavia , grazie alla loro natura
transitoria, l’incidenza degli anticorpi rilevati ad ogni punto di valutazione è stata generalmente
inferiore al 7% in soggetti con artrite reumatoide ed in soggetti con psoriasi.
In uno studio a lungo termine sulla psoriasi, nel quale i pazienti ricevevano 50 mg due volte a
settimana per 96 settimane, l’incidenza degli anticorpi osservata ad ogni punto di valutazione è stata
approssimativamente sino al 9%.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
I valori sierici di etanercept sono stati valutati con il metodo ELISA, che può rilevare sia i prodotti di
degradazione che reagiscono con l’ELISA, sia il composto progenitore.
L’etanercept viene lentamente assorbito dal sito di iniezione sottocutaneo, raggiungendo la massima
concentrazione approssimativamente 48 ore dopo una singola dose. La biodisponibiltà assoluta è del
76%. Con due dosi settimanali si prevede che le concentrazioni allo steady-state siano
approssimativamente due volte maggiori rispetto a quelle osservate dopo dosi singole. Dopo una
singola dose sottocutanea di 25 mg di Enbrel, la concentrazione sierica massima media osservata in
volontari sani è stata di 1,65 ± 0,66 μg/ml e l’area sotto la curva è stata di 235 ± 96,6 μg•ora/ml. Non è
191
stata formalmente valutata la proporzionalità di dose, ma non c’è una evidente saturazione della
clearance lungo il range di dosaggio.
Per descrivere la curva concentrazione-tempo di etanercept è richiesta una curva biesponenziale. Il
volume di distribuzione centrale dell’etanercept è di 7,6 litri, mentre il volume di distribuzione allo
steady-state è di 10,4 litri. L’etanercept viene eliminato lentamente dall’organismo. Ha una lunga
emivita, di circa 70 ore. La clearance è approssimativamente di 0,066 litri/ora in pazienti affetti da
artrite reumatoide, un po' più bassa del valore di 0,11 litri/ora osservato in volontari sani. Inoltre, la
farmacocinetica di Enbrel in pazienti affetti da artrite reumatoide e psoriasi a placche è simile.
I profili della concentrazione media sierica allo steady state ovvero Cmax (2.4 mg/l vs 2.6 mg/l), Cmin
(1.2 mg/l vs 1.4 mg/l), e l’ AUC parziale (297 mgh/l vs 316 mgh/l) sono risultati comparabili nei
pazienti con artrite reumatoide trattati rispettivamente con 50 mg di etanercept 1 volta a settimana
(n=21) vs 25 mg di etanercept due volte a settimana (n=16). In uno studio in aperto, a dose singola, a
due-trattamenti,in cross-over su volontari sani, etanercept somministrato come iniezione in dose
singola da 50 mg/ml è risultato bioequivalente a due iniezioni simultanee da 25 mg/ml.
In un’analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con spondilite anchilosante, le AUCs allo
steady state di etanercept erano 466 μg*ora/mL e 474 μg*ora/mL,rispettivamente, per Enbrel 50 mg
una volta a settimana (N= 154) e 25 mg due volte a settimana (N = 148), rispettivamente.
Sebbene ci sia una eliminazione di radioattività nelle urine dopo somministrazione di etanercept
radiomarcato in pazienti e in volontari, non è stato osservato un aumento delle concentrazioni di
etanercept in pazienti con insufficienza renale o epatica acuta. La presenza di insufficienza renale o
epatica non dovrebbe richiedere alcuna modifica del dosaggio. Non c’è apparente differenza di
farmacocinetica tra maschi e femmine .
Il metotressato non modifica la farmacocinetica dell’etanercept. Non è stato valutato l’effetto di Enbrel
sulla farmacocinetica umana del metotressato.
Pazienti anziani
L’influenza dell’età avanzata è stata studiata tramite un’analisi farmacocinetica delle concentrazioni
plasmatiche di etanercept nell’ambito di una popolazione di tale fascia di età. La clearance ed il
volume valutati in pazienti di età compresa tra i 65 e gli 87 anni sono risultati simili a quelle stimate in
pazienti con meno di 65 anni.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Durante gli studi tossicologici condotti con Enbrel, non si è manifestata una tossicità dose-limite od
organo bersaglio. Enbrel è risultato essere non-genotossico in una serie di studi in vitro ed in vivo.
A causa della comparsa di anticorpi neutralizzanti nei roditori, non sono stati condotti con Enbrel studi
di carcinogenicità e di valutazione standard della fertilità e della tossicità postnatale.
Enbrel non ha causato mortalità o segni di tossicità rilevabili in topi o ratti a seguito di un singola dose
sottocutanea di 2000 mg/Kg o di una singola dose endovenosa di 1000 mg/Kg. Enbrel non ha
provocato una tossicità dose-limite o organo bersaglio in scimmie cynomolgus a seguito di una
somministrazione sottocutanea due volte a settimana per 4 o 26 settimane consecutive ad una dose
(15 mg/Kg) risultante in concentrazioni sieriche del farmaco basate sull’AUC che erano più di 27 volte
maggiori rispetto a quelle ottenute negli uomini alla dose raccomandata di 25 mg.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Saccarosio
192
Cloruro di sodio
L-Arginina cloridrato
Sodio fosfato monobasico diidratoSodio fosfato dibasico diidrato
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
6.3 Periodo di validità
2 anni
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare in frigorifero (tra 2°C e 8°C).
Non congelare.
6.5 Natura e contenuto della confezione
Siringa di vetro trasparente (vetro di tipo I) con ago di acciaio inossidabile, copertura dell’ago in
gomma e stantuffo di plastica.
Le confezioni contengono 2, 4 o 12 siringhe preriempite di Enbrel con 4, 8 o 24 tamponi con alcol La
copertura dell’ago contiene gomma naturale essiccata (lattice) (vedi paragrafo 4.4)
Non tutte le confezioni potrebbero essere in commercio.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai
requisiti locali di legge.
Istruzioni per l’impiego e la manipolazione
Prima dell’iniezione bisogna attendere che la siringa pre-riempita di Enbrel per monosomministrazione
raggiunga la temperatura ambiente (approssimativamente dai 15 ai 30 minuti). La
copertura dell’ago non deve essere rimossa mentre si attende che la siringa pre-riempita raggiunga la
temperatura ambiente. La soluzione dene essere limpida o incolore o giallo chiaro e praticamente priva
di particelle visibili.
Istruzioni dettagliate per la somministrazione sono fornite nel foglio illustrativo, paragrafo 7,
”Istruzioni per la preparazione e somministrazione di un’iniezione di Enbrel”.
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South
Taplow, Maidenhead
Berkshire, SL6 0PH
Regno Unito
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (I) ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/99/126/016
EU/1/99/126/017
193
EU/1/99/126/018
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione :3 Febbraio 2000
Data dell’ultimo rinnovo:3 Febbraio 2005
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei
Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu
194
ALLEGATO II
A. PRODUTTORI DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE
RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI
B. CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE
IN COMMERCIO
195
A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E TITOLARE
DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO
DEI LOTTI
Nome ed indirizzo del (dei) produttore(i) del (dei) principio(i) attivo(i) biologico(i)
Boehringer Ingelheim Pharma KG
Birkendorfer Strasse 65
D-88397 Biberach an der Riss
Germania
Amgen Rhode Island (ARI)
40 Technology Way
West Greenwich, Rhode Island 02817
USA
Wyeth Medica Ireland
Wyeth BioPharma Campus at Grange Castle
Grange Castle Business Park
Clondalkin
Dublin 22
Irlanda
Nome ed indirizzo del (dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti
Wyeth Pharmaceuticals
New Lane
Havant, Hampshire
PO9 2NG
Regno Unito
B. CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
• CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE IMPOSTE AL
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (Vedere Allegato I: Riassunto delle
Caratteristiche del Prodotto, paragrafo 4.2).
• ALTRE CONDIZIONI
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio continuerà ad inviare i Rapporti Periodici
di Aggiornamento sulla Sicurezza (PSUR) ogni 6 mesi.
196
ALLEGATO III
ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO
197
A. ETICHETTATURA
198
INFORMAZIONI DA RIPORTARE SULL’IMBALLAGGIO ESTERNO
ETICHETTA DELL’IMBALLAGGIO ESTERNO (CARTON TEXT) EU/1/99/126/001
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Enbrel 25 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile
etanercept
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni flaconcino di Enbrel contiene 25 mg di etanercept
3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Gli altri ingredienti di Enbrel sono:
Polvere: Mannitolo, Saccarosio e Trometamolo
Solvente: Acqua per preparazioni iniettabili
4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Polvere e solvente per soluzione iniettabile
4 flaconcini di polvere
4 siringhe pre-riempite di solvente da 1 ml
8 tamponi imbevuti di alcol
5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso sottocutaneo
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso
6. AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO
8. DATA DI SCADENZA
Scad. {MM/AAAA}
9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
199
Conservare in frigorifero.
Non congelare.
Dopo aver preparato la soluzione di Enbrel, si raccomanda l’uso immediato.Comunque la soluzione
può essere usata sino ad un massimo di 6 ore se conservata in frigorifero (2°C - 8°C).
10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE,SE NECESSARIO
11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Wyeth Europa Ltd.,
Huntercombe Lane South,
Taplow, Maidenhead,
Berkshire,
SL6 0PH, United Kingdom.
12. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/99/126/001
13. NUMERO DI LOTTO
Lotto: XXXX
Wyeth
14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15. ISTRUZIONI PER L’USO
16. INFORMAZIONI IN BRAILLE
Enbrel 25 mg
200
INFORMAZIONI MINIME RICHIESTE PRESENTI SULL’UNITA’ PRIMARIA
ETICHETTA DEL FLACONCINO EU/1/99/126/001
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Enbrel 25 mg polvere per soluzione iniettabile
etanercept
Uso sottocutaneo
2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso
3. DATA DI SCADENZA
Scad.: {MM/AAAA}
4. NUMERO DI LOTTO
Lotto: XXXX
5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
6. ALTRO
201
INFORMAZIONI MINIME RICHIESTE PRESENTI SULL’UNITA’ PRIMARIA
ETICHETTA DELLA SIRINGA EU/1/99/126/001
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Solvente per Enbrel
1 ml di acqua per preparazioni iniettabili.
2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso
3. DATA DI SCADENZA
Scad.: {MM/AAAA}
4. NUMERO DI LOTTO
Lotto: XXXX
5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
6. ALTRO
202
INFORMAZIONI MINIME RICHIESTE PRESENTI SUL BLISTER O STRIP
ETICHETTA DEL SUPPORTO DEL VASSOIO EU/1/99/126/001
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Enbrel 25 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile
etanercept
2. NOME DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN
COMMERCIO
Wyeth Europa Ltd
3. DATA DI SCADENZA
Scad.: {MM/AAAA}
4. NUMERO DI LOTTO
Lotto: XXXX
5. ALTRO
203
INFORMAZIONI DA RIPORTARE SULL’IMBALLAGGIO ESTERNO
ETICHETTA DELL’IMBALLAGGIO ESTERNO (CARTON TEXT) EU/1/99/126/002
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Enbrel 25 mg polvere per soluzione iniettabile
etanercept
Ogni flaconcino di Enbrel contiene 25 mg di etanercept
3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Gli altri ingredienti di Enbrel sono:
Polvere: Mannitolo, Saccarosio e Trometamolo
4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Polvere per soluzione iniettabile
4 flaconcini di polvere
8 tamponi imbevuti di alcol
5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso sottocutaneo
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso
6. AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE (I), SE NECESSARIO
8. DATA DI SCADENZA
Scad. {MM/AAAA}
9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero .
Non congelare.
Dopo aver preparato la soluzione di Enbrel, si raccomanda l’uso immediato.Comunque la soluzione
può essere usata sino ad un massimo di 6 ore se conservata in frigorifero (2°C - 8°C)
204
10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE NECESSARIO
11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Wyeth Europa Ltd.,
Huntercombe Lane South,
Taplow, Maidenhead,
Berkshire,
SL6 0PH, United Kingdom.
12. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/99/126/002
13. NUMERO DI LOTTO
Lotto: XXXX
Wyeth
14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15. ISTRUZIONI PER L’USO
Per la somministrazione di Enbrel servono inoltre 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili ed una
siringa
16. INFORMAZIONI IN BRAILLE
Enbrel 25 mg
205
INFORMAZIONI MINIME RICHIESTE PRESENTI SULL’UNITA’ PRIMARIA
ETICHETTA DEL FLACONCINO EU/1/99/126/002
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Enbrel 25 mg polvere per soluzione iniettabile
etanercept
Uso sottocutaneo
2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso
3. DATA DI SCADENZA
Scad.: {MM/AAAA}
4. NUMERO DI LOTTO
Lotto: XXXX
5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
6. ALTRO
206
INFORMAZIONI MINIME RICHIESTE PRESENTI SUL BLISTER O STRIP
ETICHETTA DEL SUPPORTO DEL VASSOIO EU/1/99/126/002
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Enbrel 25 mg polvere per soluzione iniettabile
etanercept
2. NOME DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN
COMMERCIO
Wyeth Europa Ltd
3. DATA DI SCADENZA
Scad.: {MM/AAAA}
4. NUMERO DI LOTTO
Lotto: XXXX
5. ALTRO
207
INFORMAZIONI DA RIPORTARE SULL’IMBALLAGGIO ESTERNO
ETICHETTA DELL’IMBALLAGGIO ESTERNO (CARTON TEXT) EU/1/99/126/003-005
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Enbrel 25 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile
etanercept
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni flaconcino di Enbrel contiene 25 mg di etanercept
3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Gli altri ingredienti di Enbrel sono:
Polvere: Mannitolo, Saccarosio e Trometamolo
Solvente:Acqua per preparazioni iniettabili
4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Polvere e solvente per soluzione iniettabile
4 flaconcini di polvere
4 siringhe pre-riempite di solvente da 1 ml
4 aghi di acciaio inossidabile per iniezione
4 adattatori per flaconcino
8 tamponi imbevuti di alcol
8 flaconcini polvere
8 siringhe pre-riempite di solvente da 1 ml
8 aghi di acciaio inossidabile per iniezione
8 adattatori per flaconcino
16 tamponi imbevuti di alcol
24 flaconcini di polvere
24 siringhe pre-riempite di solvente da 1 ml
24 aghi di acciaio inossidabile per iniezione
24 adattatori per flaconcino
48 tamponi imbevuti di alcol
5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso sottocutaneo
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso
6. AVVERTENZA PARTICOLARECHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
208
FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE (I), SE NECESSARIO
8. DATA DI SCADENZA
Scad. {MM/AAAA}
9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero
Non congelare.
Dopo aver preparato la soluzione di Enbrel, si raccomanda l’uso immediato.Comunque la soluzione
può essere usata sino ad un massimo di 6 ore se conservata in frigorifero (2°C-8°C)
10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE NECESSARIO
11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Wyeth Europa Ltd.,
Huntercombe Lane South,
Taplow, Maidenhead,
Berkshire,
SL6 0PH, United Kingdom.
12. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/99/126/003 4 flaconcini
EU/1/99/126/004 8 flaconcini
EU/1/99/126/005 24 flaconcini
13. NUMERO DI LOTTO
Lotto: XXXX
Wyeth
14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
209
15. ISTRUZIONI PER L’USO
16. INFORMAZIONI IN BRAILLE
Enbrel 25 mg
210
INFORMAZIONI MINIME RICHIESTE PRESENTI SULL’UNITA’ PRIMARIA
ETICHETTA DEL FLACONCINO EU/1/99/126/003-005
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Enbrel 25 mg polvere per soluzione iniettabile
etanercept
Uso sottocutaneo
2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso
3. DATA DI SCADENZA
Scad.: {MM/AAAA}
4. NUMERO DI LOTTO
Lotto: XXXX
5 . CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
6. ALTRO
211
INFORMAZIONI MINIME RICHIESTE PRESENTI SULL’UNITA’ PRIMARIA
ETICHETTA DELLA SIRINGA EU/1/99/126/003-005
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Solvente per Enbrel
1 ml di acqua per preparazioni iniettabili.
2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso
3. DATA DI SCADENZA
Scad.: {MM/AAAA}
4. NUMERO DI LOTTO
Lotto: XXXX
5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
6. ALTRO
212
INFORMAZIONI MINIME RICHIESTE PRESENTI SUL BLISTER O STRIP
ETICHETTA DEL SUPPORTO DEL VASSOIO EU/1/99/126/003-005
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Enbrel 25 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile
etanercept
2. NOME DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN
COMMERCIO
Wyeth Europa Ltd
3. DATA DI SCADENZA
Scad.: {MM/AAAA}
4. NUMERO DI LOTTO
Lotto: XXXX
5. ALTRO
213
INFORMAZIONI DA RIPORTARE SULL’IMBALLAGGIO ESTERNO
ETICHETTA DELL’IMBALLAGGIO ESTERNO EU/1/99/126/006-008 (Vial only-flaconcini da
50 mg)
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Enbrel 50 mg polvere per soluzione iniettabile
etanercept
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni flaconcino di Enbrel contiene 50mg di etanercept
3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Gli altri ingredienti di Enbrel sono:
Polvere: Mannitolo, Saccarosio e Trometamolo
4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Polvere per soluzione iniettabile
2 flaconcini di polvere
4 tamponi imbevuti di alcol
4 flaconcini di polvere
8 tamponi imbevuti di alcol
12 flaconcini di polvere
24 tamponi imbevuti di alcol
5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso sottocutaneo
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso
6. AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
FUORI DELLA PORTATA E DELLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE (I), SE NECESSARIO
214
8. DATA DI SCADENZA
Scad. {MM/AAAA}
9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero .
Non congelare.
Dopo aver preparato la soluzione di Enbrel, si raccomanda l’uso immediato.Comunque la soluzione
può essere usata sino ad un massimo di 6 ore se conservata in frigorifero (2°C - 8°C)
10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE,SE NECESSARIO
11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Wyeth Europa Ltd.,
Huntercombe Lane South,
Taplow, Maidenhead,
Berkshire,
SL6 0PH, United Kingdom.
12. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/99/126/006 - 2 flaconcini
EU/1/99/126/007 - 4 flaconcini
EU/1/99/126/008 - 12 flaconcini
13. NUMERO DI LOTTO
Lotto: XXXX
Wyeth
14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15. ISTRUZIONI PER L’USO
Per la somministrazione di Enbrel vi occorrerà inoltre 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili ed una
siringa
215
16. INFORMAZIONI IN BRAILLE
Enbrel 50 mg
216
INFORMAZIONI MINIME RICHIESTE PRESENTI SULL’UNITA’ PRIMARIA
ETICHETTA DEL FLACONCINO EU/1/99/126/006-008 (Vial only-flaconcini da 50 mg)
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Enbrel 50 mg polvere per soluzione iniettabile
etanercept
Uso sottocutaneo
2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso
3. DATA DI SCADENZA
Scad.: {MM/AAAA}
4. NUMERO DI LOTTO
Lotto: XXXX
5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
6. ALTRO
217
INFORMAZIONI MINIME RICHIESTE PRESENTI SUL BLISTER O STRIP
ETICHETTA DEL SUPPORTO DEL VASSOIO EU/1/99/126/006-008 (Vial only-flaconcini da
50 mg)
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Enbrel 50 mg polvere per soluzione iniettabile
etanercept
2. NOME DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN
COMMERCIO
Wyeth Europa Ltd
3. DATA DI SCADENZA
Scad.: {MM/AAAA}
4. NUMERO DI LOTTO
Lotto: XXXX
5. ALTRO
218
INFORMAZIONI DA RIPORTARE SULL’IMBALLAGGIO ESTERNO
ETICHETTA DELL’IMBALLAGGIO ESTERNO EU/1/99/126/009-011 (Convenience packflaconcini
da 50 mg)
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Enbrel 50 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile
etanercept
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni flaconcino di Enbrel contiene 50 mg di etanercept
3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Gli altri ingredienti di Enbrel sono:
Polvere: Mannitolo, Saccarosio e Trometamolo
Solvente:Acqua per preparazioni iniettabili
4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Polvere e solvente per soluzione iniettabile
2 flaconcini di polvere
2 siringhe pre-riempite di solvente da 1 ml
2 aghi di acciaio inossidabile per iniezione
2 adattatori per flaconcino
4 tamponi imbevuti di alcol
4 flaconcini di polvere
4 siringhe pre-riempite di solvente da 1 ml
4 aghi di acciaio inossidabile per iniezione
4 adattatori per flaconcino
8 tamponi imbevuti di alcol
12 flaconcini di polvere
12 siringhe pre-riempite di solvente da 1 ml
12 aghi di acciaio inossidabile per iniezione
12 adattatori per flaconcino
24 tamponi imbevuti di alcol
5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso sottocutaneo
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso
219
6. AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE (I), SE NECESSARIO
8. DATA DI SCADENZA
Scad. {MM/AAAA}
9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero
Non congelare.
Dopo aver preparato la soluzione di Enbrel, si raccomanda l’uso immediato. Comunque la soluzione
può essere usata sino ad un massimo di 6 ore se conservata in frigorifero (2°C-8°C).
10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE NECESSARIO
11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Wyeth Europa Ltd.,
Huntercombe Lane South,
Taplow, Maidenhead,
Berkshire,
SL6 0PH, United Kingdom.
12. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/99/126/009 – 2 flaconcini
EU/1/99/126/010 – 4 flaconcini
EU/1/99/126/011 – 12 flaconcini
13. NUMERO DI LOTTO
Lotto: XXXX
Wyeth
220
14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15. ISTRUZIONI PER L’USO
16. INFORMAZIONI IN BRAILLE
Enbrel 50 mg
221
INFORMAZIONI MINIME RICHIESTE PRESENTI SULL’UNITA’ PRIMARIA
ETICHETTA DEL FLACONCINO EU/1/99/126/009-011 (Convenience pack-flaconcini da 50 mg)
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Enbrel 50 mg polvere per soluzione iniettabile
etanercept
Uso sottocutaneo
2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso
3. DATA DI SCADENZA
Scad.: {MM/AAAA}
4. NUMERO DI LOTTO
Lotto: XXXX
5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
6. ALTRO
222
INFORMAZIONI MINIME RICHIESTE PRESENTI SULL’UNITA’ PRIMARIA
ETICHETTA DELLA SIRINGA EU/1/99/126/009-011 (Convenience pack-flaconcini da 50 mg)
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Solvente per Enbrel
1 ml di acqua per preparazioni iniettabili.
2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso
3. DATA DI SCADENZA
Scad.: {MM/AAAA}
4. NUMERO DI LOTTO
Lotto: XXXX
5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
6. ALTRO
223
INFORMAZIONI MINIME RICHIESTE PRESENTI SUL BLISTER O STRIP
ETICHETTA DEL SUPPORTO DEL VASSOIO EU/1/99/126/009-011 (Convenience packflaconcini
da 50 mg)
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Enbrel 50 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile
etanercept
2. NOME DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN
COMMERCIO
Wyeth Europa Ltd
3. DATA DI SCADENZA
Scad.: {MM/AAAA}
4. NUMERO DI LOTTO
Lotto: XXXX
5. ALTRO
224
INFORMAZIONI DA RIPORTARE SULL’IMBALLAGGIO ESTERNO
ETICHETTA DELL’IMBALLAGGIO ESTERNO (CARTON TEXT) EU/1/99/126/012 (Per uso
pediatrico)
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Enbrel 25 mg/ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso pediatrico
etanercept
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni flaconcino di Enbrel contiene 25 mg di etanercept
Quando ricostituita, la soluzione contiene 25 mg/ml di etanercept
3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Gli altri ingredienti di Enbrel sono:
Polvere: Mannitolo, Saccarosio e Trometamolo
Solvente: Acqua per preparazioni iniettabili e alcol benzilico (vedere il foglio illustrativo per maggiori
informazioni)
4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Polvere e solvente per soluzione iniettabile
4 flaconcini di polvere
4 siringhe preriempite di solvente da 1 ml
8 siringhe vuote
20 aghi di acciaio inossidabile
24 tamponi imbevuti di alcol
5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso sottocutaneo
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso
6. AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE (I), SENECESSARIO
225
8. DATA DI SCADENZA
Scad. {MM/AAAA}
9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero
Non congelare
10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON
UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE NECESSARIO
11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Wyeth Europa Ltd.,
Huntercombe Lane South,
Taplow, Maidenhead,
Berkshire,
SL6 0PH,Regno Unito
12. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/99/126/012
13. NUMERO DI LOTTO
Lotto: XXXX
Wyeth
14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15. ISTRUZIONI PER L’USO
16. INFORMAZIONI IN BRAILLE
Enbrel 25 mg/ml
226
INFORMAZIONI MINIME RICHIESTE PRESENTI SULL’UNITA’ PRIMARIA
ETICHETTA DEL FLACONCINO EU/1/99/126/012 (Per uso pediatrico)
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Enbrel 25 mg polvere per soluzione iniettabile
etanercept
Uso sottocutaneo
2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso
3. DATA DI SCADENZA
Scad.: {MM/AAAA}
4. NUMERO DI LOTTO
Lotto: XXXX
5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
6. ALTRO
227
INFORMAZIONI MINIME RICHIESTE PRESENTI SULL’UNITA’ PRIMARIA
ETICHETTA DELLA SIRINGA EU/1/99/126/012 (Per uso pediatrico)
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Solvente per Enbrel
1 ml di acqua batteriostatica per preparazioni iniettabili.
2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso
3. DATA DI SCADENZA
Scad.: {MM/AAAA}
4. NUMERO DI LOTTO
Lotto: XXXX
5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
6. ALTRO
228
INFORMAZIONI MINIME RICHIESTE PRESENTI SUL BLISTER O STRIP
ETICHETTA DEL SUPPORTO DEL VASSOIO EU/1/99/126/012 (Per uso pediatrico)
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Enbrel 25 mg/ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso pediatrico
Etanercept
2. NOME DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN
COMMERCIO
Wyeth Europa Ltd
3. DATA DI SCADENZA
Scad.: {MM/AAAA}
4. NUMERO DI LOTTO
Lotto: XXXX
5. ALTRO
229
INFORMAZIONI DA RIPORTARE SULL’IMBALLAGGIO ESTERNO
ETICHETTA DELL’IMBALLAGGIO ESTERNO (CARTON TEXT) EU/1/99/126/013-015
Siringa preriempita
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Enbrel 25 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita
etanercept
2. INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
Ogni siringa preriempita di Enbrel contiene 25 mg di etanercept
3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Gli altri ingredienti di Enbrel sono:
Saccarosio,cloruro di sodio,l-arginina cloridrato, sodio fosfato monobasico diidrato, sodio fosfato
dibasico diidratoe acqua per preparazioni iniettabili
4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Soluzione iniettabile in siringa preriempita
4 siringhe preriempite
8 tamponi imbevuti di alcool
8 siringhe preriempite
16 tamponi imbevuti di alcool
24 siringhe preriempite
48 tamponi imbevuti di alcool
5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso sottocutaneo
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso
Consigli per l’iniezione:
Iniettare la soluzione dopo che ha raggiunto la temperatura ambiente ( dai 15 ai 30 minuti dopo aver
preso il prodotto dal frigorifero).
Iniettare lentamente, con un angolo dai 45° ai 90° rispetto alla pelle.
6. AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
FUORI DELLA PORTATA E DELLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
230
7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE (I), OVE NECESSARIO
8. DATA DI SCADENZA
Scad. {MM/AAAA}
9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero
Non congelare.
10. OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL
MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE
MEDICINALE
11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Wyeth Europa Ltd.,
Huntercombe Lane South,
Taplow, Maidenhead,
Berkshire,
SL6 0PH, Regno Unito
12. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/99/126/013
EU/1/99/126/014
EU/1/99/126/015
13. NUMERO DI LOTTO
Lotto: XXXX
Wyeth
14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15. ISTRUZIONI PER L’USO
16. INFORMAZIONI IN BRAILLE
Enbrel 25 mg
231
INFORMAZIONI MINIME RICHIESTE PRESENTI SULL’UNITA’ PRIMARIA
ETICHETTA DELLA SIRINGA PRERIEMPITA EU/1/99/126/013-015 25 mg (Siringa preriempita)
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Enbrel 25 mg soluzione iniettabile
etanercept
Uso sottocutaneo
2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso
3. DATA DI SCADENZA
Scad.: {MM/AAAA}
4. NUMERO DI LOTTO
Lotto: XXXX
5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
25 mg/0,5ml
6. ALTRO
232
INFORMAZIONI MINIME RICHIESTE PRESENTI SUL BLISTER O STRIP
ETICHETTA DEL SUPPORTO DEL VASSOIO EU/1/99/126/013-01525 mg Siringa
preriempita
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Enbrel 25 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita
Etanercept
2. NOME DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN
COMMERCIO
Wyeth Europa Ltd
3. DATA DI SCADENZA
Scad.: {MM/AAAA}
4. NUMERO DI LOTTO
Lotto: XXXX
5. ALTRO
233
INFORMAZIONI DA RIPORTARE SULL’IMBALLAGGIO ESTERNO
ETICHETTA DELL’IMBALLAGGIO ESTERNO EU/1/99/126/016-018 –50 mg Siringa
preriempita
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Enbrel 50 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita
etanercept
2. INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
Ogni siringa pre-riempita di Enbrel contiene 50 mg di etanercept
3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Gli altri ingredienti di Enbrel sono:
Saccarosio, cloruro di sodio, l-arginina cloridrato, sodio fosfato monobasico diidrato, sodio fosfato
dibasico diidratoe acqua per preparazioni iniettabili
4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
Soluzione iniettabile in siringa preriempita
2 siringhe preriempite
4 tamponi imbevuti di alcool
4 siringhe preriempite
8 tamponi imbevuti di alcool
12 siringhe preriempite
24 tamponi imbevuti di alcool
5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso sottocutaneo
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso
Consigli per l’iniezione:
Iniettare la soluzione dopo che ha raggiunto la temperatura ambiente ( dai 15 ai 30 minuti dopo aver
preso il prodotto dal frigorifero).
Iniettare lentamente, con un angolo dai 45° ai 90° rispetto alla pelle.
6. AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE
FUORI DELLA PORTATA E DELLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
234
7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE (I), OVE NECESSARIO
8. DATA DI SCADENZA
Scad. {MM/AAAA}
9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero
Non congelare.
10. OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL
MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE
MEDICINALE
11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Wyeth Europa Ltd.,
Huntercombe Lane South,
Taplow, Maidenhead,
Berkshire,
SL6 0PH, Regno Unito
12. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/99/126/016
EU/1/99/126/017
EU/1/99/126/018
13. NUMERO DI LOTTO
Lotto: XXXX
Wyeth
14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15. ISTRUZIONI PER L’USO
16. INFORMAZIONI IN BRAILLE
Enbrel 50 mg
235
INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONDIZIONAMENTI PRIMARI DI
PICCOLE DIMENSIONI
ETICHETTA DELLA SIRINGA PRERIEMPITA– EU/1/99/126/016-018 50 mg Siringa
preriempita
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Enbrel 50 mg soluzione iniettabile.
etanercept
Uso sottocutaneo
2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso
3. DATA DI SCADENZA
Scad.: {MM/AAAA}
4. NUMERO DI LOTTO
Lotto: XXXX
5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
50 mg/1.0 ml
6. ALTRO
236
INFORMAZIONI MINIME RICHIESTE PRESENTI SUL BLISTER O STRIP
ETICHETTA DEL SUPPORTO DEL VASSOIO EU/1/99/126/016-018 –50 mg Siringa
preriempita
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Enbrel 50 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita
etanercept
2. NOME DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN
COMMERCIO
Wyeth Europa Ltd
3. DATA DI SCADENZA
Scad.: {MM/AAAA}
4. NUMERO DI LOTTO
Lotto: XXXX
5. ALTRO
237
Enbrel Scheda di allerta per il paziente
Questa scheda contiene importanti informazioni sulla sicurezza che lei deve conoscere prima di
assumere Enbrel e durante il trattamento con Enbrel. Se queste informazioni non le risultano chiare,
contatti il medico che provvederà ad illustrargliele.
• Mostri questa scheda a qualsiasi medico coinvolto nel suo trattamento
• Legga il foglietto illustrativo di Enbrel per maggiori informazioni
Infezioni
Enbrel potrebbe aumentare il suo rischio di contrarre infezioni che potrebbero essere gravi:
• Non deve usare Enbrel se ha infezioni in atto. Se lei non ne è sicuro chieda al medico.
• Se sviluppa sintomi che indicano infezione come febbre, tosse persistente, perdita di peso o
debolezza cerchi immediatamente un riscontro medico.
• Lei dovrebbe essere sottoposto al test per la Tubercolosi (TB). Chieda al medico di registrare di
seguito le date ed i risultati dei suoi ultimi esami per la TB:
Test: _______________________________
Data: _______________________________
Risultati: ____________________________
Test: _______________________________
Data: _______________________________
Risultati: ____________________________
• Chieda al medico di elencare altre medicine che potrebbero aumentare il suo rischio di infezioni.
_______________________
_______________________
_______________________
_______________________
_______________________
_______________________
Scompenso Cardiaco Congestizio
• Se lei ha uno scompenso cardiaco congestizio e se pensa che i suoi sintomi (es. respiro corto o
gonfiore dei piedi) stiano peggiorando cerchi immediatamente un riscontro medico.
Altre informazioni (prego completare)
Nome del paziente: ________________________________
Nome del medico: ________________________________
Recapito telefonico del medico: ________________________________
• Tenga questa scheda con se nei 2 mesi successivi all’ultima dose di Enbrel poichè gli effetti
indesiderati potrebbero comparire dopo l’ultima assunzione di Enbrel.
238
B. FOGLIO ILLUSTRATIVO
239
FOGLIO ILLUSTRATIVO: INFORMAZIONI PER L’UTILIZZATORE
Enbrel 25 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile
Etanercept
Legga attentamente (entrambi i lati) di questo foglio prima di usare questo medicinale.
• Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
• Il medico le fornirà la Scheda di Allerta per il paziente che contiene importanti informazioni
sulla sicurezza di cui lei deve essere a conoscenza prima e durante il trattamento con Enbrel.
• Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.
• Questo medicinale è stato prescritto per lei o per il bambino sotto le sue cure. Non lo dia mai ad
altri. Infatti per altri individui questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro
sintomi sono uguali ai suoi o quelli del bambino sotto le sue cure .
• Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati si aggrava, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto
indesiderato che non è elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista
Contenuto di questo foglio:
Le informazioni in questo foglio illustrativo sono suddivise nei seguenti 7 paragrafi:
1. Che cos'è Enbrel e a che cosa serve
2. Prima di usare Enbrel
3. Come usare Enbrel
4. Possibili effetti indesiderati
5. Come conservare Enbrel
6. Altre informazioni
7. Istruzioni per preparare e somministrare un’iniezione di Enbrel (vedere sul retro)
1. CHE COS'È ENBREL E A CHE COSA SERVE
Etanercept, il principio attivo di Enbrel, è ottenuto da due proteine umane. Esso blocca l’attività di
un’altra proteina che provoca l’infiammazione. Etanercept agisce riducendo l’infiammazione associata
con alcune malattie.
Negli adulti (di età superiore o uguale ai 18 anni), Enbrel può essere utilizzato per il trattamento
dell’artrite reumatoide attiva da moderata a grave, dell’artrite psoriasica, della spondilite
anchilosante grave e della psoriasi da moderata a grave- in ogni caso solitamente quando altri
trattamenti ampiamente utilizzati non hanno funzionato abbastanza bene o non sono adatti a lei.
Per l'artrite reumatoide, Enbrel è utilizzato usualmente in combinazione con metotressato, sebbene
possa essere anche utilizzato da solo qualora il trattamento con metotressato non sia adatto per lei. Sia
se usato da solo che in combinazione con metotressato, Enbrel può rallentare il danno alle sue
articolazioni causato dall'artrite reumatoide e migliora la sua capacità di svolgere le normali attività
quotidiane.
Per i pazienti con artrite psoriasica con coinvolgimento di articolazioni multiple,Enbrel può migliorare
la sua capacità di effettuare le attività quotidiane. Per i pazienti con articolazioni multiple simmetriche
dolorose o gonfie (ad esempio mani, polsi e piedi), Enbrel può rallentare il danno strutturale a queste
articolazioni causato dalla malattia.
240
In bambini ed in adolescenti (tra 4-17 anni di età), Enbrel può essere usato per il trattamento
dell'artrite giovanile idiopatica che interessa molte articolazioni, quando un medicinale chiamato
metotressato non ha funzionato abbastanza bene o non è adatto per il bambino.
Enbrel non è efficace nel trattamento della granulomatosi di Wegener,una malattia infiammatoria rara.
Se lei o il bambino sotto le sue cure siete affetti da granulomatosi di Wegener, si rivolga al medico.
2. PRIMA DI USARE ENBREL
Non usi Enbrel:
• Allergia: Se lei, o il bambino sotto le sue cure, siete allergici ad etanercept o ad uno qualsiasi
degli eccipienti di Enbrel. Se si verificassero, in lei o nel bambino, reazioni allergiche quali
costrizione toracica, respiro affannoso, capogiro od eruzione cutanea, non inietti altro Enbrel e
contatti il medico immediatamente.
• Infezioni gravi del sangue: Se lei, o il bambino, presentate sepsi o siete a rischio di sviluppo di
un’infezione grave del sangue chiamata sepsi. Se ha dei dubbi, contatti il medico.
• Infezioni: Se lei, o il bambino, avete un’infezione di qualunque tipo. Se ha dei dubbi, parli con
il medico
Con Enbrel, faccia attenzione soprattutto:
• Infezioni/operazioni chirurgiche: Se lei, o il bambino, sviluppate una nuova infezione o state
per essere sottoposti ad un qualsiasi intervento chirurgico importante il medico potrebbe voler
controllare il trattamento con Enbrel.
• Infezioni/diabete: Informi il medico se lei, o il bambino, avete una storia di infezioni ricorrenti
o soffrite di diabete o di altre condizioni che aumentano il rischio di infezione.
• Infezioni/monitoraggio: Il medico può decidere di continuare a monitorare lei o il suo
bambino per la presenza di infezioni dopo che lei o il suo bambino avete sospeso l’assunzione di
Enbrel.
• Tubercolosi: Poiché sono stati riportati casi di tubercolosi in pazienti trattati con Enbrel, il
medico la controllerà per verificare se ci sono segni e sintomi di tubercolosi prima di iniziare il
trattamento con Enbrel. Questo potrebbe includere una accurata anamnesi medica, raggi X del
torace e il test alla tubercolina. L’esito di queste analisi deve essere riportato nella Scheda di
Allerta per il paziente. E’ molto importante che riferisca al medico se lei o il bambino avete mai
contratto tubercolosi o se siete stati a stretto contatto con qualcuno affetto da tubercolosi. Se i
sintomi della tubercolosi (come tosse persistente, perdita di peso, debolezza, febbre leggera) o
qualsiasi altra infezione appaiono durante o dopo la terapia, lo comunichi immediatamente al
medico.
• Epatite B: Il medico può decidere di effettuare il test per l’Epatite B prima che lei o il suo
bambino iniziate il trattamento con Enbrel.
• Epatite C: Informi il medico se lei o il suo bambino siete affetti da Epatite C. Il medico
potrebbe ritenere opportuno monitorare il trattamento con Enbrel qualora l’infezione si aggravi.
• Disturbi del sangue: Richieda immediatamente assistenza medica se lei o il bambino avete
qualsiasi segno o sintomo quale febbre persistente, mal di gola, lividi, sanguinamento o pallore.
Tali sintomi possono indicare la presenza di disordini del sangue potenzialmente pericolosi per
la vita che possono richiedere l’interruzione del trattamento con Enbrel.
• Disturbi del sistema nervoso e degli occhi: Informi il medico se lei o il bambino avete la
sclerosi multipla, la neurite ottica (infiammazione dei nervi ottici) o la mielite transversa
(infiammazione del midollo spinale). Il medico valuterà se Enbrel è un trattamento appropriato.
• Insufficienza cardiaca congestizia: Informi il medico se lei o il bambino avete una storia di
insufficienza cardiaca congestizia, poiché Enbrel deve essere usato con cautela in queste
circostanze.
• Vaccinazioni: Se possibile i bambini dovrebbero essere in regola con tutte le vaccinazioni prima
di utilizzare Enbrel. Alcuni vaccini, come il vaccino antipolio orale, non devono essere assunti
241
mentre si sta utilizzando Enbrel. ConsultI il medico prima che lei o il bambino riceviate
qualsiasi vaccino.
• Varicella: Informi il medico se lei o il bambino siete esposti alla varicella quando utilizzate
Enbrel. Il medico valuterà se è appropriato un trattamento preventivo per la varicella.
• Lattice: Il cappuccio dell’ago è fatto di lattice (gomma naturale essiccata). Contatti il medico
prima di usare Enbrel nel caso che il cappuccio dell’ago venga maneggiato o nel caso che
Enbrel venga somministrato ad una persona con nota o possibile ipersensibilità (allergia) al
lattice.
Uso con altri medicinali:
Informi il medico o il farmacista se lei, o il bambino, state prendendo o avete preso di recente altri
medicinali, anche quelli senza prescrizione medica. Lei o il suo bambino non dovete utilizzare Enbrel
insieme a medicinali che contengono il principio attivo anakinra o abatacept.
Uso di Enbrel con cibo e bevande
Enbrel può essere assunto con o senza cibo e bevande.
Gravidanza e allattamento
Gli effetti di Enbrel su donne in stato di gravidanza non sono noti, perciò l’uso di Enbrel in gravidanza
non è raccomandato. Le donne che utilizzano Enbrel devono evitare una gravidanza. Se la paziente
dovesse rimanere in stato di gravidanza, deve contattare il medico.
Le persone che utilizzano Enbrel non devono allattare al seno, poiché non è noto se Enbrel viene
escreto nel latte materno.
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non si prevede che l’utilizzo di Enbrel possa influire sulla capacità di guidare veicoli o usare
macchinari.
3. COME USARE ENBREL
Usi sempre Enbrel esattamente come la ha detto il medico. Se ha dubbi deve consultare il medico o il
farmacista.
Se ha l’impressione che l’effetto di Enbrel sia troppo forte o troppo debole, parli con il medico o il
farmacista.
Dosi per adulti (di età superiore o uguale ai 18 anni)
Artrite Reumatoide, artrite psoriasica e spondilite anchilosante
La dose raccomandata è di 25 mg, somministrata due volte alla settimana o 50 mg una volta alla
settimana mediante iniezione sottocutanea. In ogni caso il medico può stabilire una frequenza diversa
con la quale iniettare Enbrel.
Psoriasi a placche
La dose raccomandata è di 25 mg, somministrata due volte alla settimana o di 50 mg somministrata
una volta alla settimana.
242
Alternativamente può essere somministrata una dose da 50 mg due volte alla settimana fino a 12
settimane, seguita da una dose da 25 mg somministrata due volte a settimana o da una dose da 50 mg
somministrata una volta a settimana.
Il suo medico deciderà per quanto tempo dovrà assumere Enbrel e se, sulla base della sua risposta, è
necessario un nuovo trattamento. Se, dopo 12 settimane, Enbrel non ha alcun effetto sulla sua malattia
il medico le potrà dire di sospendere il trattamento.
Dosi per bambini ed adolescenti (dai 4 ai 17 anni di età)
La dose appropriata per il bambino varierà in funzione del suo peso corporeo. Il medico le fornirà
informazioni dettagliate su come preparare e misurare il dosaggio appropriato per il bambino.
Modo e via di somministrazione:
Enbrel è somministrato tramite iniezione sotto la cute (iniezione sottocutanea).
La polvere deve essere disciolta prima dell’uso. Istruzioni dettagliate su come preparare ed
iniettare Enbrel sono fornite nel paragrafo 7, ”ISTRUZIONI PER LA PREPARAZIONE E
SOMMINISTRAZIONE DI UN’INIEZIONE DI ENBREL”. Non misceli la soluzione di Enbrel
con altri farmaci.
Per aiutarla a ricordare, potrebbe essere utile scrivere in un’agenda in quali giorni della settimana
Enbrel deve essere utilizzato.
Se usa più Enbrel di quanto deve:
Se ha usato più Enbrel di quanto dovrebbe (sia iniettandone troppo in un’unica occasione si a usandolo
troppo frequentemente), parli immediatamente con il medico o il farmacista. Porti sempre con sé la
scatola del medicinale, anche se vuota.
Se dimentica di prendere Enbrel:
Se dimentica una dose, la somministri non appena si accorge della dimenticanza, a meno che la dose
successiva sia programmata per il giorno successivo, nel qual caso lei deve saltare la dose dimenticata.
Continui poi ad somministrare il medicinale nel (nei) giorno (i) stabilito (i). Se non si ricorda fino al
giorno in cui è prevista la dose successiva non prenda una dose doppia (due dosi nello stesso giorno)
per compensare la dimenticanza della dose.
Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.
4. POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI
Come tutti i medicinali, Enbrel può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li
manifestino.
Possono presentarsi altri effetti indesiderati che non sono elencati in questo foglio. Se lei è preoccupato
per qualsiasi effetto indesiderato o se nota la comparsa di qualsiasi effetto indesiderato che non è
elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista.
Reazioni allergiche
Se uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati si manifesta, non inietti più Enbrel. Informi
immediatamente il medico, o vada al pronto soccorso dell’ospedale più vicino.
• Difficoltà a deglutire o a respirare
243
• Gonfiore della faccia, gola,mani o piedi
• Sensazione di nervosismo o ansia, palpitazioni, improvviso arrossamento della pelle e/o
sensazione di calore
• Eruzione cutanea grave, prurito, orticaria (chiazze in rilievo di pelle rossa o chiara che spesso
danno prurito)
Le reazioni allergiche gravi non sono comuni. Tuttavia uno qualsiasi dei sintomi sopra riportati può
indicare una reazione allergica ad Enbrel, pertanto lei deve richiedere immediatamente cure mediche.
Effetti indesiderati gravi
Se nota uno qualsiasi dei seguenti effetti, lei o il bambino potete avere bisogno di cure mediche
urgenti.
• Segni di infezioni gravi, come febbre alta che può essere accompagnata da tosse, mancanza di
fiato, brividi, debolezza, o una zona rossa, soffice,dolente nella pelle o articolazioni.
• Segni di alterazioni del sangue, come sanguinamento, ecchimosi o pallore
• Segni di alterazioni dei nervi, come intorpidimento o formicolio, cambiamenti nella vista,
dolore agli occhi o inizio di debolezza in un braccio o in una gamba
• Segni di peggioramento di insufficienza cardiaca, come fatica o mancanza di fiato durante
l’attività, gonfiore alle caviglie, una sensazione di gonfiore al collo o all’addome, mancanza di
fiato durante la notte o tosse, colore bluastro delle unghie o delle labbra.
Questi effetti indesiderati sono rari o non comuni, ma sono condizioni gravi (alcune delle quali
possono raramente essere fatali). Se questi segni si presentano,informi immediatamente il medico, o si
rechi al pronto soccorso dell’ospedale più vicino.
Altri effetti indesiderati
Questi effetti indesiderati e le frequenze (possibilità che si presentino) sotto riportate sono quelli
riscontrati negli adulti. Gli effetti indesiderati osservati nei bambini ed adolescenti sono simili a quelli
osservati negli adulti.
• Molto comuni (possono verificarsi in più di 1 paziente su 10): infezioni (incluse raffreddore,
sinusite, bronchite, infezioni del tratto urinario ed infezioni della pelle); reazioni nel sito
dell’iniezione (compreso sanguinamento, lividi, arrossamento, prurito,dolore e gonfiore). Le
reazioni al sito di iniezione sono molto comuni, ma non si manifestano così spesso dopo il
primo mese di trattamento. Alcuni pazienti hanno sviluppato una reazione in un sito di iniezione
precedentemente utilizzato.
• Comuni (possono verificarsi in meno di 1 paziente su 10 ma in più di 1 paziente su 100):
reazioni allergiche; febbre; prurito; anticorpi diretti contro il tessuto normale (formazione di
autoanticorpi)
• Non comuni (possono verificarsi in meno di 1 paziente su 100 ma in più di 1 paziente su
1.000): infezioni gravi (compresa polmonite, infezioni profonde della pelle, infezioni articolari,
infezioni del sangue e infezioni in vari siti); gonfiore localizzato della pelle (angioedema);
ridotto numero delle piastrine nel sangue; orticaria (chiazze in rilievo di pelle rossa o chiara che
spesso danno prurito); eruzione cutanea; infiammazione o cicatrizzazione dei polmoni.
• Rari (possono verificarsi in meno di 1 paziente su 1.000): reazioni allergiche gravi (compreso
gonfiore grave localizzato della pelle e difficoltà respiratorie); riduzione congiunta del numero
delle piastrine, globuli rossi e globuli bianchi; alterazioni del sistema nervoso (con segni e
sintomi simili a quelli della sclerosi multipla o infiammazione dei nervi dell’occhio o del
midollo spinale); tubercolosi; peggioramento dell’insufficienza cardiaca; convulsioni; lupus o
sindrome lupus-simile (sintomi possono includere un’eruzione cutanea persistente, febbre,
244
dolore alle articolazioni e stanchezza); infiammazione dei vasi sanguigni cutanei; basso numero
dei globuli rossi, basso numero dei globuli bianchi, basso numero dei neutrofili (un tipo di
globuli bianchi); test epatici del sangue elevati.
• Molto rari (possono verificarsi in meno di 1 paziente su 10.000): Incapacità del midollo osseo a
produrre le cellule del sangue essenziali.
5. COME CONSERVARE ENBREL
Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
Non usi Enbrel dopo la data di scadenza (SCAD.) che è riportata sulla scatola.
Conservare in frigorifero (tra 2 e 8°C)
Non congelare.
Dopo aver preparato la soluzione di Enbrel è raccomandato l’uso immediato. Tuttavia la soluzione può
essre utilizzata entro 6ore se conservata in frigorifero (tra 2 e 8°C).
Non utilizzare Enbrel se nota che la soluzione non è limpida o se contiene delle particelle. La
soluzione deve apparire limpida ed incolore o di colore giallo pallido, senza alcun grumo, flocculo o
particella.
Eliminare attentamente ogni soluzione di Enbrel che non sia stata iniettata entro le 6 ore.
I medicinali non devono essere gettati nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista
come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.
6. ALTRE INFORMAZIONI
Cosa contiene Enbrel
Il principio attivo di Enbrel è etanercept. Ogni flaconcino di Enbrel 25 mg contiene 25 mg di
etanercept.
Gli altri ingredienti sono:
Polvere: Mannitolo, Saccarosio e Trometamolo
Solvente: Acqua per preparazioni iniettabili
Descrizione dell’aspetto di Enbrel e contenuto della confezione
Enbrel 25 mg viene fornito sotto forma di polvere bianca e solvente per soluzione iniettabile. Ogni
confezione contiene 4 flaconcini monodose, 4 siringhe preriempite di acqua per preparazioni iniettabili
e 8 tamponi pre-iniezione.
Titolare dell’Autorizzazione all’immissione in commercio e Produttore
Titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio:
Produttore:
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South
Taplow, Maidenhead
Berkshire, SL6 0PH
Regno Unito
Wyeth Pharmaceuticals
New Lane
Havant
Hampshire, PO9 2NG
Regno Unito
Per ulteriori informazioni su Enbrel, contatti il rappresentate locale del titolare dell'Autorizzazione
all’Immissione in Commercio.
245
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Wyeth Pharmaceuticals
S.A./N.V.
Tél/Tel: +32 10 49 47 11
Fax: +32 10 49 48 70
Ireland
Wyeth Pharmaceuticals
Tel: + 353 1 449 3500
Fax: + 353 1 679 3773
Polska
Wyeth Sp. z o.o
Tel: +48 22 457 1000
Fax: + 48 22 457 1001
Česká Republika
Wyeth Whitehall Czech s.r.o.
Tel: +420 2 67 294 111
Fax: +420 2 67 294 199
Ísland
Icepharma hf.
Tel:+354 540 8000
Fax:+354 540 8001
Portugal
Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda.
Tel: + 351 21 412 82 00
Fax: + 351 21 412 01 11
Danmark
Wyeth Danmark
Tlf: + 45 44 88 88 05
Fax: +45 44 88 88 06
Italia
Wyeth Lederle S.p.A.
Tel: + 39 06 927151
Fax: + 39 06 23325555
Slovenská Republika
Wyeth Whitehall Export GmbH
organizan< zlo〉ka
Tel: 42-1-2-654-128-16
Fax: 42-1-2-654-128-17
Deutschland
Wyeth Pharma GmbH
Tel: + 49 1802 299 384
Fax: +49 251 204 1128
Kύπρος
Wyeth Hellas (Cyprus Branch)
AEBE
Tηλ: +357 22 817690
Φαζ: + 357 22 751855
Suomi/Finland
Wyeth Finland
Puh/Tel: + 358 20 7414 870
Fax: + 358 20 7414 879
България/Eesti/Latvija/Liet
uva/
Österreich /Romania/
Slovenija
Wyeth-Lederle Pharma GmbH
Tel/ Tãlr : + 43 1 89 1140
Факс/Faks/Fakss/Faksas/Fax:
+ 43 1 89 114600
Magyarország
Wyeth Kft
Tel: +36 1 453 33 30
Fax: +36 1 240 4632
Sverige
Wyeth AB
Tel: + 46 8 470 3200
Fax: + 46 8 730 0666
Ελλάδα
Wyeth Hellas A.E.B.E.
Tηλ: + 30 2 10 99 81 600
Φαξ: + 30 2 10 99 21 994
Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610
Fax: +35621 341087
United Kingdom
Wyeth Pharmaceuticals
Tel: + 44 1628 415330
Fax: + 44 1628 414802
España
Wyeth Farma S.A.
Tel:+ 34 91 334 65 65
Fax: + 34 91 663 65 53
Nederland
Wyeth Pharmaceuticals B.V.
Tel: + 31 23 567 2567
Fax: +31 23 567 2599
France
Wyeth Pharmaceuticals France
Tél:+ 33 1 41 02 70 00
Fax: + 33 1 41 02 70 10
Norge
Wyeth
Tlf:+47 40 00 23 40
Fax: +47 40 00 23 41
Questo foglio illustrativo è stato approvato l'ultima volta il {data}
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea
dei Medicinali (EMEA) http://www.emea.europa.eu
246
7. ISTRUZIONI PER PREPARARE E SOMMINISTRARE UNA INIEZIONE DI ENBREL
Questo paragrafo è diviso nei seguenti sotto-paragrafi:
a. Introduzione
b. Preparazione dell’iniezione
c. Preparare la dose di Enbrel per l'iniezione utilizzando la “guida per la preparazione della
dose” (sul retro del vassoio)
d. Aggiunta del solvente
e Prelievo della soluzione di Enbrel dal flaconcino
f Scegliere un sito per l’iniezione
g. Preparare il sito per l’iniezione ed iniettare la soluzione di Enbrel
h. Smaltimento del materiale
a. Introduzione
Le seguenti istruzioni spiegano come preparare ed iniettare Enbrel. Per favore, legga attentamente le
istruzioni e le segua passo dopo passo. Lei verrà istruito dal medico oppure dal/dalla assistente sulla
tecnica di auto-iniezione o sulla somministrazione di un’iniezione ad un bambino. Una "guida per la
preparazione della dose" (appositamente realizzata sulla parte inferiore del vassoio) è fornita per
assisterla nell'allineare il flaconcino e la siringa di solvente. Non tenti di somministrare una iniezione,
finché non è certo di aver compreso come preparare e come fare l'iniezione.
Questa iniezione non deve essere miscelata con alcun altro medicinale.
b. Preparazione dell’iniezione
• Lavare accuratamente le mani.
• Il vassoio con la dose deve contenere i materiali sotto elencati. (Se ciò non fosse, non utilizzare
il vassoio e consultare il farmacista). Usare solo i materiali elencati. NON utilizzare nessun'altra
siringa.
flaconcino di Enbrel
siringa preriempita contenente solvente limpido, incolore (acqua per preparazioni iniettabili)
stantuffo per siringa
2 tamponi con alcol
guida per la preparazione della dose (parte inferiore del vassoio).
• Controllare le date di scadenza sia sull'etichetta del flaconcino sia su quella della siringa. Non
devono essere utilizzati dopo il mese e l’anno indicati.
c. Preparare la dose di Enbrel per l'iniezione utilizzando la “guida per la preparazione della
dose” (sul retro del vassoio)
• Rimuovere il contenuto del vassoio e capovolgere quest'ultimo. La parte inferiore del vassoio è
una “guida per la preparazione della dose”. Essa è stata appositamente realizzata per trattenere il
flaconcino e la siringa in loco mentre viene preparata la soluzione di Enbrel.
• Rimuovere il tappo di plastica dal flaconcino di Enbrel. NON rimuovere il tappo grigio o
l’anello di alluminio intorno al collo del flaconcino.
• Utilizzare un nuovo tampone con alcol per pulire il tappo grigio sul flaconcino di Enbrel. Dopo
la pulizia, non toccare con le mani il tappo grigio.
• Spingere il flaconcino di Enbrel nello spazio alla destra del segno v nella guida per la
preparazione della dose; il tappo grigio sarà rivolto verso il centro del vassoio (vedere Figura 1).
Figura 1
247
248
Rimuovere il cappuccio dell’ago della siringa avendo cura di non toccare l'ago e di evitare che questo
tocchi qualsiasi superficie(vedere Figura 2).
Figura 2
odo tale che la fessura del tappo sia rivolta verso l’alto e visibile. Con
gno “0,5 ml” sulla siringa con il bordo della
posizione orizzontale sia l’ago che la siringa,
ago non tocchi il vassoio. Far scorrere la siringa nella guida per la preparazione
ago non sia passato attraverso il centro dell’anello del tappo grigio
llineato correttamente, si avvertirà una leggera
ago è passato attraverso il centro del tappo.
Guardare la punta dell’ago attraverso la fessura del tappo(vedere Figura 4). Se l’ago non è
allineato correttamente, si avvertirà una resistenza costante mentre esso passa attraverso il tappo,
senza alcun “pop”. Inserire l’ago senza inclinarlo; ciò potrebbe causare la curvatura dell’ago e/o
ostacolare la corretta introduzione del solvente nel flaconcino (vedere Figura 5).
Figura 3 Figura 4 Figura 5
si avverte una leggera resistenza(vedere Figura
• Far scorrere lo stantuffo nella siringa. • Ruotare lo stantuffo in senso orario finché non 6). Figura 6 • Ruotare il flaconcino in ml’ago puntato verso il flaconcino, allineare il seguida per la preparazione della dose. Mantenere inin modo che l’della dose fino a quando l’del flaconcino(vedere Figura 3). Se l’ago è aresistenza e quindi un “pop” che indica che l’
249
d Aggiunta del solvente
• Spingere lo stantuffo MOLTO LENTAMENTE fino a che tutto il solvente non sia passato nel
flaconcino. Ciò aiuterà a ridurre la formazione di schiuma (numerose bolle) (vedere Figura 7).
Figura 7
polvere, muovere delicatamente, per alcune volte,
preparazione della dose(vedere Figura 8). NON agitare
re finché tutta la polvere non sia dissolta (di
nuti). La soluzione deve apparire limpida ed incolore, senza alcun
tità di schiuma bianca potrebbe rimanere nel
usare Enbrel se tutta la polvere nel flaconcino non si scioglie
nciare con un'altra dose-vassoio.
e. Prelievo della soluzione di Enbrel dal flaconcino
• Con l’ago ancora nel flaconcino, tenere la guida per la preparazione della dose con il flaconcino
capovolto all'altezza degli occhi. Tirare lentamente indietro lo stantuffo per aspirare il liquido
nella siringa (vedere Figura 9). Non appena il livello del liquido nel flaconcino si abbassa,
potrebbe essere necessario ritirare parzialmente l’ago per mantenerne la punta nel liquido. Per i
pazienti adulti, prelevare l’intero volume. Per i bambini, prelevare solo la porzione di liquido
come prescritto dal medico di suo figlio.
Figura 9
re se nella siringa ci sono bolle d’aria. Battere
odo da far salire tutte le bolle d’aria all’inizio della siringa, vicino
• Con l’ago ancora inserito nel flaconcino, controlladelicatamente la siringa in m • Lasciare la siringa in loco. Per dissolvere la con movimenti circolari, la guida per lala guida per la preparazione della dose. Attendesolito meno di 10 miframmento, fiocco o particella. Una certa quanflaconcino - ciò è normale. NONnell’arco di 10 minuti. RicomiFigura 8
250
l’ago (vedere Figura 10). Premere lo stantuffo lentamente per spingere le bolle d’aria dalla
siringa al flaconcino. Se durante questa operazione del liquido viene accidentalmente rimandato
nel flaconcino, tirare lentamente indietro lo stantuffo per aspirare nuovamente il liquido nella
siringa.
Figura 10
• Estrarre completamente la siringa dalla guida per la preparazione della dose. Di nuovo, non
toccare l'ago ed evitare che questo tocchi qualsiasi superficie (vedere Figura 11).
Figura 11
(Nota: Dopo aver completato questi passaggi, una piccola quantità di liquido può rimanere nel
flaconcino. Ciò è normale).
f. Scegliere un sito per l'iniezione
• I tre siti d’iniezione consigliati per Enbrel includono: (1) la parte anteriore delle cosce centrali;
(2) l'addome, tranne l’area a 5 cm di distanza intorno all'ombelico; e (3) la zona esterna delle
braccia superiori (vedere Figura 12). Se si sta autosomministrando un’iniezione, non deve usare
la zona esterna delle braccia superiori.
Figura 12
• Deve essere utilizzato, per ogni nuova iniezione, un sito differente. Ogni nuova iniezione deve
essere effettuata ad almeno 3 cm da un precedente sito. Non iniettare in aree dove la pelle è
sensibile, livida, rossa od indurita. Evitare le zone in cui sono presenti cicatrici o smagliature.
(Potrebbe essere d’aiuto annotare la posizione dei precedenti siti di iniezione).
• Se lei o il bambino siete affetti da psoriasi, deve cercare di non iniettare direttamente nelle zone
gonfie, ispessite, rosse, o squamose della pelle (“lesioni cutanee di psoriasi”).
g. Preparare il sito di iniezione ed iniettare la soluzione di Enbrel.
• Strofinare il sito di iniezione in cui deve essere iniettato Enbrel, con il tampone con alcol
utilizzando un movimento circolare. NON toccare più quest’area prima di effettuare l’iniezione
• Quando l’area di pelle pulita si è asciugata, stringere e tenerla saldamente con una mano. Con
l’altra mano tenere la siringa come una matita.
• Con un movimento rapido e breve, far penetrare completamente l’ago nella pelle con un angolo
dai 45° ai 90°(vedere Figura 13). Con l’esperienza, lei troverà l’angolo che è più confortevole
per lei o il bambino. Faccia attenzione a non spingere l’ago nella pelle troppo lentamente, o con
grande forza.
Figura 13
.
• Quando l’ago è completamente entrato nella pelle, lasciate andare la pelle che state
tenendo.Con la mano libera, tenete la siringa vicino alla sua base per stabilizzarla . Quindi
spingete lo stantuffo per iniettare tutta la soluzione ad una velocità lenta e costante (vedere
Figura 14).
Figura 14
251
• Quando la siringa è vuota, rimuovere l’ago dalla pelle prestando attenzione a mantenerlo nella
stessa angolazione con la quale era stato inserito.
• Premere un tampone di cotone sul sito di iniezione per 10 secondi. Potrebbe verificarsi un
leggero sanguinamento. NON strofinare il sito di iniezione. Un bendaggio è facoltativo.
h. Smaltimento del materiale
• La siringa e l’ago non devono MAI essere riutilizzati. Non richiudere mai l’ago. Smaltire l’ago
e la siringa come suggerito dal proprio medico, infermiere o farmacista.
Se lei ha qualsiasi domanda per favore parli con un medico, infermiere o farmacista che abbiano
familiarità con Enbrel.
252
FOGLIO ILLUSTRATIVO: INFORMAZIONI PER L’UTILIZZATORE
Enbrel 25 mg polvere per soluzione iniettabile
Etanercept
Legga attentamente (entrambi i lati) di questo foglio prima di usare questo medicinale.
• Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
• Il medico le fornirà la Scheda di Allerta per il paziente che contiene importanti informazioni
sulla sicurezza di cui lei deve essere a conoscenza prima e durante il trattamento con Enbrel
• Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.
• Questo medicinale è stato prescritto per lei o per il bambino sotto le sue cure.Non lo dia mai ad
altri.Infatti per altri individui questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro
sintomi sono uguali ai suoi o a quelli del bambino sotto le sue cure.
• Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati si aggrava, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto
indesiderato che non è elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista
Contenuto di questo foglio:
Le informazioni in questo foglio illustrativo sono suddivise nei seguenti 7 paragrafi:
1 Che cos'è Enbrel e a che cosa serve
2 Prima di usare Enbrel
3 Come usare Enbrel
4 Possibili effetti indesiderati
5 Come conservare Enbrel
6. Altre informazioni
7. Istruzioni per preparare e somministrare un’iniezione di Enbrel (vedere sul retro )
1. CHE COS'È ENBREL E A CHE COSA SERVE
Etanercept, il principio attivo di Enbrel, è ottenuto da due proteine umane . Esso blocca l’attività di
un’altra proteina che provoca l’infiammazione. Etanercept agisce riducendo l’infiammazione associata
con alcune malattie.
Negli adulti (di età superiore o uguale ai 18 anni), Enbrel può essere utilizzato per il trattamento
dell’artrite reumatoide attiva da moderata a grave , dell’artrite psoriasica, della spondilite
anchilosante grave e della psoriasi da moderata a grave - in ogni caso solitamente quando altri
trattamenti ampiamente usati non hanno funzionato abbastanza bene o non sono adatti a lei.
Per l'artrite reumatoide, Enbrel è utilizzato usualmente in combinazione con metotressato, sebbene
possa essere anche utilizzato da solo qualora il trattamento con metotressato non sia adatto per lei. Sia
se usato da solo che in combinazione con metotressato, Enbrel può rallentare il danno alle sue
articolazioni causato dall'artrite reumatoide e migliora la sua capacità di svolgere le normali attività
quotidiane.
Per i pazienti con artrite psoriasica con coinvolgimento di articolazioni multiple,Enbrel può migliorare
la sua capacità di effettuare le attività quotidiane. Per i pazienti con articolazioni multiple simmetriche
dolorose o gonfie(ad esempio mani,polsi e piedi), Enbrel può rallentare il danno strutturale a queste
articolazioni causato dalla malattia.
In bambini ed in adolescenti (tra 4-17 anni di età), Enbrel può essere usato per il trattamento
dell'artrite giovanile idiopatica che interessa molte articolazioni, quando un medicinale denominato
metotressato non ha funzionato abbastanza bene o non è adatto per il bambino.
253
Enbrel non è efficace nel trattamento della granulomatosi di Wegener,una malattia infiammatoria rara.
Se lei o il bambino sotto le sue cure siete affetti da granulomatosi di Wegener, si rivolga al medico.
2. PRIMA DI USARE ENBREL
Non usi Enbrel:
• Allergia: Se lei, o il bambino sotto le sue cure, siete allergici ad etanercept o ad uno qualsiasi
degli eccipienti di Enbrel. Se si verificassero, in lei o nel bambino, reazioni allergiche quali
costrizione toracica, respiro affannoso, capogiro od eruzione cutanea, non inietti altro Enbrel e
contatti il medico immediatamente.
• Infezioni gravi del sangue Se lei, o il bambino, presentate sepsi o siete a rischio di sviluppo di
un’infezione grave del sangue chiamata sepsi . Se ha dei dubbi, contatti il medico.
• Infezioni :Se lei, o il bambino, avete un’infezione di qualunque tipo. Se ha dei dubbi, parli con
il medico
Con Enbrel, faccia attenzione soprattutto:
• Infezioni/operazioni chirurgiche Se lei, o il bambino sviluppate una nuova infezione o state
per essere sottoposti ad un qualsiasi intervento chirurgico importante ,il medico potrebbe voler
controllare il vostro trattamento con Enbrel.
• Infezioni/diabete :Informi il medico se lei, o il bambino, avete una storia di infezioni ricorrenti
o soffrite di diabete o di altre condizioni che aumentano il rischio di infezione.
• Infezioni/monitoraggio: Il medico può decidere di continuare a monitorare lei o il suo
bambino per la presenza di infezioni dopo che lei o il suo bambino avete sospeso l’assunzione di
Enbrel.
• Tubercolosi: Poiché sono stati riportati casi di tubercolosi in pazienti trattati con Enbrel, il
medico la controllerà per verificare se ci sono segni e sintomi di tubercolosi prima di iniziare il
trattamento con Enbrel. Questo potrebbe includere una accurata anamnesi medica, raggi X del
torace e il test alla tubercolina. L’esito di queste analisi deve essere riportato nella Scheda di
Allerta per il paziente. E’ molto importante che riferisca al medico se lei o il bambino avete
mai contratto tubercolosi o se siete stati a stretto contatto con qualcuno affetto da tubercolosi. Se
i sintomi della tubercolosi (come tosse persistente, perdita di peso, debolezza, febbre leggera) o
qualsiasi altra infezione appaiono durante o dopo la terapia, lo comunichi immediatamente al
medico .
• Epatite B: Il medico può decidere di effettuare il test per l’Epatite B prima che lei o il suo
bambino iniziate il trattamento con Enbrel.
• Epatite C: Informi il medico se lei o il suo bambino siete affetti da Epatite C. Il medico
potrebbe ritenere opportuno monitorare il trattamento con Enbrel qualora l’infezione si aggravi.
• Disturbi del sangue : Richieda immediatamente assistenza medica se lei o il bambino avete
qualsiasi segno o sintomo quale febbre persistente, mal di gola, lividi, sanguinamento o pallore.
Tali sintomi possono indicare la presenza di disordini del sangue potenzialmente pericolosi per
la vita che possono richiedere l’interruzione del trattamento con Enbrel.
• Disturbi del sistema nervoso e degli occhi :Informi il medico se lei o il bambino avete la
sclerosi multipla , la neurite ottica (infiammazione dei nervi ottici) o la mielite transversa (
infiammazione del midollo spinale). Il medico valuterà se Enbrel è un trattamento appropriato
Insufficienza cardiaca congestizia: Informi il medico se lei o il bambino avete una storia di
insufficienza cardiaca congestizia, poiché Enbrel deve essere usato con cautela in queste
circostanze.
• Vaccinazioni: Se possibile ,prima di utilizzare Enbrel, i bambini dovrebbero essere in regola
con tutte le vaccinazioni.Alcuni vaccini, come il vaccino antipolio orale, non devono essere
utilizzati mentre si sta prendendo Enbrel. Consulti il medico prima che lei o il bambino
riceviate qualsiasi vaccino.
• Varicella:Informi il medico se lei o il bambino siete esposti alla varicella quando utilizzate
Enbrel. Il medico valuterà se è appropriato un trattamento preventivo per la varicella.
254
Uso con altri medicinali:
Informi il medico o il farmacista se lei, o il bambino, state prendendo o avete preso di recente altri
medicinali, anche quelli senza prescrizione medica. Lei o il suo bambino non dovete utilizzare Enbrel
insieme a medicinali che contengono il principio attivo anakinra o abatacept.
Uso di Enbrel con cibo e bevande
Enbrel può essere assunto con o senza cibo e bevande.
Gravidanza e allattamento
Gli effetti di Enbrel su donne in stato di gravidanza non sono noti, perciò l’uso di Enbrel in gravidanza
non è raccomandato. Le donne che utilizzano Enbrel devono eviatare una gravidanza Se la paziente
dovesse rimanere in stato di gravidanza, deve contattare il medico.
Le persone che utilizzano Enbrel non devono allattare al seno, poiché non è noto se Enbrel viene
escreto nel latte materno.
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non si prevede che l’utilizzo di Enbrel possa influire sulla capacità di guidare veicoli o usare
macchinari.
3. COME USARE ENBREL
Usi sempre Enbrel esattamente come le ha detto il medico. Se ha dubbi deve consultare il medico o il
farmacista.
Se ha l’impressione che l’effetto di Enbrel sia troppo forte o troppo debole,parli con il medico o il
farmacista.
Dose per pazienti adulti (di età superiore o uguale ai 18 anni)
Artrite Reumatoide, artrite psoriasica e spondilite anchilosante
La dose raccomandata è di 25 mg, somministrata due volte alla settimana o 50 mg una volta alla
settimana mediante iniezione sottocutanea. In ogni caso il medico può stabilire una frequenza diversa
con la quale iniettare Enbrel.
Psoriasi a placche
La dose raccomandata è di 25 mg, somministrata due volte alla settimana o di 50 mg somministrata
una volta alla settimana.
Alternativamente può essere somministrata una dose da 50 mg due volte alla settimana fino a 12
settimane, seguita da una dose da 25 mg somministrata due volte a settimana o da una dose da 50 mg
somministrata una volta a settimana.
Il medico deciderà per quanto tempo dovrà assumere Enbrel e se, sulla base della sua risposta, è
necessario un nuovo trattamento. Se, dopo 12 settimane, Enbrel non ha alcun effetto sulla sua malattia
il medico le potrà dire di sospendere il trattamento.
Dosi per bambini ed adolescenti(dai 4 ai 17 anni di età)
La dose appropriata per suo figlio varierà in funzione del suo peso corporeo. Il medico le fornirà
informazioni dettagliate su come preparare e misurare il dosaggio appropriato per suo figlio.
255
Modo e via di somministrazione:
Enbrel è somministrato tramite iniezione sotto la cute (iniezione sottocutanea)
.
La polvere deve essere disciolta prima dell’uso.Istruzioni dettagliate su come preparare ed
iniettare Enbrel sono fornite nel paragrafo 7,”ISTRUZIONI PER LA PREPARAZIONE E
SOMMINISTRAZIONE DI UN’INIEZIONE DI ENBREL”.Non misceli la soluzione di Enbrel
con altri farmaci.
Per aiutarla a ricordare, potrebbe essere utile scrivere in un’agenda in quali giorni della settimana
Enbrel deve essere utilizzato
Se usa più Enbrel di quanto deve:
Se ha usato più Enbrel di quanto dovrebbe (sia iniettandone troppo in un’unica occasione si a
usandolo troppo frequentemente), parli immediatamente con un medico o farmacista. (sia
iniettandone troppo in un’unica occasione si a usandolo troppo frequentemente), Abbia sempre con sé
la scatola del medicinale , anche se è vuota.
Se dimentica di prendere Enbrel:
Se dimentica una dose , la somministri non appena si accorge della dimenticanza, a meno che la dose
successiva sia programmata per il giorno successivo, nel qual caso lei deve saltare la dose dimenticata
.Continui poi a somministrare il farmaco nel (nei) giorno (i) stabilito (i). Se nonsi ricorda fino al
giorno in cui è prevista la dose successiva non prenda una dose doppia (due dosi nello stesso giorno)
per compensare la diumenticanza della dose .
Se ha qualsiasi ulteriore domanda sull’uso di questomedicinale, si rivolga al medico o al farmacista.
4. POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI
Come tutti i medicinali, Enbrel può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li
manifestino.
Possono presentarsi altri effetti indesiderati che non sono elencati in questo foglio . Se lei è
preoccupato per qualsiasi effetto indesiderato o se nota la comparsa di qualsiasi effetto indesiderato che
non è elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista.
Reazioni allergiche
Se uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati si manifesta,non inietti più enbrel. Informi
immediatamente il medico, o vada al pronto soccorso dell’ospedale più vicino .
• Difficoltà a deglutire o a respirare
• Gonfiore della faccia,gola,mani o piedi
• Sensazione di nervosismo o ansia,palpitazioni,improvviso arrossamento della pelle e/o
sensazione di calore
• Eruzione cutanea grave,prurito,orticaria (chiazze in rilievo di pelle rossa o chiara che spesso
danno prurito)
Le reazioni allergiche gravi non sono comuni.Tuttavia uno qualsiasi dei sintomi sopra riportati può
indicare una reazione allergica ad Enbrel, pertanto lei deve richiedere immediatamente cure mediche.
Effetti indesiderati gravi
256
Se nota uno qualsiasi dei seguenti effetti, lei o il bambino potete avere bisogno di cure mediche
urgenti.
• Segni di infezioni gravi,come febbre alta che può essere accompagnata da tosse,mancanza di
fiato,brividi,debolezza, o una zona rossa,soffice ,dolente nella pelle o articolazioni.
• Segni di alterazioni del sangue,come sanguinamento,ecchimosi o pallore
• Segni di alterazioni dei nervi, come intorpidimento o formicolio,cambiamenti nella vista,dolore
agli occhi o inizio di debolezza in un braccio o in una gamba
• Segni di peggioramento di insufficienza cardiaca,come fatica o mancanza di fiato durante
l’attività,gonfiore alle caviglie, una sensazione di gonfiore al collo o all’addome, mancanza di
fiato durante la notte o tosse,colore bluastro delle unghie o delle labbra.
Questi effetti indesiderati sono rari o non comuni ,ma sono condizioni gravi (alcune delle quali
possono raramente essere fatali).Se questi segni si presentano,informi immediatamente il medico, o si
rechi al pronto soccorso dell’ospedale più vicino.
Altri effetti indesiderati
Questi effetti indesiderati e le frequenze (possibilità che si presentino) sotto riportate sono quelli
riscontrati negli adulti.Gli effetti indesiderati osservati nei bambini ed adolescenti sono simili a quelli
osservati negli adulti.
• Molto comuni (possono verificarsi in più di 1 paziente su 10):Infezioni (incluse raffreddore,
sinusite, bronchite, infezioni del tratto urinario ed infezioni della pelle); reazioni nel sito
dell’iniezione (compreso sanguinamento,lividi, arrossamento, prurito,dolore e gonfiore). Le
reazioni al sito di iniezione sono molto comuni,ma non si manifestano così spesso dopo il primo
mese di trattamento.Alcuni pazienti hanno sviluppato una reazione in un sito di iniezione
precedentemente utilizzato.
• Comuni (possono verificarsi in meno di 1 paziente su 10 ma in più di 1 paziente su 100):
reazioni allergiche;febbre;prurito;anticorpi diretti contro il tessuto normale (formazione di
autoanticorpi).
• Non comuni (possono verificarsi in meno di 1 paziente su 100 ma in più di 1 paziente su
1.000):infezioni gravi(compresa polmonite,infezioni profonde della pelle,infezioni
articolari,infezioni del sangue e infezioni in vari siti);gonfiore localizzato della
pelle(angioedema);ridotto numero delle piastrine nel sangue; orticaria (chiazze in rilievo di
pelle rossa o chiara che spesso danno prurito);eruzione cutanea; infiammazione o
cicatrizzazione dei polmoni.
• Rari (possono verificarsi in meno di 1 paziente su 1.000): reazioni allergiche gravi (compreso
gonfiore grave localizzato della pelle e difficoltà respiratorie); riduzione congiunta del numero
delle piastrine, globuli rossi e globuli bianchi;alterazioni del sistema nervoso(con segni e
sintomi simili a quelli della sclerosi multipla o infiammazione dei nervi dell’occhio o del
midollo spinale) ;tubercolosi; peggioramento dell’insufficienza cardiaca;convulsioni; lupus o
sindrome lupus-simile (sintomi possono includere un’eruzione cutanea persistente, febbre,
dolore alle articolazioni e stanchezza);infiammazione dei vasi sanguigni cutanei;basso numero
dei globuli rossi, basso numero dei globuli bianchi,basso numero dei neutrofili (un tipo di
globuli bianchi); test epatici del sangue elevati.
• Molto rari (possono verificarsi in meno di 1 paziente su 10.000): Incapacità del midollo osseo a
produrre le cellule del sangue essenziali.
5. COME CONSERVARE ENBREL
257
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
Non usi Enbrel dopo la data di scadenza (SCAD.) che è riportata sulla scatola.
Conservare in frigorifero ( tra 2e 8°C ). Non congelare.
Dopo aver preparato la soluzione di Enbrel è raccomandato l’uso immediato. Tuttavia la soluzione può
essere utilizzata entro 6 ore se conservata in frigorifero (tra 2e 8°C).
Non utilizzare Enbrel se nota che la soluzione non è limpida o se contiene delle particelle .La
soluzione deve apparire limpida ed incolore o di colore giallo pallido, senza alcun grumo, flocculo o
particella.
Eliminare attentamente ogni soluzione di Enbrel che non sia stata iniettata entro le 6 ore.
I medicinali non devono essere gettati nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista
come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente
6. ALTRE INFORMAZIONI
Cosa contiene Enbrel
Il principio attivo di Enbrel è etanercept. Ogni flaconcino di Enbrel 25 mg contiene 25 mg di
etanercept.
Gli altri ingredienti sono:
Polvere: Mannitolo, Saccarosio e Trometamolo
Descrizione dell’aspetto di Enbrel e contenuto della confezione
Enbrel 25 mg viene fornito sotto forma di polvere bianca per soluzione iniettabile. Ogni confezione
contiene 4 flaconcini monodose e 8 tamponi pre-iniezione.
Titolare dell’Autorizzazione all’immissione in commercio e Produttore
Titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio :
Produttore:
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South
Taplow, Maidenhead
Berkshire, SL6 0PH
Regno Unito
Wyeth Pharmaceuticals
New Lane
Havant
Hampshire, PO9 2NG
Regno Unito
Per ulteriori informazioni suEnbrel, si prega di contattare il rappresentate locale del titolare
dell'Autorizzazione all’Immissione in Commercio.
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Wyeth Pharmaceuticals
S.A./N.V.
Tél/Tel: +32 10 49 47 11
Fax: +32 10 49 48 70
Ireland
Wyeth Pharmaceuticals
Tel: + 353 1 449 3500
Fax: + 353 1 679 3773
Polska
Wyeth Sp. z o.o
Tel: +48 22 457 1000
Fax: + 48 22 457 1001
Česká Republika
Wyeth Whitehall Czech s.r.o.
Tel: +420 2 67 294 111
Fax: +420 2 67 294 199
Ísland
Icepharma hf.
Tel:+354 540 8000
Fax:+354 540 8001
Portugal
Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda.
Tel: + 351 21 412 82 00
Fax: + 351 21 412 01 11
258
Danmark
Wyeth Danmark
Tlf: + 45 44 88 88 05
Fax: +45 44 88 88 06
Italia
Wyeth Lederle S.p.A.
Tel: + 39 06 927151
Fax: + 39 06 23325555
Slovenská Republika
Wyeth Whitehall Export GmbH
organizan< zlo〉ka
Tel: 42-1-2-654-128-16
Fax: 42-1-2-654-128-17
Deutschland
Wyeth Pharma GmbH
Tel: + 49 1802 299 384
Fax: +49 251 204 1128
Kύπρος
Wyeth Hellas (Cyprus Branch)
AEBE
Tηλ: +357 22 817690
Φαζ: + 357 22 751855
Suomi/Finland
Wyeth Puh/Tel: + 358 20 7414 870
Fax: + 358 20 7414 879
България/Eesti/Latvija/Liet
uva/Österreich
/Romania/Slovenija
Wyeth-Lederle Pharma GmbH
Tel Tãlr: + 43 1 89 1140
Факс/Faks/Fakss/Faksas/Fax:
+ 43 1 89 114600
Magyarország
Wyeth Kft
Tel: +36 1 453 33 30
Fax: +36 1 240 4632
Sverige
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Tel: + 46 8 470 3200
Fax: + 46 8 730 0666
Ελλάδα
Wyeth Hellas A.E.B.E.
Tηλ: + 30 2 10 99 81 600
Φαξ: + 30 2 10 99 21 994
Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610
Fax: +35621 341087
United Kingdom
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Tel: + 44 1628 415330
Fax: + 44 1628 414802
España
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Tel:+ 34 91 334 65 65
Fax: + 34 91 663 65 53
Nederland
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Tel: + 31 23 567 2567
Fax: +31 23 567 2599
France
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Tél:+ 33 1 41 02 70 00
Fax: + 33 1 41 02 70 10
Norge
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Tlf:+47 40 00 23 40Fax: +47
40 00 23 41
Questo foglio illustrativo è stato approvato l'ultima volta il {data}
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea
dei Medicinali (EMEA)http://www.emea.europa.eu./
259
7. ISTRUZIONI PER PREPARARE E SOMMINISTRARE UN’INIEZIONE DI ENBREL
Questo paragrafo è diviso nei seguenti sotto-paragrafi:
a. Introduzione
b. Preparazione dell’iniezione
c. Preparare la dose di Enbrel per l'iniezione
d. Aggiunta dell’acqua per preparazioni iniettabili
e. Prelievo della soluzione di Enbrel dal flaconcino
f. Scegliere un sito per l’iniezione
g. Preparare il sito per l’iniezione ed iniettare la soluzione di Enbrel
h. Smaltimento del materiale
a. Introduzione
Le seguenti istruzioni spiegano come preparare ed iniettare Enbrel. Per favore, legga attentamente le
istruzioni e le segua passo dopo passo. Lei verrà istruito dal medico oppure dal/dalla assistente sulla
tecnica di auto-iniezione o su come somministrare un’iniezione ad un bambino. Non tenti di
somministrare una iniezione , finché non è certo di aver compreso come preparare e come fare
l'iniezione.
Questa iniezione non deve essere miscelata con alcun altro medicinale.
b. Preparazione dell’iniezione
• Lavare accuratamente le mani.
• Scegliere una superficie di lavoro pulita, ben illuminata e piana.
• Togliere il flaconcino di ENBREL dal frigorifero e metterlo su una superficie piana.
• Avrà anche bisogno dei seguenti materiali:
una siringa sterile e aghi sterili di dimensioni 25x16 mm o similari
un flaconcino o una fiala di acqua per preparazioni iniettabili
2 tamponi con alcol
• Controllare la data di scadenza sia del flaconcino di ENBREL sia dell’acqua per preparazioni
iniettabili. Essi non devono essere utilizzati dopo il mese e l’anno indicati.
c. Preparare la dose di Enbrel per l'iniezione
• Rimuovere il tappo di plastica dal flaconcino di Enbrel. NON rimuovere il tappo grigio o
l’anello di alluminio intorno al collo del flaconcino.
• Utilizzare un nuovo tampone con alcol per pulire il tappo grigio sul flaconcino di Enbrel. Dopo
la pulizia, non toccare con le mani il tappo grigio.
• Controllare che l’ago sia inserito sulla siringa, se non siete sicuri di saper inserire l’ago chiedete
al vostro medico o a un’infermiera.
• Rimuovere il cappuccio dell’ago della siringa avendo cura di non toccare l’ago e di evitare che
questo tocchi qualsiasi superficie(vedere Figura 1).
260
Figura 1
• Controllare che la siringa contenga 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili.
• Se non siete sicuri di come riempire la siringa, chiedete al vostro medico o a un’infermiera.
• Assicuratevi che la siringa non contenga nessuna bolla d’aria.
• Con il flaconcino di ENBREL posto diritto su una superficie piana, per esempio un tavolo,
inserire l’ago della siringa perpendicolarmente attraverso l’anello centrale del tappo grigio del
flaconcino(vedere Figura 2. Se l’ago è allineato correttamente, si avvertirà una leggera
resistenza e quindi un “pop” che indica che l’ago è passato attraverso il centro del tappo.
Guardare la punta dell’ago attraverso la fessura del tappo(vedere Figura 3). Se l’ago non è
allineato correttamente, si avvertirà una resistenza costante mentre esso passa attraverso il tappo,
senza alcun “pop”. Inserire l’ago senza inclinarlo; ciò potrebbe causare la curvatura dell’ago e/o
ostacolare la corretta introduzione del solvente nel flaconcino(vedere Figura 4).
Figura 2 Figura 3 Figura 4
d. Aggiunta dell’acqua per preparazioni iniettabili
• Spingere lo stantuffo MOLTO LENTAMENTE fino a che tutta l’acqua per preparazioni
iniettabili non sia passata nel flaconcino. Ciò aiuterà a ridurre la formazione di schiuma
(numerose bolle)(vedere Figura 5).
Figura 5
• Lasciare la siringa in loco. Per dissolvere la polvere, muovere delicatamente, per alcune volte,
con movimenti circolari, il flaconcino(vedere Figura6 . NON agitare il flaconcino. Attendere
finché tutta la polvere non sia dissolta (di solito meno di 10 minuti). La soluzione deve apparire
limpida ed incolore, senza alcun frammento, fiocco o particella. Una certa quantità di schiuma
ERRATOCORRETTO 261
262
bianca potrebbe rimanere nel flaconcino - ciò è normale. NON usare Enbrel se tutta la polvere
nel flaconcino non si scioglie nell’arco di 10 minuti. Ricominciare con un nuovo flaconcino di
ENBREL, nuova acqua per preparazioni iniettabili, una nuova siringa, ago e tamponi.
Figura 6
e Prelievo della soluzione di Enbrel dal flaconcino
• Con l’ago ancora nel flaconcino, tenere il flaconcino capovolto all'altezza degli occhi. Tirare
lentamente indietro lo stantuffo per aspirare il liquido nella siringa(vedere Figura 7). Non
appena il livello del liquido nel flaconcino si abbassa, potrebbe essere necessario ritirare
parzialmente l’ago per mantenerne la punta nel liquido. Per i pazienti adulti, prelevare l’intero
volume. Per i bambini, prelevare solo la porzione di liquido come prescritto dal medico di suo
figlio
Figura 7
• Con l’ago ancora inserito nel flaconcino, controllare se nella siringa ci sono bolle d’aria. Battere
delicatamente la siringa in modo da far salire le bolle d’aria all’inizio della siringa, vicino
l’ago(vedere Figura8. Premere lo stantuffo lentamente per spingere le bolle d’aria dalla siringa
al flaconcino. Se durante questa operazione del liquido viene accidentalmente rimandato nel
flaconcino, tirare lentamente indietro lo stantuffo per aspirare nuovamente il liquido nella
siringa.
Figura 8
• Estrarre completamente l’ago dal flaconcino. Di nuovo, non toccare l'ago ed evitare che questo
tocchi qualsiasi superficie.
(Nota: Dopo aver completato questi passaggi, una piccola quantità di liquido può rimanere nel
flaconcino. Ciò è normale).
f. Scegliere un sito per l'iniezione
• I tre siti d’iniezione consigliati per Enbrel includono: (1) la parte anteriore delle cosce centrali;
(2) l'addome, tranne l’area a 5 cm di distanza intorno all'ombelico; e (3) la zona esterna delle
braccia superiori (vedere Figura 9). Se si sta autosomministrando un’iniezione, non deve usare
la zona esterna delle braccia superiori.
Figura 9
• Deve essere utilizzato, per ogni nuova iniezione, un sito differente. Ogni nuova iniezione deve
essere effettuata ad almeno 3 cm da un precedente sito. Non iniettare in aree dove la pelle è
sensibile, livida, rossa od indurita. Evitare le zone in cui sono presenti cicatrici o smagliature.
(Potrebbe essere d’aiuto annotare la posizione dei precedenti siti di iniezione).
• Se lei o il bambino siete affetti da psoriasi, deve cercare di non iniettare direttamente nelle zone
gonfie, ispessite, rosse, o squamose della pelle (“lesioni cutanee di psoriasi”).
g. Preparare il sito per l’iniezione ed iniettare la soluzione di Enbrel
• Strofinare il sito di iniezione in cui deve essere iniettato Enbrel, con il tampone con alcol
utilizzando un movimento circolare. NON toccare più quest’area prima di effettuare l’iniezione
• Quando l’area di pelle pulita si è asciugata, stringere e tenerla saldamente con una mano.
Con l’altra mano tenere la siringa come una matita
• Con un movimento rapido e breve, far penetrare completamente l’ago nella pelle con un angolo
dai 45° ai 90°(vedere Figura 10). Con l’esperienza, lei troverà l’angolo che è più confortevole
per lei o il bambino. Faccia attenzione a non spingere l’ago nella pelle troppo lentamente, o con
grande forza.
Figura 10
263
• Quando l’ago è completamente entrato nella pelle, lasciate andare la pelle che state tenendo.
Con la mano libera, tenete la siringa vicino alla sua base per stabilizzarla. Quindi spingete lo
stantuffo per iniettare tutta la soluzione ad una velocità lenta e costante (vedere Figura 11).
Figura 11
• Quando la siringa è vuota, rimuovere l’ago dalla pelle prestando attenzione a mantenerlo nella
stessa angolazione con la quale era stato inserito.
• Premere un tampone di cotone sul sito di iniezione per 10 secondi. Potrebbe verificarsi un
leggero sanguinamento. NON strofinare il sito di iniezione. Un bendaggio è facoltativo.
h. Smaltimento del materiale
• La siringa e l’ago non devono MAI essere riutilizzati. Non richiudere mai l’ago. Smaltire l’ago
e la siringa come suggerito dal proprio medico, infermiere o farmacista.
Se lei ha qualsiasi domanda per favore parli con un medico, infermiere o farmacista che abbiano
familiarità con Enbrel.
264
FOGLIO ILLUSTRATIVO: INFORMAZIONI PER L’UTILIZZATORE
Enbrel 25 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile
Etanercept
Legga attentamente (entrambi i lati) questo foglio prima di usare questo medicinale
• Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
• Il medico le fornirà la Scheda di Allerta per il paziente che contiene importanti informazioni
sulla sicurezza di cui lei deve essere a conoscenza prima e durante il trattamento con Enbrel
• Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.
• Questo medicinale è stato prescritto per lei o per il bambino sotto le sue cure. Non lo dia mai ad
altri.Infatti per altri individui questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro
sintomi sono uguali ai suoi o a quelli del bambino sotto le sue cure.
• Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati si aggrava, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto
indesiderato non elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista
Contenuto di questo foglio:
Le informazioni in questo foglio illustrativo sono suddivise nei seguenti 7 paragrafi:
1. Che cos'è Enbrel e a che cosa serve
2. Prima di usareEnbrel
3. Come usare Enbrel
4. Possibili effetti indesiderati
5 Come conservare Enbrel
6. Altre informazioni
7. Istruzioni su come preparare e somministrare un’iniezione di Enbrel (vedere sul retro ):
1. CHE COS'È ENBREL E A CHE COSA SERVE
Etanercept, il principio attivo di Enbrel, è ottenuto da due proteine umane. Esso blocca l’attività di
un’altra proteina che provoca l’infiammazione .Etanercept agisce riducendo l’infiammazione associata
con alcune malattie.
Negli adulti (di età superiore o uguale ai 18 anni), Enbrel può essere utilizzato per il trattamento
dell’artrite reumatoide attiva da moderata a grave , dell’artrite psoriasica, della spondilite
anchilosante grave e della psoriasi da moderata a grave - in ogni caso solitamente quando altri
trattamenti ampiamente usati non hanno funzionato abbastanza bene o non sono adatti a lei .
Per l'artrite reumatoide, Enbrel è utilizzato usualmente in combinazione con metotressato, sebbene
possa essere anche utilizzato da solo qualora il trattamento con metotressato non sia adatto per lei. Sia
se usato da solo che in combinazione con metotressato, Enbrel può rallentare il danno alle sue
articolazioni causato dall'artrite reumatoide e migliora la sua capacità di svolgere le normali attività
quotidiane.
Per i pazienti con artrite psoriasica con coinvolgimento di articolazioni multiple,Enbrel può migliorare
la sua capacità di effettuare le attività quotidiane. Per i pazienti con articolazioni multiple simmetriche
dolorose o gonfie(ad esempio mani,polsi e piedi), Enbrel può rallentare il danno strutturale a queste
articolazioni causato dalla malattia.
In bambini ed in adolescenti (tra 4-17 anni di età), Enbrel può essere usato per il trattamento
delll'artrite giovanile idiopatica che interessa molte articolazioni, quando un medicinale denominato
metotressato non ha funzionato abbastanza bene o non è adatto per il bambino.
265
Enbrel non è efficace nel trattamento della granulomatosi di Wegener,una malattia infiammatoria rara.
Se lei o il bambino sotto le sue cure siete affetti da granulomatosi di Wegener, si rivolga al medico.
2. PRIMA DI USARE ENBREL
Non usi Enbrel:
• Allergia: Se lei, o il bambino sotto le sue cure, siete allergici ad etanercept o ad uno qualsiasi
degli eccipienti di Enbrel. Se si verificassero, in lei o nel bambino, reazioni allergiche quali
costrizione toracica, respiro affannoso, capogiro od eruzione cutanea, non inietti altro Enbrel e
contatti il medico immediatamente.
• Infezioni gravi del sangue: Se lei, o il bambino, presentate sepsi o siete a rischio di sviluppo di
un’infezione grave del sangue chiamata sepsi. Se ha dei dubbi, contatti il medico.
• Infezioni: Se lei, o il bambino, avete un’infezione di qualunque tipo. Se ha dei dubbi, parli con
il medico
Con Enbrel, faccia attenzione soprattutto:
• Infezioni/operazioni chirurgiche: Se lei, o il bambino, sviluppate una nuova infezione o state
per essere sottoposti ad un qualsiasi intervento chirurgico importante. Il medico potrebbe voler
controllare il trattamento con Enbrel.
• Infezioni/diabete:Informi il medico se lei, o il bambino, avete una storia di infezioni ricorrenti
o soffrite di diabete o di altre condizioni che aumentano il rischio di infezione.
• Infezioni/monitoraggio: Il medico può decidere di continuare a monitorare lei o il suo
bambino per la presenza di infezioni dopo che lei o il suo bambino avete sospeso l’assunzione di
Enbrel.
• Tubercolosi: Poiché sono stati riportati casi di tubercolosi in pazienti trattati con Enbrel, il
medico la controllerà per verificare se ci sono segni e sintomi di tubercolosi prima di iniziare il
trattamento con Enbrel. Questo potrebbe includere una accurata anamnesi medica, raggi X del
torace e il test alla tubercolina. L’esito di queste analisi deve essere riportato nella Scheda di
Allerta per il paziente. E’ molto importante che riferisca al medico se lei o il bambino avete mai
contratto tubercolosi o se siete stati a stretto contatto con qualcuno affetto da tubercolosi. Se i
sintomi della tubercolosi (come tosse persistente, perdita di peso, debolezza, febbre leggera) o
qualsiasi altra infezione appaiono durante o dopo la terapia, lo comunichi immediatamente al
medico.
• Epatite B: Il medico può decidere di effettuare il test per l’Epatite B prima che lei o il suo
bambino iniziate il trattamento con Enbrel.
• Epatite C: Informi il medico se lei o il suo bambino siete affetti da Epatite C. Il medico
potrebbe ritenere opportuno monitorare il trattamento con Enbrel qualora l’infezione si aggravi.
• Disturbi del sangue :. Richieda immediatamente assistenza medica se lei o il bambino avete
qualsiasi segno o sintomo quale febbre persistente, mal di gola, lividi, sanguinamento o pallore.
Tali sintomi possono indicare la presenza di disordini del sangue potenzialmente pericolosi per
la vita che possono richiedere l’interruzione del trattamento con Enbrel.
• Disturbi del sistema nervoso e degli occhi : Informi il medico se lei o il bambino avete la
sclerosi multipla , la neurite ottica (infiammazione dei nervi ottici) o la mielite transversa (
infiammazione del midollo spinale). Il medico valuterà se Enbrel è un trattamento appropriato. .
• Insufficienza cardiaca congestizia :Informi il medico se lei o il bambino avete una storia di
insufficienza cardiaca congestizia, poiché Enbrel deve essere usato con cautela in queste
circostanze.
• Vaccinazioni: Se possibile ,prima di utilizzare Enbrel, i bambini dovrebbero essere in regola
con tutte le vaccinazioni.Alcuni vaccini, come il vaccino antipolio orale, non devono essere
utilizzati mentre si sta prendendo Enbrel. Consulti il medico prima che lei o il bambino
riceviate qualsiasi vaccino.
• Varicella:Informi il medico se lei o il bambino siete esposti alla varicella quando utilizzate
Enbrel. Il medico valuterà se è appropriato un trattamento preventivo per la varicella.
266
Uso con altri medicinali:
Informi il medico o il farmacista se lei, o il bambino, state prendendo o avete preso di recente altri
medicinali, anche quelli senza prescrizione medica. Lei o il suo bambino non dovete utilizzare Enbrel
insieme a medicinali che contengono il principio attivo anakinra o abatacept.
Uso di Enbrel con cibo e bevande
Enbrel può essere assunto con o senza cibo e bevande.
Gravidanza e allattamento
Gli effetti di Enbrel su donne in stato di gravidanza non sono noti, perciò l’uso di Enbrel in gravidanza
non è raccomandato. Le donne che utilizzano Enbrel devono evitare una gravidanza . Nel caso
dovesse rimanere in stato di gravidanza, deve contattare il medico.
Le persone che utilizzano Enbrel non devono allattare al seno poichènon è noto se Enbrel viene escreto
nel latte materno. Non allatti mentre sta prendendo Enbrel.
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non si prevede che l’utilizzo di Enbrel possa influire sulla capacità di guidare veicoli o usare
macchinari.
3. COME USARE ENBREL
Usi sempre Enbrel esattamente come le ha detto il medico. Se ha dubbi deve consultare il medico.
Se ha l’impressione che l’effetto di Enbrel sia troppo forte o troppo debole, parli con il medico o il
farmacista.
Dose per pazienti adulti (di età superiore o uguale ai 18 anni)
Artrite Reumatoide, artrite psoriasica e spondilite anchilosante
La dose raccomandata è di 25 mg, somministrata due volte alla settimana o 50 mg una volta alla
settimana mediante iniezione sottocutanea. In ogni caso il medico può stabilire una frequenza diversa
con la quale iniettare Enbrel.
Psoriasi a placche
La dose raccomandata è di 25 mg, somministrata due volte alla settimana o di 50 mg somministrata
una volta alla settimana.
Alternativamente può essere somministrata una dose da 50 mg due volte alla settimana fino a 12
settimane, seguita da una dose da 25 mg somministrata due volte a settimana o da una dose da 50 mg
somministrata una volta a settimana.
Il medico deciderà per quanto tempo dovrà assumere Enbrel e se, sulla base della sua risposta, è
necessario un nuovo trattamento. Se, dopo 12 settimane, Enbrel non ha alcun effetto sulla sua malattia
il medico le potrà dire di sospendere il trattamento.
Dosi per bambini ed adolescenti (dai 4 ai 17 anni di età)
La dose appropriata per il bambino varierà in funzione del suo peso corporeo. Il medico le fornirà
informazioni dettagliate su come preparare e misurare il dosaggio appropriato per il bambino .
267
Modo e via di somministrazione:
Enbrel è somministrato tramite iniezione sotto la cute (iniezione sottocutanea).
La polvere deve essere disciolta prima dell’uso.Istruzioni dettagliate su come preparare ed
iniettare Enbrel sono fornite nel paragrafo 7,”ISTRUZIONI PER LA PREPARAZIONE E
SOMMINISTRAZIONE DI UN’INIEZIONE DI ENBREL”.Non misceli la soluzione di Enbrel
con altri farmaci.
Per aiutarla a ricordare, potrebbe essere utile scrivere in un’agenda in quali giorni della settimana
Enbrel deve essere utilizzato.
Enbrel deve essere disciolto prima dell'uso. L'iniezione non deve essere miscelata nella stessa siringa o
flaconcino con nessun altro medicinale.
Se usa più Enbrel di quanto deve:
Se ha usato più Enbrel di quanto dovrebbe, (sia iniettandone troppo in un’unica occasione sia usandolo
troppo frequentemente), parli immediatamente con un medico o un farmacista. Abbia sempre con sé la
scatola del medicinale , anche se vuota.
Se dimentica di prendere Enbrel:
Se dimentica una dose, la somministri non appena si accorge della dimenticanza, a meno che la dose
successiva sia programmata per il giorno successivo, nel qual caso lei deve saltare la dose dimenticata
.Continui poi a somministrare il farmaco nel (nei) giorno (i) stabilito (i). Se non si ricorda fino al
giorno in cui è prevista la dose successiva non prenda una dose doppia (due dosi nello stesso giorno)
per compensare la dimenticanza della dose .
Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.
4. POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI
Come tutti i medicinali, Enbrel può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li
manifestino
Possono presentarsi altri effetti indesiderati che non sono elencati in questo foglio . Se lei è
preoccupato per qualsiasi effetto indesiderato o se nota la comparsa di qualsiasi effetto indesiderato che
non è elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista.
Reazioni allergiche
Se uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati si manifesta,non inietti più enbrel. Informi
immediatamente il medico, o vada al pronto soccorso dell’ospedale più vicino .
• Difficoltà a deglutire o a respirare
• Gonfiore della faccia,gola,mani o piedi
• Sensazione di nervosismo o ansia,palpitazioni,improvviso arrossamento della pelle e/o
sensazione di calore
• Eruzione cutanea grave,prurito,orticaria (chiazze in rilievo di pelle rossa o chiara che spesso
danno prurito)
Le reazioni allergiche gravi non sono comuni.Tuttavia uno qualsiasi dei sintomi sopra riportati può
indicare una reazione allergica ad Enbrel, pertanto lei deve richiedere immediatamente cure mediche.
268
Effetti indesiderati gravi
Se nota uno qualsiasi dei seguenti effetti, lei o il bambino potete avere bisogno di cure mediche
urgenti.
• Segni di infezioni gravi, come febbre alta che può essere accompagnata da tosse,mancanza di
fiato,brividi,debolezza, o una zona rossa,soffice ,dolente nella pelle o articolazioni.
• Segni di alterazioni del sangue, come sanguinamento,ecchimosi o pallore
• Segni di alterazioni dei nervi, come intorpidimento o formicolio,cambiamenti nella vista,dolore
agli occhi o inizio di debolezza in un braccio o in una gamba
• Segni di peggioramento di insufficienza cardiaca,come fatica o mancanza di fiato durante
l’attività,gonfiore alle caviglie, una sensazione di gonfiore al collo o all’addome, mancanza di
fiato durante la notte o tosse,colore bluastro delle unghie o delle labbra.
Questi effetti indesiderati sono rari o non comuni ,ma sono condizioni gravi (alcune delle quali
possono raramente essere fatali).Se questi segni si presentano,informi immediatamente il medico, o si
rechi al pronto soccorso dell’ospedale più vicino.
Altri effetti indesiderati
Questi effetti indesiderati e le frequenze (possibilità che si presentino) sotto riportate sono quelli
riscontrati negli adulti.Gli effetti indesiderati osservati nei bambini ed adolescenti sono simili a quelli
osservati negli adulti.
• Molto comuni (possono verificarsi in più di 1 paziente su 10):Infezioni (incluse raffreddore,
sinusite, bronchite, infezioni del tratto urinario ed infezioni della pelle); reazioni nel sito
dell’iniezione (compreso sanguinamento,lividi, arrossamento, prurito,dolore e gonfiore). Le
reazioni al sito di iniezione sono molto comuni,ma non si manifestano così spesso dopo il primo
mese di trattamento.Alcuni pazienti hanno sviluppato una reazione in un sito di iniezione
precedentemente utilizzato.
• Comuni (possono verificarsi in meno di 1 paziente su 10 ma in più di 1 paziente su 100):
reazioni allergiche;febbre;prurito;anticorpi diretti contro il tessuto normale (formazione di
autoanticorpi).
• Non comuni (possono verificarsi in meno di 1 paziente su 100 ma in più di 1 paziente su
1.000):infezioni gravi(compresa polmonite,infezioni profonde della pelle,infezioni
articolari,infezioni del sangue e infezioni in vari siti);gonfiore localizzato della
pelle(angioedema);ridotto numero delle piastrine nel sangue; orticaria (chiazze in rilievo di
pelle rossa o chiara che spesso danno prurito);eruzione cutanea; infiammazione o
cicatrizzazione dei polmoni.
• Rari (possono verificarsi in meno di 1 paziente su 1.000): reazioni allergiche gravi (compreso
gonfiore grave localizzato della pelle e difficoltà respiratorie); riduzione congiunta del numero
delle piastrine, globuli rossi e globuli bianchi;alterazioni del sistema nervoso(con segni e
sintomi simili a quelli della sclerosi multipla o infiammazione dei nervi dell’occhio o del
midollo spinale) ;tubercolosi; peggioramento dell’insufficienza cardiaca;convulsioni; lupus o
sindrome lupus-simile (sintomi possono includere un’eruzione cutanea persistente, febbre,
dolore alle articolazioni e stanchezza);infiammazione dei vasi sanguigni cutanei;basso numero
dei globuli rossi,basso numero dei globuli bianchi,basso numero dei neutrofili (un tipo di
globuli bianchi); test epatici del sangue elevati.
• Molto rari (possono verificarsi in meno di 1 paziente su 10.000): Incapacità del midollo osseo a
produrre le cellule del sangue essenziali.
269
5. COME CONSERVARE ENBREL
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
Non usi Enbrel dopo la data di scadenza (SCAD.) che è riportata sulla scatola.
Conservare in frigorifero ( tra 2e 8°C)
Non congelare.
Dopo aver preparato la soluzione di Enbrel è raccomandato l’uso immediato. Tuttavia la soluzione può
essre utilizzata entro 6 ore se conservata in frigorifero (tra 2e 8°C).
Non utilizzare Enbrel se lei nota che la soluzione non è limpida o se contiene delle particelle .La
soluzione deve apparire limpida ed incolore o di colore giallo pallido, senza alcun grumo, flocculo o
particella..
Eliminare attentamente ogni soluzione di Enbrel che non sia stata iniettata entro le 6 ore.
I medicinali non devono essere gettati nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista
come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente
6. ALTRE INFORMAZIONI
Cosa contiene Enbrel
Il principio attivo di Enbrel è etanercept. Ogni flaconcino di Enbrel 25 mg contiene 25 mg di
etanercept.
Gli altri ingredienti sono:
Polvere: Mannitolo, Saccarosio e Trometamolo
Solvente:acqua per preparazioni iniettabili
Descrizione dell’aspetto di Enbrel e contenuto della confezione
Enbrel 25 mg viene fornito sotto forma di polvere bianca e solvente per soluzione iniettabile. Ogni
confezione contiene 4 ,8 o 24 flaconcini monodose, 4,8 o 24 siringhe preriempite di acqua per
preparazioni iniettabili, 4 ,8 o 24 aghi ,4,8 o 24 adattatori per flaconcino e 8, 16 o 48 tamponi preiniezione.
Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e produttore
Titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio :
Produttore:
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South
Taplow, Maidenhead
Berkshire, SL6 0PH
Regno Unito
Wyeth Pharmaceuticals
New Lane
Havant
Hampshire, PO9 2NG
Regno Unito
Per ulteriori informazioni su Enbrel, si prega di contattare il rappresentate locale del titolare
dell'Autorizzazione all’Immissione in Commercio.
270
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Wyeth Pharmaceuticals
S.A./N.V.
Tél/Tel: +32 10 49 47 11
Fax: +32 10 49 48 70
Ireland
Wyeth Pharmaceuticals
Tel: + 353 1 449 3500
Fax: + 353 1 679 3773
Polska
Wyeth Sp. z o.o
Tel: +48 22 457 1000
Fax: + 48 22 457 1001
Česká Republika
Wyeth Whitehall Czech s.r.o.
Tel: +420 2 67 294 111
Fax: +420 2 67 294 199
Ísland
Icepharma hf.
Tel:+354 540 8000
Fax:+354 540 8001
Portugal
Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda.
Tel: + 351 21 412 82 00
Fax: + 351 21 412 01 11
Danmark
Wyeth Danmark
Tlf: + 45 44 88 88 05
Fax: +45 44 88 88 06
Italia
Wyeth Lederle S.p.A.
Tel: + 39 06 927151
Fax: + 39 06 23325555
Slovenská Republika
Wyeth Whitehall Export GmbH
organizan< zlo〉ka
Tel: 42-1-2-654-128-16
Fax: 42-1-2-654-128-17
Deutschland
Wyeth Pharma GmbH
Tel: + 49 1802 299 384
Fax: +49 251 204 1128
Kύπρος
Wyeth Hellas (Cyprus Branch)
AEBE
Tηλ: +357 22 817690
Φαζ: + 357 22 751855
Suomi/Finland
Wyeth Puh/Tel: + 358 20 7414 870
Fax: + 358 20 7414 879
България/
Eesti/Latvija/Lietuva/
Österreich
/Romania/Slovenija
Wyeth-Lederle Pharma GmbH
Tel /Tãlr: + 43 1 89 1140
Факс/
Faks/Fakss/Faksas/Fax: + 43 1
89 114600
Magyarország
WyethKft
Tel: +36 1 453 33 30
Fax: +36 1 240 4632
Sverige
Wyeth AB
Tel: + 46 8 470 3200
Fax: + 46 8 730 0666
Ελλάδα
Wyeth Hellas A.E.B.E.
Tηλ: + 30 2 10 99 81 600
Φαξ: + 30 2 10 99 21 994
Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610
Fax: +35621 341087
United Kingdom
Wyeth Pharmaceuticals
Tel: + 44 1628 415330
Fax: + 44 1628 414802
España
Wyeth Farma S.A.
Tel:+ 34 91 334 65 65
Fax: + 34 91 663 65 53
Nederland
Wyeth Pharmaceuticals B.V.
Tel: + 31 23 567 2567
Fax: +31 23 567 2599
France
WyethPharmaceutical
FranceTél:+ 33 1 41 02 70 00
Fax: + 33 1 41 02 70 10
Norge
Wyeth
Tlf:+47 40 00 23 40
Fax: +47 40 00 23 41
Questo foglio illustrativo è stato approvato l'ultima volta il {data}
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea
dei Medicinali (EMEA)http://www.emea.europa.eu./
271
7. ISTRUZIONI PER PREPARARE E SOMMINISTRARE UN’INIEZIONE DI ENBREL
Questo paragrafo è diviso nei seguenti sotto-paragrafi:
a. Introduzione
b. Preparazione dell’iniezione
c. Preparare la dose di Enbrel per l'iniezione
d. Aggiunta del solvente
e. Prelievo della soluzione di Enbrel dal flaconcino
f. Posizionamento dell’ago sulla siringa
g. Scegliere un sito per l’iniezione
h. Preparare il sito per l’iniezione ed iniettare la soluzione di Enbrel
i. Smaltimento del materiale
a. Introduzione
Le seguenti istruzioni spiegano come preparare ed iniettare Enbrel. Per favore, legga attentamente le
istruzioni e le segua passo dopo passo. Lei verrà istruito dal medico oppure dal/dalla assistente sulla
tecnica di auto-iniezione o su come somministrare un’iniezione ad un bambino. Non tenti di
somministrare una iniezione , finché non è certo di aver compreso come preparare e come fare
l'iniezione.
Questa iniezione non deve essere miscelata con alcun altro medicinale.
b. Preparazione dell’iniezione
• Lavare accuratamente le mani.
• Scegliere una superficie di lavoro pulita, ben illuminata e piana
• Il vassoio con la dose deve contenere i materiali sotto elencati. (Se ciò non fosse, non utilizzare
il vassoio e consultare il farmacista). Usare solo i materiali elencati. NON utilizzare nessun'altra
siringa.
1 Flaconcino di Enbrel
1 Siringa preriempita contenente solvente limpido, incolore (acqua per preparazioni iniettabili)
1 Ago
1 Adattatore per flaconcino
2 Tamponi con alcol
• Controllare le date di scadenza sia sull'etichetta del flaconcino sia su quella della siringa. Non
devono essere utilizzati dopo il mese e l’anno indicati.
c. Preparare la dose di Enbrel per l'iniezione
• Rimuovere il contenuto del vassoio
• Rimuovere il tappo di plastica dal flaconcino di Enbrel(vedere Figura 1). NON rimuovere il
tappo grigio o l’anello di alluminio intorno al collo del flaconcino.
Figura 1
272
• Utilizzare un nuovo tampone con alcol per pulire il tappo grigio sul flaconcino di Enbrel. Dopo
la pulizia, non toccare con le mani il tappo grigio né permettere che esso tocchi qualsiasi altra
superficie.
• Poggiare il flaconcino rivolto verso l’alto su di una superficie pulita e piatta.
• Rimuovere il sostegno posteriore di carta dalla confezione dell’adattatore per flaconcino.
• Sistemare l’adattatore per flaconcino sulla parte superiore del flaconcino di Enbrel mentre
questo è ancora nella confezione di plastica in maniera che la punta dell’adattatore per
flaconcino sia centrata con il cerchio sollevato sopra il tappo del flaconcino (vedere Figura 2).
• Con una mano, mantenere saldamente il flaconcino di Enbrel su di una superficie piatta. Con
l’altra mano, spingere VERSO IL BASSO CON FORZA sulla confezione dell’adattatore
finchè non si avverte che la punta dell’adattatore penetra il tappo del flaconcino E NON SI
SENTA IL BORDO DELL’ADATTATORE CHE SI FISSA AL SUO POSTO(vedere Figura
3).NON spingere verso il basso l’adattatore in maniera angolata (vedere figura 4).E’importante
che la punta dell’adattatore del flaconcino penetri completamente il tappo del flaconcino.
Figura 2 Figura 3 Figura 4
CORRETTO ERRATO
• Tenendo il flaconcino in una mano, rimuovere la confezione di plastica dall’adattatore(vedere
Figura 5)
273
Figura 5
• Rimuovere il cappuccio protettivo di gomma dall’estremità della siringa rompendo il cappuccio
bianco lungo la perforazione . Questo si effettua tenendo l’anello del cappuccio bianco mentre si
impugna l’estremità del cappuccio bianco con l’altra mano e piegandolo verso il basso e poi
verso l’alto finchè non si rompe(vedere figura 6).NON rimuovere l’anello bianco che rimane
sulla siringa.
Figura 6
• Non usare la siringa se questa perforazione è già stata rotta. Ricominciare con un’altra dosevassoio
• Tenendo il cilindro in vetro della siringa in una mano (non l’anello bianco) ,e l’adattatore del
flaconcino(non il flaconcino) nell’altra connettere la siringa all’adattatore per flaconcino
inserendo il cappuccio nell’apertura e girandolo in senso orario fino a quando non sia
completamente agganciato(vedere Figura 7.
Figura 7
d. Aggiunta del solvente
• Tenendo il flaconcino dritto su di una superficie piatta, spingere lo stantuffo MOLTO
LENTAMENTE finchè tutto il solvente è nel flaconcino. Ciò aiuterà a ridurre la formazione di
schiuma (numerose bolle)(vedere Figura 8)
• Una volta che il solvente è stato aggiunto ad Enbrel, lo stantuffo potrebbe muoversi da solo. Ciò
è causato dalla pressione dell’aria e non ha alcuna rilevanza.
Figura 8
274
• Con la siringa ancora agganciata, muovere il flaconcino delicatamente per alcune volte con
movimenti circolari, per dissolvere la polvere(vedere Figura 9). NON agitare il flaconcino.
Attendere finché tutta la polvere non si sia dissolta (di solito meno di 10 minuti). La soluzione
deve apparire limpida ed incolore, senza alcun frammento, fiocco o particella. Una certa
quantità di schiuma bianca potrebbe rimanere nel flaconcino - ciò è normale. NON usare Enbrel
se tutta la polvere nel flaconcino non si scioglie nell’arco di 10 minuti. Ricominciare con
un'altra dose-vassoio.
Figura 9
e. Prelievo della soluzione di ENBREL dal flaconcino
• Con la siringa ancora agganciata al flaconcino ed all’adattatore per flaconcino, tenere il
flaconcino capovolto all'altezza degli occhi. Spingere lo stantuffo completamente nella
siringa(vedere Figura 10).
Figura 10
• Poi, tirare lentamente indietro lo stantuffo per aspirare il liquido nella siringa(vedere Figura 11).
Per i pazienti adulti, prelevare l’intero volume. Per i bambini, prelevare solo la porzione di
liquido come prescritto dal medico di suo figlio. Dopo aver prelevato Enbrel dal flaconcino,
potrebbe esserci aria nella siringa. Non preoccuparsi poiché l’aria potrà essere rimossa in un
secondo tempo.
Figura 11
• Tenendo il flaconcino a testa in giu,svitare la siringa dall’adattatore per flaconcino girandola in
senso antiorario(vedere Figura 12).
275
Figura 12
• Poggiare la siringa riempita su di una superficie pulita e piatta.Accertarsi che la punta non
tocchi nulla. Fare attenzione a non spingere lo stantuffo verso il basso.
(Nota: Dopo aver completato questi passaggi, una piccola quantità di liquido può rimanere nel
flaconcino. Ciò è normale).
f. Posizionamento dell’ago sulla siringa
• L’ago, per mantenerne la sterilità, è posto in un contenitore di plastica.
• Per aprire il contenitore di plastica, tenere in una mano la parte terminale corta e larga. Mettere
l’altra mano sulla parte più lunga del contenitore.
• Per rompere il sigillo, piegare verso il basso e poi verso l’alto la parte terminale più larga fino a
rottura(vedere Figura 13).
Figura 13
• Una volta che il sigillo è stato rotto, rimuovere la parte terminale corta e larga del contenitore di
plastica.
• L’ago rimarrà nella parte lunga della confezione.
• Tenendo l’ago ed il contenitore in una mano, prendere la siringa ed inserire la punta della
siringa nell’apertura dell’ago.
• Attaccare la siringa all’ago ruotandola in senso orario finchè non sarà completamente
agganciata(vedere Figura 14).
Figura 14
• Rimuovere con attenzione la copertura di plastica dall’ago(vedere Figura 15).
276
Figura 15
• Tenendo la siringa dritta, rimuovere l’aria spingendo lentamente sullo stantuffo affinchè tutta
l’aria venga rimossa(vedere Figura 16)
Figura 16
g. Scegliere un sito per l'iniezione
• I tre siti d’iniezione consigliati per Enbrel includono: (1) la parte anteriore delle cosce centrali;
(2) l'addome, tranne l’area a 5 cm di distanza intorno all'ombelico; e (3) la zona esterna delle
braccia superiori (vedere Figura 17). Se si sta autosomministrando un’iniezione, non deve usare
la zona esterna delle braccia superiori.
277
Figura 17
• Deve essere utilizzato, per ogni nuova iniezione, un sito differente. Ogni nuova iniezione deve
essere effettuata ad almeno 3 cm da un precedente sito. Non iniettare in aree dove la pelle è
sensibile, livida, rossa od indurita. Evitare le zone in cui sono presenti cicatrici o smagliature.
(Potrebbe essere d’aiuto annotare la posizione dei precedenti siti di iniezione).
• Se lei o il bambino siete affetti da psoriasi, deve cercare di non iniettare direttamente nelle zone
gonfie, ispessite, rosse, o squamose della pelle (“lesioni cutanee di psoriasi”).
h. Preparare il sito per l’iniezione ed iniettare la soluzione di Enbrel
• Strofinare il sito di iniezione in cui deve essere iniettato Enbrel, con il tampone con alcol
utilizzando un movimento circolare. NON toccare più quest’area prima di effettuare l’iniezione
• Quando l’area di pelle pulita si è asciugata, stringere e tenerla saldamente con una mano. Con
l’altra mano tenere la siringa come una matita .
• Con un movimento rapido e breve, far penetrare completamente l’ago nella pelle con un angolo
dai 45° ai 90°(vedere Figura 18). Con l’esperienza, lei troverà l’angolo che è più confortevole
per lei o il bambino. Faccia attenzione a non spingere l’ago nella pelle troppo lentamente, o con
grande forza.
Figura 18
278
• Quando l’ago è completamente entrato nella pelle, lasciate andare la pelle che state tenendo.
Con la mano libera, tenete la siringa vicino alla sua base per stabilizzarla. Quindi spingete lo
stantuffo per iniettare tutta la soluzione ad una velocità lenta e costante (vedere Figura 19).
279
Figura 19
• Quando la siringa è vuota, rimuovere l’ago dalla pelle prestando attenzione a mantenerlo nella
stessa angolazione con la quale era stato inserito.
• Premere un tampone di cotone sul sito di iniezione per 10 secondi. Potrebbe verificarsi un
leggero sanguinamento. NON strofinare il sito di iniezione. Un bendaggio è facoltativo.
i. Smaltimento del materiale
• La siringa e gli aghi non devono MAI essere riutilizzati. Smaltire gli aghi e la siringa come
suggerito dal proprio medico, infermiere o farmacista.
Se lei ha qualsiasi domanda per favore parli con un medico, infermiere o farmacista che abbiano
familiarità con Enbrel.
280
FOGLIO ILLUSTRATIVO: INFORMAZIONI PER L’UTILIZZATORE
Enbrel 50 mg polvere per soluzione iniettabile
Etanercept
Legga attentamente (entranbi i lati) di questo foglio prima di usare questo medicinale.
• Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
• Il medico le fornirà la Scheda di Allerta per il paziente che contiene importanti informazioni
sulla sicurezza di cui lei deve essere a conoscenza prima e durante il trattamento con Enbrel
• Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.
• Questo medicinale è stato prescritto per lei. Non lo dia mai ad altri. Infatti per altri individui
questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro sintomi sono uguali ai suoi.
• Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati si aggrava, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto
indesiderato non elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista
Contenuto di questo foglio:
Le informazioni in questo foglio illustrativo sono suddivise nei seguenti 7 paragrafi:
1 Che cos'è Enbrel e a che cosa serve
2 Prima di usare Enbrel
3 Come usare Enbrel
4 Possibili effetti indesiderati
5 Come conservare Enbrel
6. Altre informazioni
7. Istruzioni su come preparare e somministrare un’iniezione di Enbrel (vedere sul retro ):
1. CHE COS'È ENBREL E A CHE COSA SERVE
Etanercept, il principio attivo di Enbrel, è ottenuto da due proteine umane . Esso blocca l’attività di
un’altra proteina che provoca l’infiammazione .Etanercept agisce riducendo l’infiammazione associata
con alcune malattie.
Negli adulti (di età superiore o uguale ai 18 anni), Enbrel può essere utilizzato per il trattamento
dell’artrite reumatoide attiva da moderata a grave, dell’artrite psoriasica, della spondilite
anchilosante grave e della psoriasi da moderata a grave - in ogni caso solitamente quando altri
trattamenti ampiamente usati non hanno funzionato abbastanza bene o non sono adatti a lei .
.
Per l'artrite reumatoide, Enbrel è utilizzato usualmente in combinazione con metotressato, sebbene
possa essere anche utilizzato da solo qualora il trattamento con metotressato non sia adatto per lei. Sia
se usato da solo che in combinazione con metotressato, Enbrel può rallentare il danno alle sue
articolazioni causato dall'artrite reumatoide e migliora la sua capacità di svolgere le normali attività
quotidiane.
Per i pazienti con artrite psoriasica con coinvolgimento di articolazioni multiple, Enbrel può migliorare
la sua capacità di effettuare le attività quotidiane. Per i pazienti con articolazioni multiple simmetriche
dolorose o gonfie(ad esempio mani,polsi e piedi), Enbrel può rallentare il danno strutturale a queste
articolazioni causato dalla malattia.
Enbrel non è efficace nel trattamento della granulomatosi di Wegener,una malattia infiammatoria rara.
Se lei è affetto da granulomatosi di Wegener, si rivolga al medico.
281
2. PRIMA DI USARE ENBREL
Non usi Enbrel:
• Allergia: Se lei, è allergico ad etanercept o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Enbrel. Se si
verificassero reazioni allergiche quali costrizione toracica, respiro affannoso, capogiro od
eruzione cutanea, non inietti altro Enbrel e contatti il medico immediatamente.
• Infezioni gravi del sangue: Se lei presenta sepsi o è a rischio di sviluppo di un’infezione grave
del sangue chiamata sepsi. Se ha dei dubbi, contatti il medico.
• Infezioni: Se leiha un’infezione di qualsiasi tipo. Se ha dei dubbi, parli con il medico
Con Enbrel, faccia attenzione soprattutto:
• Infezioni/Operazioni chirurgiche :Se lei sviluppa una nuova infezione o sta per essere
sottoposto ad un qualsiasi intervento chirurgico importante . il medico potrebbe voler controllare
il suo trattamento con Enbrel.
• Infezioni/diabete: Informi il medico se lei ha una storia di infezioni ricorrenti o soffre di
diabete o di altre condizioni che aumentano il rischio di infezione.
• Infezioni/monitoraggio: Il medico può decidere di continuare a monitorarla per la presenza di
infezioni dopo che lei ha sospeso l’assunzione di Enbrel.
• Tubercolosi: Poiché sono stati riportati casi di tubercolosi in pazienti trattati con Enbrel, il
medico la controllerà per verificare se ci sono segni e sintomi di tubercolosi prima di iniziare il
trattamento con Enbrel. Questo potrebbe includere una accurata anamnesi medica, raggi X del
torace e il test alla tubercolina. L’esito di queste analisi deve essere riportato nella Scheda di
Allerta per il paziente. E’ molto importante che riferisca al medico se ha mai contratto
tubercolosi o se è stato a stretto contatto con qualcuno affetto da tubercolosi. Se i sintomi della
tubercolosi (come tosse persistente, perdita di peso, debolezza, febbre leggera) o qualsiasi altra
infezione appaiono durante o dopo la terapia, lo comunichi immediatamente al medico .
• Epatite B: Il medico può decidere di effettuare il test per l’Epatite B prima che lei inizi il
trattamento con Enbrel.
• Epatite C: Informi il medico se lei è affetto da Epatite C. Il medico potrebbe ritenere opportuno
monitorare il trattamento con Enbrel qualora l’infezione si aggravi.
• Disturbi del sangue: Richieda immediatamente assistenza medica se ha qualsiasi segno o
sintomo quale febbre persistente, mal di gola, lividi, sanguinamento o pallore. Tali sintomi
possono indicare la presenza di disordini del sangue potenzialmente pericolosi per la vita che
possono richiedere l’interruzione del trattamento con Enbrel.
• Disturbi del sistema nervoso e degli occhi :Informi il il medico se lei ha la sclerosi multipla, la
neurite ottica (infiammazione dei nervi ottici) o la mielite transversa ( infiammazione del
midollo spinale). Il medico valuterà se Enbrel è un trattamento appropriato .
• Insufficienza cardiaca congestizia :Informi il medico se lei ha una storia di insufficienza
cardiaca congestizia, poiché Enbrel deve essere usato con cautela in queste circostanze.
• Vaccinazioni :Alcuni vaccini, come il vaccino antipolio orale, non devono essere utilizzati
mentre si sta prendendo Enbrel. Consulti il medico prima di ricevere qualsiasi vaccino.
• Varicella: Informi il medico se lei è esposto alla varicella durante l’utilizzo di Enbrel. Il
medico valuterà se è appropriato un trattamento preventivo per la varicella.
282
Uso con altri medicinali:
Informi il medico o il farmacista se lei sta prendendo o ha preso di recente altri medicinali, anche
quelli senza prescrizione medica. Lei o il suo bambino non dovete utilizzare Enbrel insieme a
medicinali che contengono il principio attivo anakinra o abatacept.
Uso di Enbrel con cibo e bevande
Enbrel può essere assunto con o senza cibo e bevande.
Gravidanza e allattamento
Gli effetti di Enbrel su donne in stato di gravidanza non sono noti, perciò l’uso di Enbrel in gravidanze
non è raccomandato. Le donne che utilizzano Enbrel devono evitare una gravidanza .Se la paziente
dovesse rimanere in stato di gravidanza, deve contattare il medico.
Le persone che utilizzano Enbrel non devono allattare al seno ,poiché non è noto se Enbrel viene
escreto nel latte materno.
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non si prevede che l’utilizzo di Enbrel possa influire sulla capacità di guidare veicoli o usare
macchinari.
3. COME USARE ENBREL
Usi sempre Enbrel esattamente come le ha detto il medico. Se ha dubbi deve consultare il medico o il
farmacista.
Se ha l’impressione che l’effetto di Enbrel sia troppo forte o troppo debole,parli con il medico o il
farmacista.
Le hanno prescritto un dosaggio di Enbrel da 50 mg. Un dosaggio di Enbrel da 25 mg è disponibile per
le dosi da 25 mg (o inferiori). Enbrel 50 mg deve essere utilizzato solo dagli adulti ( a partire dai 18
anni ed oltre).
Dose per pazienti adulti( di età superiore o uguale ai 18 anni)
Artrite Reumatoide, artrite psoriasica e spondilite anchilosante
La dose raccomandata è di 25 mg, somministrata due volte alla settimana o 50 mg una volta alla
settimana mediante iniezione sottocutanea. In ogni caso il medico può stabilire una frequenza diversa
con la quale iniettare Enbrel.
Psoriasi a placche
La dose raccomandata è di 25 mg, somministrata due volte alla settimana o di 50 mg somministrata
una volta alla settimana.
Alternativamente può essere somministrata una dose da 50 mg due volte alla settimana fino a 12
settimane, seguita da una dose da 25 mg somministrata due volte a settimana o da una dose da 50 mg
somministrata una volta a settimana.
283
Il medico deciderà per quanto tempo dovrà assumere Enbrel e se, sulla base della sua risposta, è
necessario un nuovo trattamento. Se, dopo 12 settimane, Enbrel non ha alcun effetto sulla sua malattia
il medico le potrà dire di sospendere il trattamento.
Se ha l'impressione che l'effetto di Enbrel sia troppo forte o troppo debole, si rivolga al medico o al
farmacista.
Modo e via di somministrazione:
Enbrel è somministrato tramite iniezione sotto la cute (iniezione sottocutanea)
La polvere deve essere disciolta prima dell’uso.Istruzioni dettagliate su come preparare ed
iniettare Enbrel sono fornite nel paragrafo 7,”ISTRUZIONI PER LA PREPARAZIONE E
SOMMINISTRAZIONE DI UN’INIEZIONE DI ENBREL”.Non misceli la soluzione di Enbrel
con altri farmaci.
Per aiutarla a ricordare, potrebbe essere utile scrivere in un’agenda in quali giorni della settimana
Enbrel deve essere utilizzato.Se usa più Enbrel di quanto deve:
Se ha usato più Enbrel di quanto dovrebbe (sia iniettandone troppo in un’unica occasione sia
usandolo troppo frequentemente),parli immediatamente con un medico o un farmacista . Abbia
sempre con sé la scatola del medicinale , anche se vuota.
Se dimentica di prendere Enbrel:
Se dimentica una dose , la somministri non appena si accorge della dimenticanza, a meno che la dose
successiva sia programmata per il giorno successivo, nel qual caso lei deve saltare la dose dimenticata.
Continui poi a somministrare il farmaco nel (nei) giorno (i) stabilito (i). Se non si ricorda fino al
giorno in cui è prevista la dose successiva non prenda una dose doppia (due dosi nello stesso giorno)
per compensare la dimenticanza della dose .
Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista
4. POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI
Come tutti i medicinali, Enbrel può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li
manifestino.
Possono presentarsi altri effetti indesiderati che non sono elencati in questo foglio . Se lei è
preoccupato per qualsiasi effetto indesiderato o se nota la comparsa di qualsiasi effetto indesiderato che
non è elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista.
.
Reazioni allergiche
Se uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati si manifesta,non inietti più Enbrel. Informi
immediatamente il medico, o vada al pronto soccorso dell’ospedale più vicino .
• Difficoltà a deglutire o a respirare
• Gonfiore della faccia,gola,mani o piedi
• Sensazione di nervosismo o ansia,palpitazioni,improvviso arrossamento della pelle e/o
sensazione di calore
• Eruzione cutanea grave,prurito,orticaria (chiazze in rilievo di pelle rossa o chiara che spesso
danno prurito)
Le reazioni allergiche gravi non sono comuni.Tuttavia uno qualsiasi dei sintomi sopra riportati può
indicare una reazione allergica ad Enbrel, pertanto lei deve richiedere immediatamente cure mediche.
284
Effetti indesiderati gravi
Se nota uno qualsiasi dei seguenti effetti, lei può avere bisogno di cure mediche urgenti.
• Segni di infezioni gravi,come febbre alta che può essere accompagnata da tosse,mancanza di
fiato,brividi,debolezza, o una zona rossa,soffice ,dolente nella pelle o articolazioni.
• Segni di alterazioni del sangue,come sanguinamento,ecchimosi o pallore
• Segni di alterazioni dei nervi, come intorpidimento o formicolio,cambiamenti nella vista,dolore
agli occhi o inizio di debolezza in un braccio o in una gamba
• Segni di peggioramento di insufficienza cardiaca,come fatica o mancanza di fiato durante
l’attività,gonfiore alle caviglie, una sensazione di gonfiore al collo o all’addome, mancanza di
fiato durante la notte o tosse,colore bluastro delle unghie o delle labbra.
Questi effetti indesiderati sono rari o non comuni ,ma sono condizioni gravi (alcune delle quali
possono raramente essere fatali).Se questi segni si presentano,informi immediatamente il medico, o si
rechi al pronto soccorso dell’ospedale più vicino.
Altri effetti indesiderati
Questi effetti indesiderati e le frequenze (possibilità che si presentino) sotto riportate sono quelli
riscontrati negli adulti.Gli effetti indesiderati osservati nei bambini ed adolescenti sono simili a quelli
osservati negli adulti.
• Molto comuni (possono verificarsi in più di 1 paziente su 10):Infezioni (incluse
raffreddore,sinusite,bronchite,infezioni del tratto urinario ed infezioni della pelle); reazioni nel
sito dell’iniezione (compreso sanguinamento,lividi, arrossamento,prurito,dolore e gonfiore).
Reazioni al sito di iniezione sono molto comuni,ma non si manifestano così spesso dopo il
primomese di trattamento.Alcuni pazienti hanno sviluppato una reazione in un sito di iniezione
precedentemente utilizzato.
• Comuni (possono verificarsi in meno di 1 paziente su 10 ma in più di 1 paziente su 100):
reazioni allergiche;febbre;prurito;anticorpi diretti contro il tessuto normale (formazione di
autoanticorpi).
• Non comuni (possono verificarsi in meno di 1 paziente su 100 ma in più di 1 paziente su
1.000):infezioni gravi(compresa polmonite,infezioni profonde della pelle,infezioni
articolari,infezioni del sangue e infezioni in vari siti);gonfiore localizzato della
pelle(angioedema);ridotto numero delle piastrine nel sangue; orticaria (chiazze in rilievo di
pelle rossa o chiara che spesso danno prurito);eruzione cutanea; infiammazione o
cicatrizzazione dei polmoni.
• Rari (possono verificarsi in meno di 1 paziente su 1.000): reazioni allergiche gravi (compreso
gonfiore grave localizzato della pelle e difficoltà respiratorie); riduzione congiunta del numero
delle piastrine, globuli rossi e globuli bianchi;alterazioni del sistema nervoso(con segni e
sintomi simili a quelli della sclerosi multipla o infiammazione dei nervi dell’occhio o del
midollo spinale); tubercolosi; peggioramento dell’insufficienza cardiaca;convulsioni;lupus o
sindrome lupus-simile (sintomi possono includere un’eruzione cutanea persistente,febbre,dolore
alle articolazioni e stanchezza);infiammazione dei vasi sanguigni cutanei;basso numero dei
globuli rossi,basso numero dei globuli bianchi,basso numero dei neutrofili (un tipo di globuli
bianchi); test epatici del sangue elevati.
• Molto rari(possono verificarsi in meno di 1 paziente su 10.000): Incapacità del midollo osseo a
produrre le cellule del sangue essenziali.
5. COME CONSERVARE ENBREL
285
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
Non usi Enbrel dopo la data di scadenza (SCAD.) che è riportata sulla scatola.
Conservare in frigorifero ( tra 2 e 8°C). Non congelare.
Dopo aver preparato la soluzione di Enbrel è raccomandato l’uso immediato. Tuttavia la soluzione può
essere utilizzata entro 6 ore se conservata in frigorifero (tra 2 e 8°C).
Non utilizzare Enbrel se lei nota che la soluzione non è limpida o se contiene delle particelle La
soluzione deve apparire limpida ed incolore o di colore giallo pallido, senza alcun grumo, flocculo o
particella. Eliminare attentamente ogni soluzione di Enbrel che non sia stata iniettata entro le 6 ore.
I medicinali non devono essere gettati nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista
come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente
6. ALTRE INFORMAZIONI
Cosa contiene Enbrel
Il principio attivo di Enbrel è etanercept. Ogni flaconcino di Enbrel 50 mg contiene 50 mg di
etanercept.
Gli altri ingredienti sono:
Polvere: Mannitolo,Saccarosio e Trometamolo
Descrizione dell’aspetto di Enbrel e contenuto della confezione
Ogni flaconcino di Enbrel contiene 50 mg del principio attivo etanercept. Gli altri eccipienti sono
mannitolo, saccarosio e trometamolo. Non tutte le confezioni possono essere in commercio.
Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio e Produttore
Titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio :
Produttore:
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South
Taplow, Maidenhead
Berkshire, SL6 0PH
Regno Unito
Wyeth Pharmaceuticals
New Lane
Havant
Hampshire, PO9 2NG
Regno Unito
Enbrel 50 mg viene fornito sotto forma di polvere bianca per soluzione iniettabile. Ogni confezione
contiene 2,4 o 12 flaconcini monodose e 4,8 o 24 tamponi pre-iniezione.
Non tutte le confezioni potrebbero essere in commercio.
Per ulteriori informazioni su Enbrel , si prega di contattare il rappresentate locale del titolare
dell'Autorizzazione all’Immissione in Commercio.
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Wyeth Pharmaceuticals
S.A./N.V.
Tél/Tel: +32 10 49 47 11
Fax: +32 10 49 48 70
Ireland
Wyeth Pharmaceuticals
Tel: + 353 1 449 3500
Fax: + 353 1 679 3773
Polska
Wyeth Sp. z o.o
Tel: +48 22 457 1000
Fax: + 48 22 457 1001
286
Česká Republika
Wyeth Whitehall Czech s.r.o.
Tel: +420 2 67 294 111
Fax: +420 2 67 294 199
Ísland
Icepharma hf.
Tel:+354 540 8000
Fax:+354 540 8001
Portugal
Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda.
Tel: + 351 21 412 82 00
Fax: + 351 21 412 01 11
Danmark
Wyeth Danmark
Tlf: + 45 44 88 88 05
Fax: +45 44 88 88 06
Italia
Wyeth Lederle S.p.A.
Tel: + 39 06 927151
Fax: + 39 06 23325555
Slovenská Republika
Wyeth Whitehall Export GmbH
organizan< zlo〉ka
Tel: 42-1-2-654-128-16
Fax: 42-1-2-654-128-17
Deutschland
Wyeth Pharma GmbH
Tel: + 49 1802 299 384
Fax: +49 251 204 1128
Kύπρος
Wyeth Hellas (Cyprus Branch)
AEBE
Tηλ: +357 22 817690
Φαζ: + 357 22 751855
Suomi/Finland
Wyeth
Puh/Tel: + 358 20 7414 870
Fax: + 358 20 7414 879
България/Eesti/Latvija/Liet
uva/Österreich /Romania/
Slovenija
Wyeth-Lederle Pharma GmbH
Tel /Tãlr: + 43 1 89 1140
Факс/
Faks/Fakss/Faksas/Fax: + 43 1
89 114600
Magyarország
Wyeth Kft
Tel: +36 1 453 33 30
Fax: +36 1 240 4632
Sverige
Wyeth AB
Tel: + 46 8 470 3200
Fax: + 46 8 730 0666
Ελλάδα
Wyeth Hellas A.E.B.E.
Tηλ: + 30 2 10 99 81 600
Φαξ: + 30 2 10 99 21 994
Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610
Fax: +35621 341087
United Kingdom
Wyeth Pharmaceuticals
Tel: + 44 1628 415330
Fax: + 44 1628 414802
España
Wyeth Farma S.A.
Tel:+ 34 91 334 65 65
Fax: + 34 91 663 65 53
Nederland
Wyeth Pharmaceuticals B.V.
Tel: + 31 23 567 2567
Fax: +31 23 567 2599
France
Wyeth Pharmaceuticals France
Tél:+ 33 1 41 02 70 00
Fax: + 33 1 41 02 70 10
Norge
Wyeth
Tlf:+47 40 00 23 40
Fax: +47 40 00 23 41
Questo foglio illustrativo è stato approvato l'ultima volta il {data}
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea
dei Medicinali (EMEA)http://www.emea. europa .eu./
287
288
7. ISTRUZIONI PER PREPARARE E SOMMINISTRARE UN’INIEZIONE DI ENBREL
Questo paragrafo è diviso nei seguenti sotto-paragrafi:
a. Introduzione
b. Preparazione dell’iniezione
c. Preparare la dose di Enbrel per l'iniezione
d. Aggiunta dell’acqua per preparazioni iniettabili
e. Prelievo della soluzione di Enbrel dal flaconcino
f. Scegliere un sito per l’iniezione
g. Preparare il sito per l’iniezione ed iniettare la soluzione di Enbrel
h. Smaltimento del materiale
a. Introduzione
Le seguenti istruzioni spiegano come preparare ed iniettare Enbrel. Per favore, legga attentamente le
istruzioni e le segua passo dopo passo. Lei verrà istruito dal medico oppure dal/dalla assistente sulle
tecniche di auto-iniezione. Non tenti di somministrare un’iniezione finché non è certo di aver
compreso come preparare e come fare l'iniezione.
Questa iniezione non deve essere miscelata con alcun altro medicinale.
b. Preparazione dell’iniezione
• Lavare accuratamente le mani.
• Scegliere una superficie di lavoro pulita, ben illuminata e piana.
• Togliere il flaconcino di ENBREL dal frigorifero e metterlo su una superficie piana.
• Avrà anche bisogno dei seguenti materiali:
una siringa sterile e aghi sterili di dimensioni 25x16 mm o similari
un flaconcino o una fiala di acqua per preparazioni iniettabili
2 tamponi con alcol
• Controllare la data di scadenza sia del flaconcino di ENBREL sia dell’acqua per preparazioni
iniettabili. Essi non devono essere utilizzati dopo il mese e l’anno indicati.
c. Preparare la dose di Enbrel per l'iniezione
• Rimuovere il tappo di plastica dal flaconcino di Enbrel. NON rimuovere il tappo grigio o
l’anello di alluminio intorno al collo del flaconcino.
• Utilizzare un nuovo tampone con alcol per pulire il tappo grigio sul flaconcino di Enbrel. Dopo
la pulizia, non toccare con le mani il tappo grigio.
• Controllare che l’ago sia inserito sulla siringa, se non siete sicuri di saper inserire l’ago chiedete
al vostro medico o a un’infermiera.
• Rimuovere il cappuccio dell’ago della siringa avendo cura di non toccare l’ago e di evitare che
questo tocchi qualsiasi superficie(vedere Figura 1).
Figura 1
• Controllare che la siringa contenga 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili.
• Se non siete sicuri di come riempire la siringa, chiedete al vostro medico o a un’infermiera.
• Assicuratevi che la siringa non contenga nessuna bolla d’aria.
• Con il flaconcino di ENBREL posto diritto su una superficie piana, per esempio un tavolo,
inserire l’ago della siringa perpendicolarmente attraverso l’anello centrale del tappo grigio del
flaconcino(vedere Figura 2). Se l’ago è allineato correttamente, si avvertirà una leggera
resistenza e quindi un “pop” che indica che l’ago è passato attraverso il centro del tappo.
Guardare la punta dell’ago attraverso la fessura del tappo(vedere Figura 3). Se l’ago non è
allineato correttamente, si avvertirà una resistenza costante mentre esso passa attraverso il tappo,
senza alcun “pop”. Inserire l’ago senza inclinarlo; ciò potrebbe causare la curvatura dell’ago e/o
ostacolare la corretta introduzione del solvente nel flaconcino(vedere Figura 4).
Figura 2 Figura 3 Figura 4
d. Aggiunta dell’acqua per preparazioni iniettabili
• Spingere lo stantuffo MOLTO LENTAMENTE fino a che tutta l’acqua per preparazioni
iniettabili non sia passata nel flaconcino. Ciò aiuterà a ridurre la formazione di schiuma
(numerose bolle)(vedere Figura 5).
Figura 5
• Lasciare la siringa in loco. Per dissolvere la polvere, muovere delicatamente, per alcune volte,
con movimenti circolari, il flaconcino(vedere Figura 6). NON agitare il flaconcino. Attendere
finché tutta la polvere non sia dissolta (di solito meno di 10 minuti). La soluzione deve apparire
limpida ed incolore, senza alcun frammento, fiocco o particella. Una certa quantità di schiuma
bianca potrebbe rimanere nel flaconcino - ciò è normale. NON usare Enbrel se tutta la polvere
nel flaconcino non si scioglie nell’arco di 10 minuti. Ricominciare con un nuovo flaconcino di
ENBREL, nuova acqua per preparazioni iniettabili, una nuova siringa, ago e tamponi.
ERRATOCORRETTO 289
290
Figura 6
e. Prelievo della soluzione di Enbrel dal flaconcino
• Con l’ago ancora nel flaconcino, tenere il flaconcino capovolto all'altezza degli occhi. Tirare
lentamente indietro lo stantuffo per aspirare il liquido nella siringa(vedere Figura 7). Non
appena il livello del liquido nel flaconcino si abbassa, potrebbe essere necessario ritirare
parzialmente l’ago per mantenerne la punta nel liquido. Prelevare l’intero volume.
Figura 7
• Con l’ago ancora inserito nel flaconcino, controllare se nella siringa ci sono bolle d’aria. Battere
delicatamente la siringa in modo da far salire le bolle d’aria all’inizio della siringa, vicino
l’ago(vedere Figura 8). Premere lo stantuffo lentamente per spingere le bolle d’aria dalla siringa
al flaconcino. Se durante questa operazione del liquido viene accidentalmente rimandato nel
flaconcino, tirare lentamente indietro lo stantuffo per aspirare nuovamente il liquido nella
siringa.
Figura 8
• Di nuovo, non toccare l'ago ed evitare che questo
(Nota: Dopo aver completato questi passaggi, una piccola quantità di liquido può rimanere nel
f.
Estrarre completamente l’ago dal flaconcino. tocchi qualsiasi superficie. flaconcino. Ciò è normale). Scegliere un sito per l'iniezione
• I tre siti d’iniezione consigliati per Enbrel includono: (1) la parte anteriore delle cosce centrali;
(2) l'addome, tranne l’area a 5 cm di distanza intorno all'ombelico; e (3) la zona esterna delle
braccia superiori (vedere Figura 9). Se si sta autosomministrando un’iniezione, non deve usare
la zona esterna delle braccia superiori.
•
Figura 9
• Deve essere utilizzato, per ogni nuova iniezione, un sito differente. Ogni nuova iniezione deve
essere effettuata ad almeno 3 cm da un precedente sito. Non iniettare in aree dove la pelle è
sensibile, livida, rossa od indurita. Evitare le zone in cui sono presenti cicatrici o smagliature.
(Potrebbe essere d’aiuto annotare la posizione dei precedenti siti di iniezione).
• Se lei è affetto da psoriasi, deve cercare di non iniettare direttamente nelle zone gonfie, ispessite,
rosse, o squamose della pelle (“lesioni cutanee di psoriasi”).
g. Preparare il sito per l’iniezione ed iniettare la soluzione di Enbrel
• Strofinare il sito di iniezione in cui deve essere iniettato Enbrel, con il tampone con alcol
utilizzando un movimento circolare. NON toccare più quest’area prima di effettuare l’iniezione
• Quando l’area di pelle pulita si è asciugata, stringere e tenerla saldamente con una mano.Con
l’altra mano tenere la siringa come una matita.
• Con un movimento rapido e breve, far penetrare completamente l’ago nella pelle con un angolo
dai 45° ai 90° (vedere Figura 10). Con l’esperienza, lei troverà l’angolo che è più confortevole
per lei. Faccia attenzione a non spingere l’ago nella pelle troppo lentamente, o con grande forza.
Figura 10)
• .
• Quando l’ago è completamente entrato nella pelle, lasciate andare la pelle che state tenendo.
Con la mano libera, tenete la siringa vicino alla sua base per stabilizzarla. Quindi spingete lo
stantuffo per iniettare tutta la soluzione ad una velocità lenta e costante (vedere Figura 11).
291
Figura 11
• Quando la siringa è vuota, rimuovere l’ago dalla pelle prestando attenzione a mantenerlo nella
stessa angolazione con la quale era stato inserito.
• Premere un tampone di cotone sul sito di iniezione per 10 secondi. Potrebbe verificarsi un
leggero sanguinamento. NON strofinare il sito di iniezione. Un bendaggio è facoltativo.
h. Smaltimento del materiale
• La siringa e l’ago non devono MAI essere riutilizzati. Non richiudere mai l’ago. Smaltire l’ago
e la siringa come suggerito dal proprio medico, infermiere o farmacista.
Se lei ha qualsiasi domanda per favore parli con un medico, infermiere o farmacista che
abbiano familiarità con Enbrel.
292
FOGLIO ILLUSTRATIVO: INFORMAZIONI PER L’UTILIZZATORE
Enbrel 50 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile
Etanercept
Legga attentamente (entrambi i lati) di questo foglio prima di usare questo medicinale.
• Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
• Il medico le fornirà la Scheda di Allerta per il paziente che contiene importanti informazioni
sulla sicurezza di cui lei deve essere a conoscenza prima e durante il trattamento con Enbrel.
• Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.
• Questo medicinale è stato prescritto per lei . Non lo dia mai ad altri.Infatti per altri individui
questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro sintomi sono uguali ai suoi.
• Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati si aggrava, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto
indesiderato non elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista
Contenuto di questo foglio:
Le informazioni in questo foglio illustrativo sono suddivise nei seguenti 7 paragrafi:
1. Che cos'è Enbrel e a che cosa serve
2. Prima di usare Enbrel
3. Come usare Enbrel
4. Possibili effetti indesiderati
5. Come conservare Enbrel
6. Altre informazioni
7. Istruzioni su come preparare e somministrare un’iniezione di Enbrel (vedere sul retro ):
1. CHE COS'È ENBREL E A CHE COSA SERVE
Etanercept, il principio attivo di Enbrel, è ottenuto da due proteine umane. Esso blocca l’attività di
un’altra proteina che provoca l’infiammazione. Etanercept agisce riducendo l’infiammazione associata
con alcune malattie.
Negli adulti (di età superiore o uguale ai 18 anni), Enbrel può essere utilizzato per il trattamento
dell’artrite reumatoide attiva da moderata a grave, dell’artrite psoriasica, della spondilite
anchilosante grave e della psoriasi da moderata a grave - in ogni caso solitamente quando altri
trattamenti ampiamente usati non hanno funzionato abbastanza bene o non sono adatti a lei .
Per l'artrite reumatoide, Enbrel è utilizzato usualmente in combinazione con metotressato, sebbene
possa essere anche utilizzato da solo qualora il trattamento con metotressato non sia adatto per lei. Sia
se usato da solo che in combinazione con metotressato, Enbrel può rallentare il danno alle sue
articolazioni causato dall'artrite reumatoide e migliora la sua capacità di svolgere le normali attività
quotidiane.
Per i pazienti con artrite psoriasica con coinvolgimento di articolazioni multiple,Enbrel può migliorare
la sua capacità di effettuare le attività quotidiane. Per i pazienti con articolazioni multiple simmetriche
dolorose o gonfie(ad esempio mani,polsi e piedi), Enbrel può rallentare il danno strutturale a queste
articolazioni causato dalla malattia.
Enbrel non è efficace nel trattamento della granulomatosi di Wegener,una malattia infiammatoria rara.
Se lei è affetto da granulomatosi di Wegener, si rivolga al medico.
293
2. PRIMA DI USARE ENBREL
Non usi Enbrel:
• Allergia :Se lei è allergico ad etanercept o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Enbrel. Se si
verificassero, in lei reazioni allergiche quali costrizione toracica, respiro affannoso, capogiro od
eruzione cutanea, non inietti altro Enbrel e contatti il medico immediatamente.
• Infezioni gravi del sangue :Se lei presenta sepsi o è a rischio di sviluppo di un’infezione grave
del sangue chiamata sepsi. Se ha dei dubbi, contatti il medico.
• Infezioni :Se lei ha un’infezione di qualsiasi tipo . Se ha dei dubbi, parli con il medico
Con Enbrel, faccia attenzione soprattutto:
• Infezioni/operazioni chirurgiche Se lei sviluppa una nuova infezione o sta per essere
sottoposto ad un qualsiasi intervento chirurgico importante . il medico potrebbe voler controllare
il suo trattamento con Enbrel.
• Infezioni /diabete: Informi il medico se lei ha una storia di infezioni ricorrenti o soffre di
diabete o di altre condizioni che aumentano il rischio di infezione.
• Infezioni/monitoraggio: Il medico può decidere di continuare a monitorarla per la presenza di
infezioni dopo che lei ha sospeso l’assunzione di Enbrel.
• Tubercolosi: Poiché sono stati riportati casi di tubercolosi in pazienti trattati con Enbrel, il
medico la controllerà per verificare se ci sono segni e sintomi di tubercolosi prima di iniziare il
trattamento con Enbrel. Questo potrebbe includere una accurata anamnesi medica, raggi X del
torace e il test alla tubercolina. L’esito di queste analisi deve essere riportato nella Scheda di
Allerta per il paziente. E’ molto importante che riferisca al medico se ha mai contratto
tubercolosi o se è stato a stretto contatto con qualcuno affetto da tubercolosi. Se i sintomi della
tubercolosi (come tosse persistente, perdita di peso, debolezza, febbre leggera) o qualsiasi altra
infezione appaiono durante o dopo la terapia, lo comunichi immediatamente al medico .
• Epatite B: Il medico può decidere di effettuare il test per l’Epatite B prima che lei inizi il
trattamento con Enbrel.
• Epatite C: Informi il medico se lei è affetto da Epatite C. Il medico potrebbe ritenere
opportuno monitorare il trattamento con Enbrel qualora l’infezione si aggravi.
• Disturbi del sangue: Richieda immediatamente assistenza medica se ha qualsiasi segno o
sintomo quale febbre persistente, mal di gola, lividi, sanguinamento o pallore. Tali sintomi
possono indicare la presenza di disordini del sangue potenzialmente pericolosi per la vita che
possono richiedere l’interruzione del trattamento con Enbrel.
• Disturbi del sistema nervoso e degli occhi :Informi il medico se lei ha la sclerosi multipla, la
neurite ottica (infiammazione dei nervi ottici) o la mielite transversa (infiammazione del midollo
spinale). Il medico valuterà se è opportuno che si sottoponga al trattamento con Enbrel.
• Insufficienza cardiaca congestizia :Informi il medico se lei ha una storia di insufficienza
cardiaca congestizia, poiché Enbrel deve essere usato con cautela in queste circostanze.
• Vaccinazioni:Alcuni vaccini, come il vaccino antipolio orale, non devono essere assunti mentre
si sta prendendo Enbrel. Consulti il medico prima di ricevere qualsiasi vaccino.
• Varicella:Informi il medico se lei è esposto alla varicella durante l’utilizzo di Enbrel . Il
medico valuterà se è appropriato un trattamento preventivo per la varicella.
Uso con altri medicinali:
Informi il medico o il farmacista se lei sta prendendo o ha preso di recente altri medicinali, anche
quelli senza prescrizione medica. Lei o il suo bambino non dovete utilizzare Enbrel insieme a
medicinali che contengono il principio attivo anakinra o abatacept.
Uso di Enbrel con cibo e bevande
294
Enbrel può essere assunto con o senza cibo e bevande.
Gravidanza e allattamento
Gli effetti di Enbrel su donne in stato di gravidanza non sono noti, perciò l’uso di Enbrel in gravidanza
non è raccomandato. Le donne che utilizzano Enbrel devono evitare una gravidanza. Se la paziente
dovesse rimanere in stato di gravidanza, deve contattatare il medico.
Le persone che utilizzano Enbrel non devono allattare al seno,poiché non è noto se Enbrel viene
escreto nel latte materno. Non allatti mentre sta prendendo Enbrel.
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non si prevede che l’utilizzo di Enbrel possa influire sulla capacità di guidare veicoli o usare
macchinari.
3. COME USARE ENBREL
Usi sempre Enbrel esattamente come le ha detto il medico. Se ha dubbi deve consultare il medico o il
farmacista.
Se ha l’impressione che l’effetto di Enbrel sia troppo forte o troppo debole,parli con il medico o il
farmacista.
Le hanno prescritto un dosaggio di Enbrel da 50 mg. Un dosaggio di Enbrel da 25 mg è disponibile per
le dosi da 25 mg (o inferiori). Enbrel 50 mg deve essere utilizzato solo dagli adulti ( a partire dai 18
anni ed oltre).
Dose per pazienti adulti( di età superiore o uguale ai 18 anni)
Artrite Reumatoide, artrite psoriasica e spondilite anchilosante
La dose raccomandata è di 25 mg, somministrata due volte alla settimana o 50 mg una volta alla
settimana mediante iniezione sottocutanea. In ogni caso il medico può stabilire una frequenza diversa
con la quale iniettare Enbrel.
Psoriasi a placche
La dose raccomandata è di 25 mg, somministrata due volte alla settimana o di 50 mg somministrata
una volta alla settimana.
Alternativamente può essere somministrata una dose da 50 mg due volte alla settimana fino a 12
settimane, seguita da una dose da 25 mg somministrata due volte a settimana o da una dose da 50 mg
somministrata una volta a settimana.
Il medico deciderà per quanto tempo dovrà assumere Enbrel e se, sulla base della sua risposta, è
necessario un nuovo trattamento. Se, dopo 12 settimane, Enbrel non ha alcun effetto sulla sua malattia
il medico le potrà dire di sospendere il trattamento.
Modo e via di somministrazione:
Enbrel è somministrato tramite iniezione sotto la cute (iniezione sottocutanea)
La polvere deve essere disciolta prima dell’uso.Istruzioni dettagliate su come preparare ed
iniettare Enbrel sono fornite nel paragrafo 7,”ISTRUZIONI PER LA PREPARAZIONE E
SOMMINISTRAZIONE DI UN’INIEZIONE DI ENBREL”.Non misceli la soluzione di Enbrel
con altri farmaci.
295
Per aiutarla a ricordare, potrebbe essere utile scrivere in un’agenda in quali giorni della settimana deve
utilizzare Enbrel.
Se usa più Enbrel di quanto deve:
Se ha usato più Enbrel di quanto dovrebbe (sia iniettandone troppo in un’unica occasione si a
usandolo troppo frequentemente), parli immediatamente con un medico o un farmacista. Abbia
sempre con sé la scatola del medicinale farmaco, anche se vuota.
Se dimentica di prendere Enbrel:
Se dimentica una dose , la somministri non appena si accorge della dimenticanza, a meno che la dose
successiva sia programmata per il giorno successivo, nel qual caso lei deve saltare la dose dimenticata.
.Continui poi a somministrare il farmaco nel (nei) giorno (i) stabilito (i). Se nonsi ricorda fino al
giorno in cui è prevista la dose successiva non prenda una dose doppia (due dosi nello stesso giorno)
per compensare la dimenticanza della dose .
Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale , si rivolga al medico o al farmacista
4. POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI
Come tutti i medicinali, Enbrel può causare effetti indesiderati collaterali sebbene non tutte le persone
li manifestino.
Possono presentarsi altri effetti indesiderati non elencati in questo foglio . Se lei è preoccupato per
qualsiasi effetto indesiderato o se nota la comparsa di qualsiasi effetto indesiderato non elencato in
questo foglio, informi il medico o il farmacista.
Reazioni allergiche
Se uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati si manifesta,non inietti più Enbrel. Informi
immediatamente il medico, o vada al pronto soccorso dell’ospedale più vicino .
• Difficoltà a deglutire o a respirare
• Gonfiore della faccia,gola,mani o piedi
• Sensazione di nervosismo o ansia,palpitazioni,improvviso arrossamento della pelle e/o
sensazione di calore
• Eruzione cutanea grave,prurito,orticaria (chiazze in rilievo di pelle rossa o chiara che spesso
danno prurito)
Le reazioni allergiche gravi non sono comuni.Tuttavia uno qualsiasi dei sintomi sopra riportati può
indicare una reazione allergica ad Enbrel, pertanto lei deve richiedere immediatamente cure mediche.
Effetti indesiderati gravi
Se nota uno qualsiasi dei seguenti effetti, lei può avere bisogno di cure mediche urgenti.
• Segni di infezioni gravi,come febbre alta che può essere accompagnata da tosse,mancanza di
fiato,brividi,debolezza, o una zona rossa,soffice ,dolente nella pelle o articolazioni.
• Segni di alterazioni del sangue,come sanguinamento,ecchimosi o pallore
• Segni di alterazioni dei nervi,come intorpidimento o formicolio,cambiamenti nella vista,dolore
agli occhi o inizio di debolezza in un braccio o in una gamba
• Segni di peggioramento di insufficienza cardiaca,come fatica o mancanza di fiato durante
l’attività,gonfiore alle caviglie, una sensazione di gonfiore al collo o all’addome, mancanza di
fiato durante la notte o tosse,colore bluastro delle unghie o delle labbra.
296
Questi effetti indesiderati sono rari o non comuni ,ma sono condizioni gravi (alcune delle quali
possono raramente essere fatali).Se questi segni si presentano,informi immediatamente il medico, o si
rechi al pronto soccorso dell’ospedale più vicino.
Altri effetti indesiderati
Questi effetti indesiderati e le frequenze (possibilità che si presentino) sotto riportate sono quelli
riscontrati negli adulti.Gli effetti indesiderati osservati nei bambini ed adolescenti sono simili a quelli
osservati negli adulti.
• Molto comuni (possono verificarsi in più di 1 paziente su 10):Infezioni (incluse
raffreddore,sinusite,bronchite,infezioni del tratto urinario ed infezioni della pelle); reazioni nel
sito dell’iniezione (compreso sanguinamento,lividi, arrossamento,prurito,dolore e gonfiore).
Reazioni al sito di iniezione sono molto comuni,ma non si manifestano così spesso dopo il
primomese di trattamento.Alcuni pazienti hanno sviluppato una reazione in un sito di iniezione
precedentemente utilizzato.
• Comuni (possono verificarsi in meno di 1 paziente su 10 ma in più di 1 paziente su 100):
reazioni allergiche;febbre;prurito;anticorpi diretti contro il tessuto normale (formazione di
autoanticorpi).
• Non comuni (possono verificarsi in meno di 1 paziente su 100 ma in più di 1 paziente su
1.000):infezioni gravi(compresa polmonite,infezioni profonde della pelle,infezioni
articolari,infezioni del sangue e infezioni in vari siti);gonfiore localizzato della
pelle(angioedema);ridotto numero delle piastrine nel sangue; orticaria (chiazze in rilievo di
pelle rossa o chiara che spesso danno prurito);eruzione cutanea; infiammazione o
cicatrizzazione dei polmoni.
• Rari (possono verificarsi in meno di 1 paziente su 1.000): reazioni allergiche gravi (compreso
gonfiore grave localizzato della pelle e difficoltà respiratorie); riduzione congiunta del numero
delle piastrine, globuli rossi e globuli bianchi;alterazioni del sistema nervoso(con segni e
sintomi simili a quelli della sclerosi multipla o infiammazione dei nervi dell’occhio o del
midollo spinale); tubercolosi; peggioramento dell’insufficienza cardiaca;convulsioni;lupus o
sindrome lupus-simile (sintomi possono includere un’eruzione cutanea persistente,febbre,dolore
alle articolazioni e stanchezza);infiammazione dei vasi sanguigni cutanei;basso numero dei
globuli rossi,basso numero dei globuli bianchi,basso numero dei neutrofili (un tipo di globuli
bianchi); test epatici del sangue elevati.
• Molto rari(possono verificarsi in meno di 1 paziente su 10.000): Incapacità del midollo osseo a
produrre le cellule del sangue essenziali.
5. COME CONSERVARE ENBREL
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
Non usi Enbrel dopo la data di scadenza (SCAD.) che è riportata sulla scatola
Conservare in frigorifero ( tra 2e 8°C)
Non congelare.
Dopo aver preparato la soluzione di Enbrel è raccomandato l’uso immediato. Tuttavia la soluzione può
essere utilizzata entro 6 ore se conservata in frigorifero (tra 2e 8°C).
Non utilizzare Enbrel se lei nota che la soluzione non è limpida o se contiene delle particelle La
soluzione deve apparire limpida ed incolore o di colore giallo pallido, senza alcun grumo, flocculo o
particella.
297
Eliminare attentamente ogni soluzione di Enbrel che non sia stata iniettata entro le 6 ore.
I medicinali non devono essere gettati nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista
come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.
6. ALTRE INFORMAZIONI
Cosa contiene Enbrel
Il principio attivo di Enbrel è etanercept. Ogni flaconcino di Enbrel 50 mg contiene 50 mg di
etanercept.
Gli altri ingredienti sono:
Polvere:Mannitolo,Saccarosio e Trometamolo
Solvente:acqua per preparazioni iniettabili
Descrizione dell’aspetto di Enbrel e contenuto della confezione
Enbrel 50 mg viene fornito sotto forma di polvere bianca e solvente per soluzione iniettabile. Ogni
confezione contiene 2 ,4 o 12 flaconcini monodose, 2,4 o 12 siringhe preriempite di acqua per
preparazioni iniettabili, 2 , 4 o 12 aghi ,2,4 o 12 adattatori per flaconcino e 4, 8 o 24 tamponi preiniezione.
Non tutte le confezioni potrebbero essere in commercio
Titolare dell’Autorizzazione all’immissione in commercio e Produttore
Titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio :
Produttore:
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South
Taplow, Maidenhead
Berkshire, SL6 0PH
Regno Unito
Wyeth Pharmaceuticals
New Lane
Havant
Hampshire, PO9 2NG
Regno Unito
Per ulteriori informazioni su Enbrel, si prega di contattare il rappresentate locale del titolare
dell'Autorizzazione all’Immissione in Commercio.
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Wyeth Pharmaceuticals
S.A./N.V.
Tél/Tel: +32 10 49 47 11
Fax: +32 10 49 48 70
Ireland
Wyeth Pharmaceuticals
Tel: + 353 1 449 3500
Fax: + 353 1 679 3773
Polska
Wyeth Sp. z o.o
Tel: +48 22 457 1000
Fax: + 48 22 457 1001
Česká Republika
Wyeth Whitehall Czech s.r.o.
Tel: +420 2 67 294 111
Fax: +420 2 67 294 199
Ísland
Icepharma hf.
Tel:+354 540 8000
Fax:+354 540 8001
Portugal
Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda.
Tel: + 351 21 412 82 00
Fax: + 351 21 412 01 11
Danmark
Wyeth Danmark
Tlf: + 45 44 88 88 05
Fax: +45 44 88 88 06
Italia
Wyeth Lederle S.p.A.
Tel: + 39 06 927151
Fax: + 39 06 23325555
Slovenská Republika
Wyeth Whitehall Export GmbH
organizan< zlo〉ka
Tel: 42-1-2-654-128-16
Fax: 42-1-2-654-128-17
298
Deutschland
Wyeth Pharma GmbH
Tel: + 49 1802 299 384
Fax: +49 251 204 1128
Kύπρος
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AEBE
Tηλ: +357 22 817690
Φαζ: + 357 22 751855
Suomi/Finland
Wyeth
Puh/Tel: + 358 20 7414 870
Fax: + 358 20 7414 879
България /
Eesti/Latvija/Lietuva/
Österreich
/Romania/Slovenija
Wyeth-Lederle Pharma GmbH
Tel/ Tãlr: + 43 1 89 1140
Факс/ Faks/Fakss/Faksas/Fax:
+ 43 1 89 114600
Magyarország
WyethKft
Tel: +36 1 453 33 30
Fax: +36 1 240 4632
Sverige
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Tel: + 46 8 470 3200
Fax: + 46 8 730 0666
Ελλάδα
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Tηλ: + 30 2 10 99 81 600
Φαξ: + 30 2 10 99 21 994
Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610
Fax: +35621 341087
United Kingdom
Wyeth Pharmaceuticals
Tel: + 44 1628 415330
Fax: + 44 1628 414802
España
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Tel:+ 34 91 334 65 65
Fax: + 34 91 663 65 53
Nederland
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Tel: + 31 23 567 2567
Fax: +31 23 567 2599
France
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FranceTél:+ 33 1 41 02 70 00
Fax: + 33 1 41 02 70 10
Norge
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Tlf:+47 40 00 23 40
Fax: +47 40 00 23 41
Questo foglio illustrativo è stato approvato l'ultima volta il {data}
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea
dei Medicinali (EMEA)http://www.emea. europa eu./
299
7. ISTRUZIONI PER PREPARARE E SOMMINISTRARE UN’INIEZIONE DI ENBREL
Questo paragrafo è diviso nei seguenti sotto-paragrafi:
a. Introduzione
b. Preparazione dell’iniezione
c. Preparare la dose di Enbrel per l'iniezione
d. Aggiunta del solvente
e. Prelievo della soluzione di Enbrel dal flaconcino
f. Posizionamento dell’ago sulla siringa
g. Scegliere un sito per l’iniezione
h. preparare il sito per l’iniezione ed iniettare la soluzione di Enbrel
i. Smaltimento del materiale
a. Introduzione
Le seguenti istruzioni spiegano come preparare ed iniettare Enbrel. Per favore, legga attentamente le
istruzioni e le segua passo dopo passo. Lei verrà istruito dal medico oppure dal/dalla assistente
sulltecniche di auto-iniezione . Non tenti di somministrare un’iniezione, finché non è certo di aver
compreso come preparare e come fare l'iniezione.
Questa iniezione non deve essere miscelata con alcun altro medicinale.
b. Preparazione dell’iniezione
• Lavare accuratamente le mani.
• Scegliere una superficie di lavoro pulita, ben illuminata e piana
• Il vassoio con la dose deve contenere i materiali sotto elencati. (Se ciò non fosse, non utilizzare
il vassoio e consultare il farmacista). Usare solo i materiali elencati. NON utilizzare nessun'altra
siringa.
1 Flaconcino di Enbrel
1 Siringa preriempita contenente solvente limpido, incolore (acqua per preparazioni iniettabili)
1 Ago
1 Adattatore per flaconcino
2 Tamponi con alcol
• Controllare le date di scadenza sia sull'etichetta del flaconcino sia su quella della siringa. Non
devono essere utilizzati dopo il mese e l’anno indicati.
c. Preparare la dose di Enbrel per l'iniezione
• Rimuovere il contenuto del vassoio
• Rimuovere il tappo di plastica dal flaconcino di Enbrel. NON rimuovere il tappo grigio o
l’anello di alluminio intorno al collo del flaconcino(vedere Figura 1).
Figura 1
300
• Utilizzare un nuovo tampone con alcol per pulire il tappo grigio sul flaconcino di Enbrel. Dopo
la pulizia, non toccare con le mani il tappo grigio né permettere che esso tocchi qualsiasi altra
superficie.
• Poggiare il flaconcino rivolto verso l’alto su di una superficie pulita e piatta.
• Rimuovere il sostegno posteriore di carta dalla confezione dell’adattatore per flaconcino.
• Sistemare l’adattatore per flaconcino sulla parte superiore del flaconcino di Enbrel mentre
questo è ancora nella confezione di plastica in maniera che la punta dell’adattatore per
flaconcino sia centrata con il cerchio sollevato sopra il tappo del flaconcino (vedere Figura 2).
• Con una mano, mantenere saldamente il flaconcino di Enbrel su di una superficie piatta. Con
l’altra mano, spingere VERSO IL BASSO CON FORZA sulla confezione dell’adattatore
finchè non si avverte che la punta dell’adattatore penetra il tappo del flaconcino E NON SI
SENTA IL BORDO DELL’ADATTATORE CHE SI FISSA AL SUO POSTO(vedere Figura
3NON spingere verso il basso l’adattatore in maniera angolata (vedere figura 4).E’importante
che la punta dell’adattatore del flaconcino penetri completamente il tappo del flaconcino
.
Figura 2 Figura 3 Figura 4
CORRETTO ERRATO
• Tenendo il flaconcino in una mano, rimuovere la confezione di plastica dall’adattatore (vedere
Figura 5)
301
Figura 5
• Rimuovere il cappuccio protettivo di gomma dall’estremità della siringa rompendo il cappuccio
bianco lungo la perforazione . Questo si effettua tenendo l’anello del cappuccio bianco mentre
si impugna l’estremità del cappuccio bianco con l’altra mano e piegandolo verso il basso e
poi verso l’alto finchè non si rompe(vedere figura 6). NON rimuovere l’anello bianco che
rimane sulla siringa.
Figura 6
• Non usare la siringa se questa perforazione è già stata rotta. Ricominciare con un’altra dosevassoio
• Tenendo il cilindro in vetro della siringa in una mano (non l’anello bianco) ,e l’adattatore del
flaconcino(non il flaconcino) nell’altra connettere la siringa all’adattatore per flaconcino
inserendo il cappuccio nell’apertura e girandolo in senso orario fino a quando non sia
completamente agganciato(vedere Figura 7).
Figura 7
d. Aggiunta del solvente
• Tenendo il flaconcino dritto su di una superficie piatta, spingere lo stantuffo MOLTO
LENTAMENTE finchè tutto il solvente è nel flaconcino(vedere Figura 8). Ciò aiuterà a ridurre
la formazione di schiuma (numerose bolle)
• Una volta che il solvente è stato aggiunto ad Enbrel, lo stantuffo potrebbe muoversi da solo. Ciò
è causato dalla pressione dell’aria e non ha alcuna rilevanza.
302
Figura 8
• Con la siringa ancora agganciata, muovere il flaconcino delicatamente per alcune volte con
movimenti circolari, per dissolvere la polvere(vedere Figura 9). NON agitare il flaconcino.
Attendere finché tutta la polvere non si sia dissolta (di solito meno di 10 minuti). La soluzione
deve apparire limpida ed incolore, senza alcun frammento, fiocco o particella. Una certa
quantità di schiuma bianca potrebbe rimanere nel flaconcino - ciò è normale. NON usare Enbrel
se tutta la polvere nel flaconcino non si scioglie nell’arco di 10 minuti. Ricominciare con
un'altra dose-vassoio.
Figura 9
e. Prelievo della soluzione di ENBREL dal flaconcino
• Con la siringa ancora agganciata al flaconcino ed all’adattatore per flaconcino, tenere il
flaconcino capovolto all'altezza degli occhi. Spingere lo stantuffo completamente nella
siringa(vedere Figura 10).
Figura 10
• Poi, tirare lentamente indietro lo stantuffo per aspirare il liquido nella siringa (vedere Figura
11). Prelevare l’intero volume. Dopo aver prelevato Enbrel dal flaconcino, potrebbe esserci aria
nella siringa. Non preoccuparsi poiché l’aria potrà essere rimossa in un secondo tempo.
303
Figura 11
• Tenendo il flaconcino a testa in giu svitare la siringa dall’adattatore per flaconcino girandola in
senso antiorario(vedere Figura 12).
Figura 12
• Poggiare la siringa riempita su di una superficie pulita e piatta. Accertarsi che la punta non
tocchi nulla. Fare attenzione a non spingere lo stantuffo verso il basso.
(Nota: Dopo aver completato questi passaggi, una piccola quantità di liquido può rimanere nel
flaconcino. Ciò è normale).
f. Posizionamento dell’ago sulla siringa
• L’ago, per mantenerne la sterilità, è posto in un contenitore di plastica.
• Per aprire il contenitore di plastica, tenere in una mano la parte terminale corta e larga. Mettere
l’altra mano sulla parte più lunga del contenitore.
• Per rompere il sigillo, piegare verso il basso e poi verso l’alto la parte terminale più larga fino a
rottura(vedere Figura 13).
Figura 13
• Una volta che il sigillo è stato rotto, rimuovere la parte terminale corta e larga del contenitore di
plastica.
• L’ago rimarrà nella parte lunga della confezione.
• Tenendo l’ago ed il contenitore in una mano, prendere la siringa ed inserire la punta della
siringa nell’apertura dell’ago.
• Attaccare la siringa all’ago ruotandola in senso orario finchè non sarà completamente
agganciata(vedere Figura 14).
304
Figura 14
• Rimuovere con attenzione la copertura di plastica dall’ago(vedere Figura 15).
Figura 15
• Tenendo la siringa dritta, rimuovere l’aria spingendo lentamente sullo stantuffo affinchè tutta
l’aria venga rimossa(vedere Figura 16)
Figura 16
g. Scegliere un sito per l'iniezione
• I tre siti d’iniezione consigliati per Enbrel includono: (1) la parte anteriore delle cosce centrali;
(2) l'addome, tranne l’area a 5 cm di distanza intorno all'ombelico; e (3) la zona esterna delle
braccia superiori (vedere Figura 17). Se si sta autosomministrando un’iniezione, non deve usare
la zona esterna delle braccia superiori.
305
Figura 17
• Deve essere utilizzato, per ogni nuova iniezione, un sito differente. Ogni nuova iniezione deve
essere effettuata ad almeno 3 cm da un precedente sito. Non iniettare in aree dove la pelle è
sensibile, livida, rossa od indurita. Evitare le zone in cui sono presenti cicatrici o smagliature.
(Potrebbe essere d’aiuto annotare la posizione dei precedenti siti di iniezione).
• Se lei è affetto da psoriasi, deve cercare di non iniettare direttamente nelle zone gonfie, ispessite,
rosse, o squamose della pelle (“lesioni cutanee di psoriasi”).
h. Iniettare la soluzione di Enbrel
• Strofinare il sito di iniezione in cui deve essere iniettato Enbrel, con il tampone con alcol
utilizzando un movimento circolare. NON toccare più quest’area prima di effettuare l’iniezione
• Quando l’area di pelle pulita si è asciugata, stringere e tenerla saldamente con una mano.Con
l’altra mano tenere la siringa come una matita.
• Con un movimento rapido e breve, far penetrare completamente l’ago nella pelle con un angolo
dai 45° ai 90° (vedere Figura 18). Con l’esperienza, lei troverà l’angolo che è più confortevole
per lei . Faccia attenzione a non spingere l’ago nella pelle troppo lentamente, o con grande
forza.
Figura 18
• Quando l’ago è completamente entrato nella pelle, lasciate andare la pelle che state tenendo.
Con la mano libera, tenete la siringa vicino alla sua base per stabilizzarla. Quindi spingete lo
stantuffo per iniettare tutta la soluzione ad una velocità lenta e costante (vedere Figura 19).
306
Figura 19
• Quando la siringa è vuota, rimuovere l’ago dalla pelle prestando attenzione a mantenerlo nella
stessa angolazione con la quale era stato inserito.
• Premere un tampone di cotone sul sito di iniezione per 10 secondi. Potrebbe verificarsi un
leggero sanguinamento. NON strofinare il sito di iniezione. Un bendaggio è facoltativo.
i. Smaltimento del materiale
• La siringa e gli aghi non devono MAI essere riutilizzati. Smaltire gli aghi e la siringa come
suggerito dal proprio medico, infermiere o farmacista.
Se lei ha qualsiasi domanda per favore parli con un medico, infermiere o farmacista che
abbiano familiarità con Enbrel.
307
FOGLIO ILLUSTRATIVO: INFORMAZIONI PER L’UTILIZZATORE
Enbrel 25 mg /ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso pediatrico
Etanercept
Legga attentamente (entrambi i lati) di questo foglio prima di usare questo medicinale.
• Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
• Il medico le fornirà la Scheda di Allerta per il paziente che contiene importanti informazioni
sulla sicurezza di cui lei deve essere a conoscenza prima e durante il trattamento con Enbrel.
• Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.
• Questo medicinale è stato prescritto per un bambino sotto le sue cure. Non lo dia mai ad
altri.Infatti per altri individui questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro
sintomi sono uguali a quelli del bambino sotto le sue cure.
• Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati si aggrava, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto
indesiderato non elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista
Contenuto di questo foglio:
Le informazioni in questo foglio illustrativo sono suddivise nei seguenti 7 paragrafi:
1. Che cos'è Enbrel e a che cosa serve
2. Prima di usare Enbrel
3. Come usare Enbrel
4. Possibili effetti indesiderati
5. Come conservare Enbrel
6. Altre informazioni
7. Istruzioni su come preparare e somministrare un’iniezione di Enbrel (vedere sul retro):
1. CHE COS'È ENBREL E A CHE COSA SERVE
Etanercept, il principio attivo di Enbrel, è ottenuto da due proteine umane . Esso blocca l’attività di
un’altra proteina che provoca l’infiammazione .Etanercept agisce riducendo l’infiammazione associata
con la malattia che ha il bambino sotto le sue cure .
Al bambino sotto le sue cure è stato prescritto Enbrel per il trattamento dell’artrite giovanile
poliarticolare idiopatica che colpisce molte articolazioni.Enbrel è per bambini e adolescenti a partire
dai 4 anni di età , che hanno mostrato una risposta inadeguata (o che non possono assumere)
metotressato.
Enbrel non è efficace nel trattamento della granulomatosi di Wegener,una malattia infiammatoria rara.
Se il bambino sotto le sue cure è affetto da granulomatosi di Wegener, si rivolga al medico.
2. PRIMA DI USARE ENBREL
Non usi Enbrel:
• Allergia: Se il bambino sotto le sue cure è allergico ad etanercept o ad uno qualsiasi degli
eccipienti di Enbrel. Se il bambino presentasse reazioni allergiche quali costrizione toracica,
respiro affannoso, capogiro od eruzione cutanea, non inietti altro Enbrel e contatti il medico
immediatamente.
• Infezioni gravi del sangue :Se il bambino, presenta o è a rischio di sviluppo di un’infezione
grave del sangue chiamata sepsi . Se ha dei dubbi, contatti il medico.
• Infezioni: Se il bambino, ha un’infezione di qualsiasi tipo. Se ha dei dubbi, parli con il medico
308
• Neonati : In bambini prematuri o neonati poiché contiene alcol benzilico
Con Enbrel, faccia attenzione soprattutto:
• Infezioni/operazioni chirurgiche: Se il bambino sviluppa una nuova infezione o sta per essere
sottoposto ad un qualsiasi intervento chirurgico importante ,il medico potrebbe voler controllare
il trattamento del bambino con Enbrel.
• Infezioni/diabete: Informi il medico se il bambino, ha una storia di infezioni ricorrenti o soffre
di diabete o di altre condizioni che aumentano il rischio di infezione.
• Infezioni/monitoraggio: Il medico può decidere di continuare a monitorare il bambino per la
presenza di infezioni dopo il bambino ha sospeso l’assunzione di Enbrel.
• Tubercolosi: Poiché sono stati riportati casi di tubercolosi in pazienti trattati con Enbrel, il
medico controllerà per verificare se ci sono segni e sintomi di tubercolosi prima di iniziare il
trattamento con Enbrel. Questo potrebbe includere una accurata anamnesi medica, raggi X del
torace e il test alla tubercolina. L’esito di queste analisi deve essere riportato nella Scheda di
Allerta per il paziente. E’ molto importante che riferisca al medico se il bambino ha mai
contratto tubercolosi o se è stato a stretto contatto con qualcuno affetto da tubercolosi. Se i
sintomi della tubercolosi (come tosse persistente, perdita di peso, debolezza, febbre leggera) o
qualsiasi altra infezione appaiono durante o dopo la terapia, lo comunichi immediatamente al
medico .
• Epatite B: Il medico può decidere di effettuare il test per l’Epatite B prima che il bambino inizi
il trattamento con Enbrel.
• Epatite C: Informi il medico se il bambino è affetto da Epatite C. Il medico potrebbe ritenere
opportuno monitorare il trattamento con Enbrel qualora l’infezione si aggravi.
• Disturbi del sangue : Richieda immediatamente assistenza medica se il bambino ha qualsiasi
segno o sintomo quale febbre persistente, mal di gola, lividi, sanguinamento o pallore. Tali
sintomi possono indicare la presenza di disordini del sangue potenzialmente pericolosi per la
vita che possono richiedere l’interruzione del trattamento con Enbrel.
• Disturbi del sistema nervoso e degli occhi: Informi il medico se il bambino ha la sclerosi
multipla, la neurite ottica (infiammazione dei nervi ottici) o la mielite transversa (
infiammazione del midollo spinale). Il medico valuterà se Enbrel è un trattamento appropriato .
• Insufficienza cardiaca congestizia: Informi il medico se il bambino ha una storia di
insufficienza cardiaca congestizia, poiché Enbrel deve essere usato con cautela in queste
circostanze.
• Vaccinazioni: Se possibile ,prima di utilizzare Enbrel, i bambini dovrebbero essere in regola
con tutte le vaccinazioni .Alcuni vaccini, come il vaccino antipolio orale, non devono essere
utilizzatimentre si sta prendendo Enbrel. Consulti il medico del bambino prima che il bambino
riceva qualsiasi vaccino.
• Varicella: Informi il medico se il bambino è esposto alla varicella durante l’utilizzo di Enbrel. Il
medico valuterà se è appropriato un trattamento profilattico per la varicella.
• Neonati e bambini piccoli: Enbrel contiene l’ingrediente alcol benzilico,che può causare
reazioni tossiche e allergiche in neonati e bambini sino ai 3 anni di età.Enbrel non deve essere
somministrato in bambini prematuri o in neonati.
Uso con altri medicinali:
Informi il medico o il farmacista se il bambino sta prendendo o ha preso di recente altri medicinali,
anche quelli non prescritti dal medico curante del bambino. Lei o il suo bambino non dovete utilizzare
Enbrel insieme a medicinali che contengono il principio attivo anakinra o abatacept.
Uso di Enbrel con cibo e bevande
Enbrel può essere assunto con o senza cibo e bevande.
Gravidanza e allattamento
309
Gli effetti di Enbrel su donne in stato di gravidanza non sono noti, perciò l’uso di Enbrel in gravidanza
non è raccomandato. Le donne che utilizzano Enbrel devono evitare una gravidanza. Se la paziente
dovesse rimanere in stato di gravidanza, deve contattare il medico.
Le persone che utilizzano Enbrel non devono allattare al seno ,poiché non è noto se Enbrel viene
escreto nel latte materno.
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non si prevede che l’utilizzo di Enbrel possa influire sulla capacità di guidare veicoli o usare
macchinari.
Informazioni importanti su alcuni ingredienti di Enbrel
Enbrel contiene l’ingrediente alcol benzilico, che può causare reazioni tossiche e allergiche in bambini
sino ai 3 anni di età. Enbrel non deve essere somministrato in bambini prematuri o neonati.
3. COME USARE ENBREL
Dosi per bambini ed adolescenti (dai 4 ai 17 anni di età)
Usi sempre Enbrel esattamente come le ha detto il medico. Se ha dubbi deve consultare il medico o il
farmacista.
La dose appropriata per il bambino varierà in funzione del suo peso corporeo. Il medico le fornirà
informazioni dettagliate su come preparare e misurare il dosaggio appropriato per il bambino.
Se ha l'impressione che l'effetto di Enbrel sia troppo forte o troppo debole, si rivolga al medico o al
farmacista.
Modo e via di somministrazione:
Enbrel è somministrato tramite iniezione sotto la cute (iniezione sottocutanea).
La polvere deve essere disciolta prima dell’uso.Istruzioni dettagliate su come preparare ed
iniettare Enbrel sono fornite nel paragrafo 7,”ISTRUZIONI PER LA PREPARAZIONE E
SOMMINISTRAZIONE DI UN’INIEZIONE DI ENBREL”. Non misceli la soluzione di Enbrel
con altri farmaci.
Per aiutarla a ricordare, potrebbe essere utile scrivere in un’agenda in quali giorni della settimana
Enbrel deve essere utilizzato.
Se utilizza più Enbrel di quanto deve:
Se ha usato più Enbrel di quanto dovrebbe (sia iniettandone troppo in un’unica occasione sia
usandolo troppo frequentemente), parli immediatamente con un medico o un farmacista. Abbia
sempre con sé la scatola del medicinale farmaco, anche se vuota.
Se dimentica di prendere Enbrel:
Se dimentica una dose, la somministri non appena si accorge della dimenticanza, a meno che la dose
successiva sia programmata per il giorno successivo, nel qual caso lei deve saltare la dose dimenticata.
Continui poi a somministrare il farmaco nel (nei) giorno (i) stabilito (i). Se non si ricorda fino al
giorno in cui è prevista la dose successiva non prenda una dose doppia (due dosi nello stesso giorno)
per compensare la dimenticanza della dose .
Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale , si rivolga al medico o al farmacista.
310
4. POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI
Come tutti i medicinali, Enbrel può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li
manifestino.
Possono presentarsi altri effetti indesiderati che non sono elencati in questo foglio. Se lei è preoccupato
per qualsiasi effetto indesiderato o se nota la comparsa di qualsiasi effetto indesiderato che non è
elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista.
Reazioni allergiche
Se uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati si manifesta nel bambino, non inietti più Enbrel.
Informi immediatamente il medico, o vada al pronto soccorso dell’ospedale più vicino .
• Difficoltà a deglutire o a respirare
• Gonfiore della faccia,gola,mani o piedi
• Sensazione di nervosismo o ansia, palpitazioni, improvviso arrossamento della pelle e/o
sensazione di calore
• Eruzione cutanea grave,prurito,orticaria (chiazze in rilievo di pelle rossa o chiara che spesso
danno prurito)
Le reazioni allergiche gravi non sono comuni. Se il bambino presenta uno qualsiasi dei sintomi sopra
riportati può indicare che lui/lei hanno una reazione allergica ad Enbrel, pertanto lei deve richiedere
immediatamente cure mediche.
Effetti indesiderati gravi
Se nota uno qualsiasi dei seguenti effetti, il bambino può avere bisogno di cure mediche urgenti.
• Segni di infezioni gravi,come febbre alta che può essere accompagnata da tosse,mancanza di
fiato,brividi,debolezza, o una zona rossa,soffice ,dolente nella pelle o nelle articolazioni del
bambino.
• Segni di alterazioni del sangue,come sanguinamento,ecchimosi o pallore
• Segni di alterazioni dei nervi,come intorpidimento o formicolio,cambiamenti nella vista,dolore
agli occhi o inizio di debolezza in un braccio o in una gamba
• Segni di peggioramento di insufficienza cardiaca, come fatica o mancanza di fiato durante
l’attività,gonfiore alle caviglie, una sensazione di gonfiore al collo o all’addome, mancanza di
fiato durante la notte o tosse,colore bluastro delle unghie o delle labbra del bambino.
Questi effetti indesiderati sono rari o non comuni ,ma sono condizioni gravi (alcune delle quali
possono raramente essere fatali). Se questi segni si presentano,informi immediatamente il medico, o
porti il bambino al pronto soccorso dell’ospedale più vicino.
Altri effetti indesiderati
Questi effetti indesiderati e le frequenze (possibilità che si presentino) sotto riportate sono quelli
riscontrati negli adulti.Gli effetti indesiderati osservati nei bambini ed adolescenti sono simili a quelli
osservati negli adulti.
311
• Molto comuni (possono verificarsi in più di 1 paziente su 10):Infezioni (incluse raffreddore,
sinusite, bronchite,infezioni del tratto urinario ed infezioni della pelle); reazioni nel sito
dell’iniezione (compreso sanguinamento,lividi,arrossamento,prurito,dolore e gonfiore). Le
reazioni al sito di iniezione sono molto comuni,ma non si manifestano così spesso dopo il primo
mese di trattamento.Alcuni pazienti hanno sviluppato una reazione in un sito di iniezione
precedentemente utilizzato.
• Comuni (possono verificarsi in meno di 1 paziente su 10 ma in più di 1 paziente su 100):
reazioni allergiche;febbre;prurito;anticorpi diretti contro il tessuto normale (formazione di
autoanticorpi).
• Non comuni (possono verificarsi in meno di 1 paziente su 100 ma in più di 1 paziente su
1.000):infezioni gravi (compresa polmonite,infezioni profonde della pelle,infezioni
articolari,infezioni del sangue e infezioni in vari siti);gonfiore localizzato della
pelle(angioedema);ridotto numero delle piastrine nel sangue; orticaria (chiazze in rilievo di
pelle rossa o chiara che spesso danno prurito);eruzione cutanea; infiammazione o
cicatrizzazione dei polmoni.
• Rari (possono verificarsi in meno di 1 paziente su 1.000): reazioni allergiche gravi (compreso
gonfiore grave localizzato della pelle e difficoltà respiratorie); riduzione congiunta del numero
delle piastrine, globuli rossi e globuli bianchi;alterazioni del sistema nervoso(con segni e
sintomi simili a quelli della sclerosi multipla o infiammazione dei nervi dell’occhio o del
midollo spinale); tubercolosi; peggioramento dell’insufficienza cardiaca;convulsioni;lupus o
sindrome lupus-simile (sintomi possono includere un’eruzione cutanea persistente,febbre,dolore
alle articolazioni e stanchezza);infiammazione dei vasi sanguigni cutanei;basso numero dei
globuli rossi,basso numero dei globuli bianchi,basso numero dei neutrofili (un tipo di globuli
bianchi); test epatici del sangue elevati.
• Molto rari (possono verificarsi in meno di 1 paziente su 10.000): Incapacità del midollo osseo a
produrre le cellule del sangue essenziali.
5. COME CONSERVARE ENBREL
Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
Non usi Enbrel dopo la data di scadenza (SCAD.) che è riportata sulla scatola.
Conservare in frigorifero ( tra 2 e 8°C ).
Non congelare.
Dopo aver preparato la soluzione di Enbrel, può essere conservata in posizione verticale in frigorifero
(tra 2 e 8C°) sino a un massimo di 14 giorni.
Se lei sta utilizzando una soluzione di Enbrel preparata precedentemente e conservata in frigorifero,
aspetti 15-30 minuti per permettere ad Enbrel nel flaconcino di raggiungere la temperatura ambiente
prima dell’utilizzo. Non riscaldi Enbrel in qualsiasi altro modo (per esempio,non lo riscaldi in un
microonde o in acqua calda).
Istruzioni complete per la conservazione fra le dosi e il ri-utilizzo della soluzione preparata sono
fornite nei sotto paragrafi i e j del paragrafo 7 “ISTRUZIONI PER PREPARARE E
SOMMINISTRARE UN’INIEZIONE DI ENBREL”
Non utilizzare Enbrel se lei nota che la soluzione non è limpida o se contiene delle particelle. La
soluzione deve apparire limpida ed incolore o di colore giallo pallido, senza alcun grumo, flocculo o
particella.
312
Ogni flaconcino di Enbrel 25 mg/ml deve essere usato per un massimo di 2 dosi, somministrate allo
stesso bambino. Entrambe le dosi dovrebbero essere usate entro 14 giorni dalla preparazione della
soluzione di Enbrel.
Se nel flaconcino c’è una soluzione di Enbrel insufficiente per la seconda dose, buttate il flaconcino e
cominciate ancora con un nuovo vassoio.
I medicinali non devono essere gettati nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista
come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente
6. ALTRE INFORMAZIONI
Cosa contiene Enbrel:
Il principio attivo di Enbrel è etanercept. Ogni flaconcino di Enbrel 25 mg/ml contiene 25 mg di
etanercept.
Quando ricostituita, la soluzione contiene 25 mg/ml di etanercept.
Gli altri ingredienti sono:
Polvere: Mannitolo,Saccarosio e Trometamolo
Solvente: acqua per preparazioni iniettabili e alcol benzilico
Descrizione dell’aspetto di Enbrel e contenuto della confezione
Enbrel viene fornito sotto forma di polvere bianca e solvente per soluzione iniettabile per uso
pediatrico. Ogni confezione contiene 4 flaconcini monodose, 4 siringhe preriempite di solvente,8
siringhe vuote,20 aghi e 24 tamponi pre-iniezione.
Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio e Produttore
Titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio :
Produttore:
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South
Taplow, Maidenhead
Berkshire, SL6 0PH
Regno Unito
Wyeth Pharmaceuticals
New Lane
Havant
Hampshire, PO9 2NG
Regno Unito
Per ulteriori informazioni su Enbrel, contatti il rappresentate locale del titolare dell'Autorizzazione
all’Immissione in Commercio.
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Wyeth Pharmaceuticals
S.A./N.V.
Tél/Tel: +32 10 49 47 11
Fax: +32 10 49 48 70
Ireland
Wyeth Pharmaceuticals
Tel: + 353 1 449 3500
Fax: + 353 1 679 3773
Polska
Wyeth Sp. z o.o
Tel: +48 22 457 1000
Fax: + 48 22 457 1001
Česká Republika
Wyeth Whitehall Czech s.r.o.
Tel: +420 2 67 294 111
Fax: +420 2 67 294 199
Ísland
Icepharma hf.
Tel:+354 540 8000
Fax:+354 540 8001
Portugal
Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda.
Tel: + 351 21 412 82 00
Fax: + 351 21 412 01 11
313
Danmark
Wyeth Danmark
Tlf: + 45 44 88 88 05
Fax: +45 44 88 88 06
Italia
Wyeth Lederle S.p.A.
Tel: + 39 06 927151
Fax: + 39 06 23325555
Slovenská Republika
Wyeth Whitehall Export GmbH
organizan< zlo〉ka
Tel: 42-1-2-654-128-16
Fax: 42-1-2-654-128-17
Deutschland
Wyeth Pharma GmbH
Tel: + 49 1802 299 384Fax:
+49 251 204 1128
Kύπρος
Wyeth Hellas (Cyprus Branch)
AEBE
Tηλ: +357 22 817690
Φαζ: + 357 22 751855
Suomi/Finland
Wyeth Finland
Puh/Tel: + 358 20 7414 870
Fax: + 358 20 7414 879
България /
Eesti/Latvija/Lietuva/
Österreich /Romania/
Slovenija
Wyeth-Lederle Pharma GmbH
Tel/ Tãlr: + 43 1 89 1140
Факс/ Faks/Fakss/Faksas/Fax:
+ 43 1 89 114600
Magyarország
Wyeth Kft
Tel: +36 1 453 33 30
Fax: +36 1 240 4632
Sverige
Wyeth AB
Tel: + 46 8 470 3200
Fax: + 46 8 730 0666
Ελλάδα
Wyeth Hellas A.E.B.E.
Tηλ: + 30 2 10 99 81 600
Φαξ: + 30 2 10 99 21 994
Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610
Fax: +35621 341087
United Kingdom
Wyeth Pharmaceuticals
Tel: + 44 1628 415330
Fax: + 44 1628 414802
España
Wyeth Farma S.A.
Tel:+ 34 91 334 65 65
Fax: + 34 91 663 65 53
Nederland
Wyeth Pharmaceuticals B.V.
Tel: + 31 23 567 2567
Fax: +31 23 567 2599
France
Wyeth Pharmaceuticals France
Tél:+ 33 1 41 02 70 00
Fax: + 33 1 41 02 70 10
Norge
Wyeth
Tlf:+47 40 00 23 40
Fax: +47 40 00 23 41
Questo foglio illustrativo è stato approvato l'ultima volta il {data}
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea
dei Medicinali (EMEA)http://www.emea. europa.eu./
314
7. ISTRUZIONI PER PREPARARE E SOMMINISTRARE UN’INIEZIONE DI ENBREL
Questo paragrafo è diviso nei seguenti sotto-paragrafi:
a. Introduzione
b. Preparazione dell’iniezione
c. Preparare la dose di Enbrel per l'iniezione
d. Posizionamento dell’ago sulla siringa
e. Aggiunta del solvente alla polvere
f. Prelievo della soluzione di Enbrel dal flaconcino
g. Scegliere un sito per l’iniezione
h Preparare un sito per l’iniezione ed iniettare la soluzione di Enbrel
i. Conservare la soluzione di Enbrel tra le dosi
j. Prelevare una seconda dose di Enbrel dal flaconcino utilizzato precedentemente
k. Smaltimento del materiale
a. Introduzione
Le seguenti istruzioni spiegano come preparare ed iniettare Enbrel. Per favore, legga attentamente le
istruzioni e le segua passo dopo passo. Lei verrà istruito dal medico del bambino oppure dal/dalla
assistente sulla tecnica adeguata di iniezione e sulla quantità da somministrare al bambino. Non tenti di
somministrare una iniezione al bambino , finché non è certo di aver compreso come preparare e come
fare l'iniezione.
Questa iniezione non deve essere miscelata nella stessa siringa o flaconcino con nessun altro
medicinale.Vedere paragrafo 5 per le istruzioni su come conservare Enbrel .
b. Preparazione dell’iniezione
• Lavare accuratamente le mani.
• Scegliere una superficie di lavoro pulita,ben illuminata e piatta
• Prelevare un vassoio contenente la dose di Enbrel dal frigorifero.Riporre i vassoi restanti nel
frigorifero.
• Il vassoio con la dose deve contenere tutti i materiali sotto elencati.I contenuti del vassoio sono
sotto elencati. Usare solo i materiali elencati. NON utilizzare nessun'altra siringa.
1 flaconcinocontenente la polvere di Enbrel
1 siringa preriempita contenente solvente limpido, incolore
2 siringhe vuote
5 aghi
6 tamponi con alcol
• Se uno qualsiasi dei materiali è mancante,non usare il vassoio con la dose ma consultate il
farmacista.
• Controllare le date di scadenza sia sull'etichetta del flaconcino sia su quella della siringa. Non
devono essere utilizzati dopo il mese e l’anno indicati.
c. Preparare la dose di Enbrel per l'iniezione
• Rimuovere il flaconcino di Enbrel dal vassoio .
• Rimuovere il tappo di plastica rosa dal flaconcino di Enbrel. NON rimuovere il tappo grigio o
l’anello di alluminio intorno al collo del flaconcino (vedere figura 1).
315
Figura 1.
• Utilizzare un nuovo tampone con alcol per pulire il tappo grigio sul flaconcino di Enbrel. Dopo
la pulizia, non toccare con le mani il tappo grigio o non fatelo toccare a nessuna superficie.
• Mettere il flaconcino diritto verso l’alto,su una superficie pulita e piatta.Svitare il tappo dalla
siringa contenente il solvente facendo attenzione a non toccare la punta della siringa o a non
farlo toccare a nessuna superficie.
.
d. Posizionamento dell’ago sulla siringa
• Rimuovere uno degli aghi dal vassoio.L’ago è stato messo in un contenitore di plastica per
mantenerlo sterile.Per aprire il contenitore di plastica, tenere l’estremità corta e larga in una
mano.Mettete l’altra mano sulla porzione più lunga del contenitore.
• Per rompere il sigillo,piegare su e giu la parte più lunga sino a quando non si rompe.
• Una volta rotto il sigillo,rimuovere l’estremità corta e larga del contenitore di plastica.
• L’ago rimarrà nella parte più lunga del contenitore
• Tenendo l’ago ed il contenitore in una mano,prendere la siringa ed inserire la punta della siringa
nell’ago
• Attaccare la siringa all’ago girando la siringa in senso orario fino a quando non è fissata
completatamene (vedere figura 2)
Figura 2.
• Togliere con attenzione il tappo di plastica dall’ago (vedere Figura 3)
Figura 3.
e. Aggiunta del solvente alla polvere
• Con il flaconcino dritto su una superficie piatta, come per esempio un tavolo, inserire l’ago della
siringa direttamente giù attraverso il centro dell’anello del tappo grigio del flaconcino (vedere
figura 4) Se l’ago è allineato correttamente, si avvertirà una leggera resistenza e quindi un “pop”
che indica che l’ago è passato attraverso il centro del tappo. Guardare la punta dell’ago
attraverso la fessura del tappo (vedere Figura 5). Se l’ago non è allineato correttamente, si
316
317
avvertirà una resistenza costante mentre esso passa attraverso il tappo, senza alcun “pop”. NON
INSERIRE l’ago inclinandolo; ciò potrebbe causare la curvatura dell’ago e/o ostacolare la
corretta introduzione del solvente nel flaconcino(vedere Figura 6).
Figura 4 Figura 5 Figura 6
MOLTO LENTAMENTE fino a che tutto il solvente non sia passato nel
azione di schiuma (numerose bolle)(vedere Figura 7).
Figura 7
• Spingere lo stantuffo flaconcino. Ciò aiuterà a ridurre la form • Lasciare la siringa in loco. Per dissolvere la polvere, muovere delicatamente, per alcune volte,
con movimenti circolari, il flaconcino (vedere Figura 8). NON agitare il flaconcino . Attendere
finché tutta la polvere non sia dissolta (di solito meno di 10 minuti). La soluzione deve apparire
limpida ed incolore o di colore giallo pallido, senza alcun frammento, fiocco o particella. Una
certa quantità di schiuma bianca potrebbe rimanere nel flaconcino - ciò è normale. NON usare
Enbrel se tutta la polvere nel flaconcino non si scioglie nell’arco di 10 minuti. Ricominciare con
un'altra dose-vassoio.
Figura 8
• Rimuovere la siringa solvente e l’ago dal flaconcino e buttateli via
f. Prelievo della soluzione di Enbrel dal flaconcino
• Il medico o il suo /la sua assistente l’avrebbero dovuta istruire sulla esatta quantità di soluzione
che deve essere prelevata dal flaconcino.Se il medico non le ha dato questa informazione,per
favore lo contatti.
• Prenda una delle siringhe vuote dal vassoio e tolga l’involucro di plastica.Faccia attenzione che
la punta della siringa non tocchi nessuna superficie.
• Prenda un nuovo ago dal vassoio e lo attacchi alla siringa vuota allo stesso modo utilizzato per
la siringa solvente (vedere,d Posizionamento dell’ago sulla siringa)
• Con il flaconcino di Enbrel su una superficie piatta,inserire l’ago della siringa direttamente giù
attraverso l’anello centrale del tappo grigio. Se l’ago è allineato correttamente, si avvertirà una
leggera resistenza e quindi un “pop” che indica che l’ago è passato attraverso il centro del tappo.
Guardare la punta dell’ago attraverso la fessura del tappo. Se l’ago non è allineato
correttamente, si avvertirà una resistenza costante mentre esso passa attraverso il tappo, senza
alcun “pop”. NON INSERIRE l’ago inclinandolo; ciò potrebbe causare la curvatura dell’ago
e/o ostacolare la corretta introduzione del solvente nel flaconcino.
• Con l’ago ancora nel flaconcino,tenere il flaconcino capovolto ad altezza degli occhi. Tirare
lentamente indietro lo stantuffo per aspirare il liquido nella siringa (vedere figura 9).
Figura 9
• Non appena il livello del liquido nel flaconcino si abbassa, potrebbe essere necessario ritirare
parzialmente l’ago per mantenerne la punta nel liquido.
• Con l’ago ancora inserito nel flaconcino, controllare se nella siringa ci sono bolle d’aria. Battere
delicatamente la siringa in modo da far salire tutte le bolle d’aria all’inizio della siringa, vicino
l’ago(vedere Figura 10). Premere lo stantuffo lentamente per spingere le bolle d’aria dalla
siringa al flaconcino. Se durante questa operazione del liquido viene accidentalmente rimandato
nel flaconcino, tirare lentamente indietro lo stantuffo per aspirare nuovamente il liquido nella
siringa.
Figura 10
• Estrarre l’ago dal flaconcino Se lei si accorge di aver prelevato troppa soluzione,non reinserisca
l’ago una volta che è stato rimosso dal flaconcino. Se c’è troppa soluzione nella siringa,tenga la
siringa con l’ago verso l’alto ad altezza degli occhi e spinga lo stantuffo lentamente sino a
quando la siringa non contiene la quantità esatta di soluzione. Togliere e gettare l’ago.
• Prenda un nuovo ago dal vassoio e lo attacchi alla siringa come sopra descritto. (vedere, d
Posizionamento dell’ago sulla siringa).Questo sarà l’ago che lei utilizzerà per iniettare Enbrel.
318
g. Scegliere un sito per l’iniezione
• I tre siti d’iniezione consigliati per Enbrel includono: (1) la parte anteriore delle cosce centrali;
(2) l'addome, tranne l’area a 5 cm di distanza intorno all'ombelico; e (3) la zona esterna delle
braccia superiori (vedere Figura 11). Se il bambino si sta autosomministrando un’iniezione, non
deve usare la zona esterna delle braccia superiori.
Figura 11
• Deve essere utilizzato, per ogni nuova iniezione, un sito differente. Ogni nuova iniezione deve
essere effettuata ad almeno 3 cm da un precedente sito. Non iniettare in aree dove la pelle è
sensibile, livida, rossa od indurita. Evitare le zone in cui sono presenti cicatrici o smagliature.
(Potrebbe essere d’aiuto annotare la posizione dei precedenti siti di iniezione).
• Se il bambino è affetto da psoriasi, deve cercare di non iniettare direttamente nelle zone gonfie,
ispessite, rosse, o squamose della pelle (“lesioni cutanee di psoriasi”).
h. Preparare un sito per l’iniezione ed iniettare la soluzione di Enbrel
.
• Strofinare il sito di iniezione in cui deve essere iniettato Enbrel, con il tampone con alcol
utilizzando un movimento circolare. NON toccare più quest’area prima di effettuare l’iniezione
• Quando l’area di pelle pulita si è asciugata, stringere e tenerla saldamente con una mano. Con
l’altra mano tenere la siringa come una matita.
• Con un movimento rapido e breve, far penetrare completamente l’ago nella pelle con un angolo
dai 45° ai 90°(vedere Figura 12). Con l’esperienza, lei troverà l’angolo che è più confortevole
per il bambino. Faccia attenzione a non spingere l’ago nella pelle troppo lentamente, o con
grande forza.
.
Figura 12
319
• Quando l’ago è completamente entrato nella pelle, lasciate andare la pelle che state tenendo.
Con la mano libera, tenete la siringa vicino alla sua base per stabilizzarla. Quindi spingete lo
stantuffo per iniettare tutta la soluzione ad una velocità lenta e costante (vedere Figura 13).
Figura 13
• Quando la siringa è vuota, rimuovere l’ago dalla pelle prestando attenzione a mantenerlo nella
stessa angolazione con la quale era stato inserito.
• Premere un tampone di cotone sul sito di iniezione per 10 secondi. Potrebbe verificarsi un
leggero sanguinamento. NON strofinare il sito di iniezione. Un bendaggio è facoltativo.
i. Conservare la soluzione di Enbrel tra le dosi
• Se il medico le ha detto che può prelevare due dosi da un flaconcino di Enbrel,lei deve
conservare la soluzione in frigorifero ( 2C°- 8C°) fra la prima e la seconda dose. Il flaconcino
deve essere conservato in frigorifero in posizione verticale fra le dosi.
• Ogni flaconcino di Enbrel 25mg/ml deve essere usato per un massimo di 2 dosi,e somministrato
allo stesso bambino.
j. Prelevare una seconda dose di Enbrel dal flaconcino utilizzato precedentemente
• Rimuovere la soluzione di Enbrel dal frigorifero. Aspettare 15-30 minuti per permettere ad
Enbrel nel flaconcino di raggiungere la temperatura ambiente.Non riscaldare Enbrel in nessun
altro modo (per esempio, non riscaldarlo in un microonde o nell’acqua calda).
• Utilizzare un nuovo tampone con alcol per pulire il tappo grigio sul flaconcino di Enbrel. Dopo
la pulizia , non toccare con le mani il tappo o non fatelo toccare a nessuna superficie.
• Per preparare la seconda dose di Enbrel dal flaconcino,cominciare con le istruzioni riportate al
punto f.
‘Prelevare la soluzione di Enbrel dal flaconcino’ usando l’altra siringa vuota,gli aghi e i
tamponi con alcol dal vassoio.
• Se nel flaconcino vi è una soluzione insufficiente di Enbrel per la prossima dose, gettare il
flaconcino e cominciare ancora con un vassoio nuovo.
• Dopo che lei ha prelevato la seconda dose di Enbrel dal flaconcino,getti il flaconcino (anche se
rimane del liquido).
h. Smaltimento del materiale
• La siringa e l’ago non devono MAI essere riutilizzati. Non richiudere mai l’ago. Smaltire l’ago
e la siringa come suggerito dal proprio medico, infermiere o farmacista.
Se lei ha qualsiasi domanda per favore parli con un medico, infermiere o farmacista che abbiano
familiarità con Enbrel.
320
FOGLIO ILLUSTRATIVO: INFORMAZIONI PER L’UTILIZZATORE
Enbrel 25 mg soluzione iniettabile in siringhe preriempite
Etanercept
Legga attentamente (entrambi i lati) di questo foglio prima di usare questo medicinale
• Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
• Il medico le fornirà la Scheda di Allerta per il paziente che contiene importanti informazioni
sulla sicurezza di cui lei deve essere a conoscenza prima e durante il trattamento con Enbrel.
• Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.
• Questo medicinale è stato prescritto per lei o per il bambino sotto le sue cure. Non lo dia mai ad
altri. Infatti per altri individui questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro
sintomi sono uguali ai suoi o a quelli del bambino sotto le sue cure.
• Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati si aggrava, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto
indesiderato che non è elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista.
Contenuto di questo foglio:
Le informazioni in questo foglio illustrativo sono suddivise nei seguenti 7 paragrafi:
1. Che cos'è Enbrel e a che cosa serve
2. Prima di usare Enbrel
3. Come usare Enbrel
4. Possibili effetti indesiderati
5 Come conservare Enbrel
6. Altre informazioni
7. Istruzioni su come preparare e somministrare un’iniezione di Enbrel (vedere sul retro):
1. CHE COS'È ENBREL E A CHE COSA SERVE
Etanercept, il principio attivo di Enbrel, è ottenuto da due proteine umane Esso blocca l’attività di
un’altra proteina che provoca l’infiammazione .Etanercept agisce riducendo l’infiammazione associata
con alcune malattie.
Negli adulti (di età superiore o uguale ai 18 anni), Enbrel può essere utilizzato per il trattamento
dell’artrite reumatoide attiva da moderata a grave, dell’artrite psoriasica, della spondilite
anchilosante grave e della psoriasi da moderata a grave - in ogni caso solitamente quando altri
trattamenti ampiamente usati non hanno funzionato abbastanza bene o non sono adatti a lei .
Per l'artrite reumatoide, Enbrel è utilizzato usualmente in combinazione con metotressato, sebbene
possa essere anche utilizzato da solo qualora il trattamento con metotressato non sia adatto per lei. Sia
se usato da solo che in combinazione con metotressato, Enbrel può rallentare il danno alle sue
articolazioni causato dall'artrite reumatoide e migliora la sua capacità di svolgere le normali attività
quotidiane.
Per i pazienti con artrite psoriasica con coinvolgimento di articolazioni multiple, Enbrel può migliorare
la sua capacità di effettuare le attività quotidiane. Per i pazienti con articolazioni multiple simmetriche
dolorose o gonfie(ad esempio mani,polsi e piedi), Enbrel può rallentare il danno strutturale a queste
articolazioni causato dalla malattia.
In bambini ed in adolescenti (tra 4-17 anni di età), Enbrel può essere usato per il trattamento
dell'artrite giovanile idiopatica che interessa molte articolazioni, quando un medicinale denominato
metotressato non ha funzionato abbastanza bene o non è adatto per il bambino.
321
Enbrel non è efficace nel trattamento della granulomatosi di Wegener,una malattia infiammatoria rara.
Se lei o il bambino sotto le sue cure siete affetti da granulomatosi di Wegener, si rivolga al medico.
2. PRIMA DI USARE ENBREL
Non usi Enbrel:
• Allergia: Se lei, o il bambino sotto le sue cure, siete allergici ad etanercept o ad uno qualsiasi
degli eccipienti di Enbrel. Se si verificassero, in lei o nel bambino, reazioni allergiche quali
costrizione toracica, respiro affannoso, capogiro od eruzione cutanea, non inietti altro Enbrel e
contatti il medico immediatamente.
• Infezioni gravi del sangue. Se lei, o il bambino, presentate sepsi o siete a rischio di sviluppo di
un’infezione grave del sangue chiamata sepsi. Se ha dei dubbi, contatti il medico.
• Infezioni: Se lei, o il bambino, avete un’infezione di qualunque tipo. Se ha dei dubbi, parli con
il medico.
Con Enbrel, faccia attenzione soprattutto:
• Infezioni/operazioni chirurgiche: Se lei, o il bambino, sviluppate una nuova infezione o state
per essere sottoposti ad un qualsiasi intervento chirurgico importante. Il medico potrebbe voler
controllare il trattamento con Enbrel.
• Infezioni/diabete: :Informi il medico se lei, o il bambino, avete una storia di infezioni ricorrenti
o soffrite di diabete o di altre condizioni che aumentano il rischio di infezione.
• Infezioni/monitoraggio: Il medico può decidere di continuare a monitorare lei o il suo
bambino per la presenza di infezioni dopo che lei o il suo bambino avete sospeso l’assunzione di
Enbrel.
• Tubercolosi: Poiché sono stati riportati casi di tubercolosi in pazienti trattati con Enbrel, il
medico la controllerà per verificare se ci sono segni e sintomi di tubercolosi prima di iniziare il
trattamento con Enbrel. Questo potrebbe includere una accurata anamnesi medica, raggi X del
torace e il test alla tubercolina. L’esito di queste analisi deve essere riportato nella Scheda di
Allerta per il paziente. E’ molto importante che riferisca al medico se lei o il bambino avete mai
contratto tubercolosi o se siete stati a stretto contatto con qualcuno affetto da tubercolosi. Se i
sintomi della tubercolosi (come tosse persistente, perdita di peso, debolezza, febbre leggera) o
qualsiasi altra infezione appaiono durante o dopo la terapia, lo comunichi immediatamente al
medico .
• Epatite B: Il medico può decidere di effettuare il test per l’Epatite B prima che lei o il suo
bambino iniziate il trattamento con Enbrel.
• Epatite C: Informi il medico se lei o il suo bambino siete affetti da Epatite C. Il medico
potrebbe ritenere opportuno monitorare il trattamento con Enbrel qualora l’infezione si aggravi.
• Disturbi del sangue : Richieda immediatamente assistenza medica se lei o il bambino avete
qualsiasi segno o sintomo quale febbre persistente, mal di gola, lividi, sanguinamento o pallore.
Tali sintomi possono indicare la presenza di disordini del sangue potenzialmente pericolosi per
la vita che possono richiedere l’interruzione del trattamento con Enbrel.
• Disturbi del sistema nervoso e degli occhi: Informi il medico se lei o il bambino avete la
sclerosi multipla, la neurite ottica (infiammazione dei nervi ottici) o la mielite transversa
(infiammazione del midollo spinale). Il medico valuterà se Enbrel è un trattamento appropriato.
• Insufficienza cardiaca congestizia: Informi il medico se lei o il bambino avete una storia di
insufficienza cardiaca congestizia, poiché Enbrel deve essere usato con cautela in queste
circostanze.
• Vaccinazioni: Se possibile ,prima di utilizzareEnbrel, i bambini dovrebbero essere in regola con
tutte le vaccinazioni. Alcuni vaccini, come il vaccino antipolio orale, non devono essere
utilizzati mentre si sta prendendo Enbrel. Consulti il medico prima che lei o il bambino riceviate
qualsiasi vaccino.
• Varicella: Informi il medico se lei o il bambino siete esposti alla varicella quando utilizzate
Enbrel. Il medico valuterà se è appropriato un trattamento preventivo per la varicella.
322
Uso con altri medicinali:
Informi il medico o il farmacista se lei, o il bambino, state prendendo o avete preso di recente altri
medicinali, anche quelli senza prescrizione medica. Lei o il suo bambino non dovete utilizzare Enbrel
insieme medicinali che contengono il principio attivo anakinra o abatacept.
Uso di Enbrel con cibo e bevande
Enbrel può essere assunto con o senza cibo e bevande.
Gravidanza e allattamento
Gli effetti di Enbrel su donne in stato di gravidanza non sono noti, perciò l’uso di Enbrel in gravidanza
non è raccomandato. Le donne che utilizzano Enbrel devono evitare una gravidanza . Nel caso dovesse
rimanere in stato di gravidanza, deve contattare il medico.
Le persone che utilizzano Enbrel non devono allattare al seno poichènon è noto se Enbrel viene escreto
nel latte materno. Non allatti mentre sta prendendo Enbrel.
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non si prevede che l’utilizzo di Enbrel possa influire sulla capacità di guidare veicoli o usare
macchinari.
Informazioni importanti sul lattice
Prima dell’utilizzo, contatti il medico se Enbrel dovrà essere maneggiato o somministrato a qualcuno
con allergia al lattice, dal momento che la copertura dell’ago nella scatola di Enbrel è ottenuta dal
lattice.
3. COME USARE ENBREL
Usi sempre Enbrel esattamentecome le ha detto il medico . Se ha dubbi deve consultare il medico o il
farmacista.
Se ha l’impressione che l’effetto di Enbrel sia troppo forte o troppo debole,parli con il medico o il
farmacista.
Dose per pazienti adulti( di età superiore o uguale ai 18 anni)
Artrite Reumatoide, artrite psoriasica e spondilite anchilosante
La dose raccomandata è di 25 mg, somministrata due volte alla settimana o 50 mg una volta alla
settimana mediante iniezione sottocutanea. In ogni caso il medico può stabilire una frequenza diversa
con la quale iniettare Enbrel.
Psoriasi a placche
La dose raccomandata è di 25 mg, somministrata due volte alla settimana o di 50 mg somministrata
una volta alla settimana.
Alternativamente può essere somministrata una dose da 50 mg due volte alla settimana fino a 12
settimane, seguita da una dose da 25 mg somministrata due volte a settimana o da una dose da 50 mg
somministrata una volta a settimana.
323
Il medico deciderà per quanto tempo dovrà assumere Enbrel e se, sulla base della sua risposta, è
necessario un nuovo trattamento. Se, dopo 12 settimane, Enbrel non ha alcun effetto sulla sua malattia
il medico le potrà dire di sospendere il trattamento.
Dosi per bambini ed adolescenti (dai 4 ai 17 anni di età)
La dose appropriata per il bambino varierà in funzione del suo peso corporeo. Questa è una siringa per
monosomministrazione per pazienti il cui peso è uguale o superiore a 62.5 Kg. Flaconcini da 25 mg
sono disponibili per uso pediatrico dai quali possono essere somministrate dosi inferiori a 25 mg. Il
medico le fornirà informazioni dettagliate su come preparare e misurare il dosaggio appropriato per il
bambino .
Modo e via di somministrazione:
Enbrel è somministrato tramite iniezione sotto la cute (iniezione sottocutanea)
Istruzioni dettagliate su come iniettare Enbrel sono fornite nel paragrafo 7,”ISTRUZIONI PER
LA PREPARAZIONE E SOMMINISTRAZIONE DI UN’INIEZIONE DI ENBREL”.Non
misceli la soluzione di Enbrel con altri farmaci.
Per aiutarla a ricordare, potrebbe essere utile scrivere in un’agenda in quali giorni della settimana
Enbrel deve essere utilizzato.
Se usa più Enbrel di quanto deve:
Se ha usato più Enbrel di quanto dovrebbe, (sia iniettandone troppo in un’unica occasione sia
usandolo troppo frequentemente), parli immediatamente con un medico o un farmacista . Abbaia i
sempre con sé la scatola del medicinale , anche se vuota.
Se dimentica di prendere Enbrel:
Se dimentica una dose, la somministri non appena si accorge della dimenticanza, a meno che la dose
successiva sia programmata per il giorno successivo, nel qual caso lei deve saltare la dose dimenticata.
Continui poi a somministrare il farmaco nel (nei) giorno (i) stabilito (i). Se non si ricorda fino al
giorno in cui è prevista la dose successiva non prenda una dose doppia (due dosi nello stesso giorno)
per compensare la dimenticanza della dose .
Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.
4. POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI
Come tutti i medicinali, Enbrel può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li
manifestino.
Possono presentarsi altri effetti indesiderati che non sono elencati in questo foglio. Se lei è preoccupato
per qualsiasi effetto indesiderato o se nota la comparsa di qualsiasi effetto indesiderato che non è
elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista.
Reazioni allergiche
Se uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati si manifesta,non inietti più enbrel. Informi
immediatamente il medico, o vada al pronto soccorso dell’ospedale più vicino .
• Difficoltà a deglutire o a respirare
• Gonfiore della faccia,gola,mani o piedi
324
• Sensazione di nervosismo o ansia,palpitazioni,improvviso arrossamento della pelle e/o
sensazione di calore
• Eruzione cutanea grave,prurito,orticaria (chiazze in rilievo di pelle rossa o chiara che spesso
danno prurito)
Le reazioni allergiche gravi non sono comuni.Tuttavia uno qualsiasi dei sintomi sopra riportati può
indicare una reazione allergica ad Enbrel, pertanto lei deve richiedere immediatamente cure mediche.
Effetti indesiderati gravi
Se nota uno qualsiasi dei seguenti effetti, lei o il bambino potete avere bisogno di cure mediche
urgenti.
• Segni di infezioni gravi, come febbre alta che può essere accompagnata da tosse,mancanza di
fiato,brividi,debolezza, o una zona rossa,soffice ,dolente nella pelle o articolazioni.
• Segni di alterazioni del sangue, come sanguinamento,ecchimosi o pallore.
• Segni di alterazioni dei nervi, come intorpidimento o formicolio,cambiamenti nella vista,dolore
agli occhi o inizio di debolezza in un braccio o in una gamba.
• Segni di peggioramento di insufficienza cardiaca, come fatica o mancanza di fiato durante
l’attività, gonfiore alle caviglie, una sensazione di gonfiore al collo o all’addome, mancanza di
fiato durante la notte o tosse, colore bluastro delle unghie o delle labbra.
Questi effetti indesiderati sono rari o non comuni ,ma sono condizioni gravi (alcune delle quali
possono raramente essere fatali).Se questi segni si presentano,informi immediatamente il medico, o si
rechi al pronto soccorso dell’ospedale più vicino.
Altri effetti indesiderati
Questi effetti indesiderati e le frequenze (possibilità che si presentino) sotto riportate sono quelli
riscontrati negli adulti.Gli effetti indesiderati osservati nei bambini ed adolescenti sono simili a quelli
osservati negli adulti.
• Molto comuni (possono verificarsi in più di 1 paziente su 10):Infezioni (incluse raffreddore,
sinusite, bronchite, infezioni del tratto urinario ed infezioni della pelle); reazioni nel sito
dell’iniezione (compreso sanguinamento,lividi, arrossamento, prurito,dolore e gonfiore). Le
reazioni al sito di iniezione sono molto comuni,ma non si manifestano così spesso dopo il primo
mese di trattamento.Alcuni pazienti hanno sviluppato una reazione in un sito di iniezione
precedentemente utilizzato.
• Comuni (possono verificarsi in meno di 1 paziente su 10 ma in più di 1 paziente su 100):
reazioni allergiche;febbre;prurito;anticorpi diretti contro il tessuto normale (formazione di
autoanticorpi).
• Non comuni (possono verificarsi in meno di 1 paziente su 100 ma in più di 1 paziente su
1.000):infezioni gravi(compresa polmonite,infezioni profonde della pelle,infezioni
articolari,infezioni del sangue e infezioni in vari siti);gonfiore localizzato della
pelle(angioedema);ridotto numero delle piastrine nel sangue; orticaria (chiazze in rilievo di
pelle rossa o chiara che spesso danno prurito);eruzione cutanea; infiammazione o
cicatrizzazione polmonare.
• Rari (possono verificarsi in meno di 1 paziente su 1.000): reazioni allergiche gravi (compreso
gonfiore grave localizzato della pelle e difficoltà respiratorie); riduzione congiunta del numero
delle piastrine, globuli rossi e globuli bianchi;alterazioni del sistema nervoso(con segni e
sintomi simili a quelli della sclerosi multipla o infiammazione dei nervi dell’occhio o del
midollo spinale) ;tubercolosi; peggioramento dell’insufficienza cardiaca;convulsioni; lupus o
sindrome lupus-simile (sintomi possono includere un’eruzione cutanea persistente, febbre,
325
dolore alle articolazioni e stanchezza);infiammazione dei vasi sanguigni cutanei;basso numero
dei globuli rossi,basso numero dei globuli bianchi,basso numero dei neutrofili (un tipo di
globuli bianchi); test epatici del sangue elevati.
• Molto rari (possono verificarsi in meno di 1 paziente su 10.000): Incapacità del midollo osseo a
produrre le cellule del sangue essenziali.
5. COME CONSERVARE ENBREL
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
Non usi Enbrel dopo la data di scadenza (SCAD.) che è riportata sulla scatola.
Conservare in frigorifero ( tra 2 e 8°C)
Non congelare.
Dopo aver preso una siringa dal frigorifero, si deve attendere che la soluzione di Enbrel raggiunga
la temperatura ambiente (15-30 minuti). E’ quindi raccomandato l’uso immediato.
Assicurarsi che la soluzione nella siringa preriempita sia limpida, incolore o giallo chiaro e
praticamente priva di particelle visibili. Altrimenti, non iniettare la soluzione. Usare una differente
siringa preriempita di Enbrel e contattare il farmacista per assistenza.
I medicinali non devono essere gettati nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista
come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente
6. ALTRE INFORMAZIONI
Cosa contiene Enbrel
Il principio attivo di Enbrel è etanercept. Ogni siringa preriempita di Enbrel contiene 0,5 ml di
soluzione, contenente 25 mg di etanercept.
Gli altri ingredienti sono saccarosio, cloruro di sodio, L-Arginina cloridrato , sodio fosfato
monobasico diidrato e sodio fosfato dibasico diidrato e acqua per preparazioni iniettabili.
Descrizione dell’aspetto di Enbrel e contenuto della confezione
Enbrel viene fornito sotto forma di siringa preriempita contenente un liquido limpido, incolore o
giallo chiaro. Ogni scatola contiene 4,8 o 24 siringhe preriempite e 8, 16 o 48 tamponi con alcol. Non
tutte le confezioni potrebbero essere in commercio .
Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e produttore
Titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio :
Produttore:
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South
Taplow, Maidenhead
Berkshire, SL6 0PH
Regno Unito
Wyeth Pharmaceuticals
New Lane
Havant
Hampshire, PO9 2NG
Regno Unito
Per ulteriori informazioni su Enbrel, si prega di contattare il rappresentate locale del titolare
dell'Autorizzazione all’Immissione in Commercio.
326
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Wyeth Pharmaceuticals
S.A./N.V.
Tél/Tel: +32 10 49 47 11
Fax: +32 10 49 48 70
Ireland
Wyeth Pharmaceuticals
Tel: + 353 1 449 3500
Fax: + 353 1 679 3773
Polska
Wyeth Sp. z o.o
Tel: +48 22 457 1000
Fax: + 48 22 457 1001
Česká Republika
Wyeth Whitehall Czech s.r.o.
Tel: +420 2 67 294 111
Fax: +420 2 67 294 199
Ísland
Icepharma hf.
Tel:+354 540 8000
Fax:+354 540 8001
Portugal
Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda.
Tel: + 351 21 412 82 00
Fax: + 351 21 412 01 11
Danmark
Wyeth Danmark
Tlf: + 45 44 88 88 05
Fax: +45 44 88 88 06
Italia
Wyeth Lederle S.p.A.
Tel: + 39 06 927151
Fax: + 39 06 23325555
Slovenská Republika
Wyeth Whitehall Export GmbH
organizan< zlo〉ka
Tel: 42-1-2-654-128-16
Fax: 42-1-2-654-128-17
Deutschland
Wyeth Pharma GmbH
Tel: + 49 1802 299 384
Fax: +49 251 204 1128
Kύπρος
Wyeth Hellas (Cyprus Branch)
AEBE
Tηλ: +357 22 817690
Φαζ: + 357 22 751855
Suomi/Finland
Wyeth Puh/Tel: + 358 20 7414 870
Fax: + 358 20 7414 879
България/
Eesti/Latvija/Lietuva/
Österreich /Romania/
Slovenija
Wyeth-Lederle Pharma GmbH
Tel/ Tãlr: + 43 1 89 1140
кс/
Faks/Fakss/Faksas/Fax: + 43 1
89 114600
Magyarország
WyethKft
Tel: +36 1 453 33 30
Fax: +36 1 240 4632
Sverige
Wyeth AB
Tel: + 46 8 470 3200
Fax: + 46 8 730 0666
Ελλάδα
Wyeth Hellas A.E.B.E.
Tηλ: + 30 2 10 99 81 600
Φαξ: + 30 2 10 99 21 994
Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610
Fax: +35621 341087
United Kingdom
Wyeth Pharmaceuticals
Tel: + 44 1628 415330
Fax: + 44 1628 414802
España
Wyeth Farma S.A.
Tel:+ 34 91 334 65 65
Fax: + 34 91 663 65 53
Nederland
Wyeth Pharmaceuticals B.V.
Tel: + 31 23 567 2567
Fax: +31 23 567 2599
France
WyethPharmaceutical
FranceTél:+ 33 1 41 02 70 00
Fax: + 33 1 41 02 70 10
Norge
Wyeth
Tlf:+47 40 00 23 40
Fax: +47 40 00 23 41
Questo foglio illustrativo è stato approvato l'ultima volta il {data}
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea
dei Medicinali (EMEA)http://www.emea. europa.eu./
Фа
327
7. ISTRUZIONI PER PREPARARE E SOMMINISTRARE UN’INIEZIONE DI ENBREL
Questo paragrafo è suddiviso nei seguenti sottoparagrafi:
Introduzione
Punto 1: Preparazione dell’iniezione
Punto 2: Scegliere un sito per l’iniezione
Punto 3:Iniettare la soluzione di Enbrel
Punto 4: Smaltimento dei materiali
Introduzione
Le seguenti istruzioni spiegano come preparare ed iniettare Enbrel. Per favore, legga attentamente le
istruzioni e le segua passo dopo passo. Lei verrà istruito dal medico oppure dal/dalla assistente sulle
tecniche adeguate di auto-iniezione o di iniezione ad un bambino. Non tenti di effettuare un’autoiniezione
o un’iniezione ad un bambino finchè non è certo di aver compreso come preparare e come
fare l’iniezione.
Questa iniezione non deve essere miscelata con alcun altro medicinale.
Punto 1: Preparazione dell’iniezione
1. Scegliere una superficie di lavoro pulita, ben illuminata e piana.
2. Prendere la scatola di Enbrel che contiene le siringhe preriempite dal frigorifero e disporla sulla
superficie di lavoro piana. Rimuovere una siringa preriempita ed un tampone con alcool e
disporli sulla superficie di lavoro. Non agitare la siringa preriempita di Enbrel. Disporre la
scatola che contiene le restanti siringhe preriempite nuovamente dentro il frigorifero. Per favore
vedere il paragrafo 5 per le istruzioni su come conservare Enbrel. Se avete qualunque domanda
circa la conservazione, mettetevi in contatto con il vostro medico, infermiere o farmacista per
ulteriori istruzioni.
3. Lei deve attendere 15-30 minuti per permettere che la soluzione di Enbrel nella siringa
raggiunga la temperatura ambiente. NON rimuovere la copertura dell'ago mentre aspettate
che raggiunga la temperatura ambiente. Non scaldare Enbrel in qualsiasi altro modo (per
esempio, non scaldarlo in un microonde o in acqua calda).
4. Preparare gli altri materiali di cui avrete bisogno per la vostra iniezione. Queste includono un
tampone con alcool o un batuffolo di cotone o una garza .
5. Lavare le mani con sapone ed acqua calda.
6. Assicurarsi che la soluzione nella siringa preriempita sia limpida, incolore o giallo chiaro e che
non contenga particelle visibili. Altrimenti, non iniettare la soluzione. Utilizzare una differente
siringa preriempita di Enbrel, quindi mettersi in contatto con il vostro farmacista per assistenza.
Punto 2: Scegliere un sito per l’iniezione
1. I tre siti d’iniezione consigliati per Enbrel quando si utilizza una siringa preriempita includono:
(1) la parte anteriore delle cosce centrali; (2) l'addome, tranne l’area a 5 cm di distanza intorno
all'ombelico; e (3) la zona esterna delle braccia superiori. (vedere Figura 1). Se si sta
autosomministrando un’iniezione, non deve usare la zona esterna delle braccia superiori.
Figura 1
328
2. Per ogni nuova iniezione dovrebbe essere utilizzato un sito differente. Ogni nuova iniezione
dovrebbe essere effettuata ad almeno 3 cm da un precedente sito. Non iniettare nelle zone dove
la pelle è sensibile, livida, rossa o indurita. Evitare le zone in cui sono presenti cicatrici o
smagliature. (Potrebbe essere d’aiuto annotare la posizione dei precedenti siti di iniezione).
3. Se lei o il bambino siete affetti da psoriasi, dovreste provare a non iniettare direttamente nelle
zone gonfie, ispessite, rosse, o squamose della pelle (“lesioni cutanee di psoriasi”).
Punto 3: Iniettare la soluzione di Enbrel
1. Prendere la siringa preriempita dalla superficie di lavoro piana. Rimuovere la copertura dell'ago
staccandolo con fermezza dalla siringa (vedere Figura 2). Fate attenzione a non piegare o girare
la copertura durante la rimozione al fine di evitare danni all’ago.
Quando rimuovete la copertura dell'ago, potrebbe rimanere una goccia di liquido all'estremità
dell'ago; ciò è normale. Non toccare l'ago o non lasciare che tocchi alcuna superficie. Non
toccare o non urtare lo stantuffo. Ciò potrebbe causare la fuoriuscita del liquido.
Figura 2
2. Strofinare il sito di iniezione in cui deve essere iniettato Enbrel, con il tampone con alcol
utilizzando un movimento circolare. NON toccare più quest’area prima di effettuare l’iniezione
3. Quando l’area di pelle pulita si è asciugata, stringere e tenerla saldamente con una mano. Con
l’altra mano tenere la siringa come una matita.
4. Con un movimento rapido,breve, spingere completamente l'ago nella pelle con un angolo dai
45° ai 90°(vedere Figura 3). Con l’esperienza, lei troverà l’angolo che è più confortevole per
lei o il bambino. Faccia attenzione a non spingere l’ago nella pelle troppo lentamente, o con
grande forza.
329
Figura 3
5. Quando l’ago è completamente entrato nella pelle, lasciate andare la pelle che state
tenendo. Con la mano libera, tenete la siringa vicino alla sua base per stabilizzarla. Quindi
spingete lo stantuffo per iniettare tutta la soluzione ad una velocità lenta e costante
(vedere Figura 4).
Figura 4
6. Quando la siringa è vuota, rimuovere l'ago dalla pelle, facendo attenzione a mantenerlo nella
stessa angolazione con la quale era stato inserito. Potrebbe verificarsi un leggero
sanguinamento nel sito di iniezione. Potete premere un batuffolo di cotone sul sito di iniezione
per 10 secondi. Non strofinare il sito di iniezione. Se nesessario, si può ricoprire il sito di
iniezione con una fasciatura.
Punto 4: Smaltimento del materiale
• La siringa preriempita è solo per uso in mono-somministrazione. La siringa e l'ago non devono
essere MAI riutilizzati. Non richiudere MAI un ago con il tappo. Smaltire gli aghi e la siringa
come suggerito dal proprio medico, infermiere o farmacista.
Se Lei ha qualsiasi domanda per favore parli con un medico, infermiere o farmacista che
abbiano familiarità con Enbrel.
330
FOGLIO ILLUSTRATIVO: INFORMAZIONI PER L’UTILIZZATORE
Enbrel 50 mg soluzione iniettabile in siringhe preriempite
Etanercept
Legga attentamente (entrambi i lati) di questo foglio prima di usare questo medicinale
• Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
• Il medico le fornirà la Scheda di Allerta per il paziente che contiene importanti informazioni
sulla sicurezza di cui lei deve essere a conoscenza prima e durante il trattamento con Enbrel.
• Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.
• Questo medicinale è stato prescritto per lei. Non lo dia mai ad altri.Infatti per altri individui
questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro sintomi sono uguali ai suoi.
• Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati si aggrava, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto
indesiderato che non è elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista.
Contenuto di questo foglio:
Le informazioni in questo foglio illustrativo sono suddivise nei seguenti 7 paragrafi:
1. Che cos'è Enbrel e a che cosa serve
2. Prima di usare Enbrel
3. Come usare Enbrel
4. Possibili effetti indesiderati
5 Come conservare Enbrel
6. Altre informazioni
7. Istruzioni su come preparare e somministrare un’iniezione di Enbrel (vedere sul retro ):
1. CHE COS'È ENBREL E A CHE COSA SERVE
Etanercept, il principio attivo di Enbrel, è ottenuto da due proteine umane
Esso blocca l’attività di un’altra proteina che provoca l’infiammazione .Etanercept agisce riducendo
l’infiammazione associata con alcune malattie.
Negli adulti (di età superiore o uguale ai 18 anni), Enbrel può essere utilizzato per il trattamento
dell’artrite reumatoide attiva da moderata a grave, dell’artrite psoriasica, della spondilite
anchilosante grave e della psoriasi da moderata a grave - in ogni caso solitamente quando altri
trattamenti ampiamente usati non hanno funzionato abbastanza bene o non sono adatti a lei .
Per l'artrite reumatoide, Enbrel è utilizzato usualmente in combinazione con metotressato, sebbene
possa essere anche utilizzato da solo qualora il trattamento con metotressato non sia adatto per lei. Sia
se usato da solo che in combinazione con metotressato, Enbrel può rallentare il danno alle sue
articolazioni causato dall'artrite reumatoide e migliora la sua capacità di svolgere le normali attività
quotidiane.
Per i pazienti con artrite psoriasica con coinvolgimento di articolazioni multiple,Enbrel può migliorare
la sua capacità di effettuare le attività quotidiane. Per i pazienti con articolazioni multiple simmetriche
dolorose o gonfie(ad esempio mani,polsi e piedi), Enbrel può rallentare il danno strutturale a queste
articolazioni causato dalla malattia.
Enbrel non è efficace nel trattamento della granulomatosi di Wegener,una malattia infiammatoria rara.
Se lei è affetto da granulomatosi di Wegener, si rivolga al medico.
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2. PRIMA DI USARE ENBREL
Non usi Enbrel:
• Allergia: Se lei è allergico ad etanercept o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Enbrel. Se si
verificassero, in lei reazioni allergiche quali costrizione toracica, respiro affannoso, capogiro od
eruzione cutanea, non inietti altro Enbrel e contatti il medico immediatamente.
• Infezioni gravi del sangue: Se lei presenta sepsi o è a rischio di sviluppo di un’infezione grave
del sangue chiamata sepsi . Se ha dei dubbi, contatti il medico.
• Infezioni: Se lei ha un’infezione di qualsiasi tipo . Se ha dei dubbi, parli con il medico
Con Enbrel, faccia attenzione soprattutto:
• Infezioni/operazioni chirurgiche: Se lei sviluppa una nuova infezione o sta per essere
sottoposto ad un qualsiasi intervento chirurgico importante . Il medico potrebbe voler
controllare il suo trattamento con Enbrel.
• Infezioni /diabete: Informi il medico se lei ha una storia di infezioni ricorrenti o soffre di
diabete o di altre condizioni che aumentano il rischio di infezione.
• Infezioni/monitoraggio: Il medico può decidere di continuare a monitorarla per la presenza di
infezioni dopo che lei ha sospeso l’assunzione di Enbrel.
• Tubercolosi: Poiché sono stati riportati casi di tubercolosi in pazienti trattati con Enbrel, il
medico la controllerà per verificare se ci sono segni e sintomi di tubercolosi prima di iniziare il
trattamento con Enbrel. Questo potrebbe includere una accurata anamnesi medica, raggi X del
torace e il test alla tubercolina. L’esito di queste analisi deve essere riportato nella Scheda di
Allerta per il paziente. E’ molto importante che riferisca al medico se ha mai contratto
tubercolosi o se è stato a stretto contatto con qualcuno affetto da tubercolosi. Se i sintomi della
tubercolosi (come tosse persistente, perdita di peso, debolezza, febbre leggera) o qualsiasi altra
infezione appaiono durante o dopo la terapia, lo comunichi immediatamente al medico .
• Epatite B: Il medico può decidere di effettuare il test per l’Epatite B prima che lei inizi il
trattamento con Enbrel.
• Epatite C: Informi il medico se lei è affetto da Epatite C. Il medico potrebbe ritenere opportuno
monitorare il trattamento con Enbrel qualora l’infezione si aggravi.
• Disturbi del sangue: Richieda immediatamente assistenza medica se ha qualsiasi segno o
sintomo quale febbre persistente, mal di gola, lividi, sanguinamento o pallore. Tali sintomi
possono indicare la presenza di disordini del sangue potenzialmente pericolosi per la vita che
possono richiedere l’interruzione del trattamento con Enbrel.
• Disturbi del sistema nervoso e degli occhi: Informi il medico se lei ha la sclerosi multipla, la
neurite ottica (infiammazione dei nervi ottici) o la mielite transversa (infiammazione del midollo
spinale). Il medico valuterà se Enbrel è un trattamento appropriato
• Insufficienza cardiaca congestizia: Informi il medico se lei ha una storia di insufficienza
cardiaca congestizia, poiché Enbrel deve essere usato con cautela in queste circostanze.
• Vaccinazioni: Alcuni vaccini, come il vaccino antipolio orale, non devono essere assunti
mentre si sta prendendo Enbrel. Consulti il medico prima di ricevere qualsiasi vaccino.
• Varicella: Informi il medico se lei è esposto alla varicella durante l’utilizzo di Enbrel. Il medico
valuterà se è appropriato un trattamento preventivo per la varicella.
Uso con altri medicinali:
Informi il medico o il farmacista se lei sta prendendo o ha preso di recente altri medicinali, anche
quelli senza prescrizione medica. Lei o il suo bambino non dovete utilizzare Enbrel insieme a
medicinali che contengono il principio attivo anakinra o abatacept.
Uso di Enbrel con cibo e bevande
Enbrel può essere assunto con o senza cibo e bevande.
332
Gravidanza e allattamento
Gli effetti di Enbrel su donne in stato di gravidanza non sono noti, perciò l’uso di Enbrel in gravidanza
non è raccomandato. Le donne che utilizzano Enbrel devono evitare una gravidanza. Se la paziente
dovesse rimanere in stato di gravidanza, deve contattatare il medico.
Le persone che utilizzano Enbrel non devono allattare al seno,poiché non è noto se Enbrel viene
escreto nel latte materno. Non allatti mentre sta prendendo Enbrel.
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non si prevede che l’utilizzo di Enbrel possa influire sulla capacità di guidare veicoli o usare
macchinari.
Informazioni importanti sul lattice
Prima dell’utilizzo , contatti il medico se Enbrel dovrà essere maneggiato o somministrato a qualcuno
con allergia al lattice, dal momento che la copertura dell’ago nella scatola di Enbrel è ottenuta dal
lattice.
3. COME USARE ENBREL
Usi sempre Enbrel esattamente come le ha detto il medico.. Se ha dubbi deve consultare il medico o il
farmacista.
Se ha l’impressione che l’effetto di Enbrel sia troppo forte o troppo debole,parli con il medico o il
farmacista.
Le hanno prescritto un dosaggio di Enbrel da 50 mg. Un dosaggio di Enbrel da 25 mg è disponibile per
le dosi da 25 mg .Enbrel 50 mg deve essere utilizzato solo dagli adulti ( a partire dai 18 anni ed oltre).
Dose per pazienti adulti( di età superiore o uguale ai 18 anni)
Artrite Reumatoide, artrite psoriasica e spondilite anchilosante
La dose raccomandata è di 25 mg, somministrata due volte alla settimana o 50 mg una volta alla
settimana mediante iniezione sottocutanea. In ogni caso il medico può stabilire una frequenza diversa
con la quale iniettare Enbrel.
Psoriasi a placche
La dose raccomandata è di 25 mg, somministrata due volte alla settimana o di 50 mg somministrata
una volta alla settimana.
Alternativamente può essere somministrata una dose da 50 mg due volte alla settimana fino a 12
settimane, seguita da una dose da 25 mg somministrata due volte a settimana o da una dose da 50 mg
somministrata una volta a settimana.
Il medico deciderà per quanto tempo dovrà assumere Enbrel e se, sulla base della sua risposta, è
necessario un nuovo trattamento. Se, dopo 12 settimane, Enbrel non ha alcun effetto sulla sua malattia
il medico le potrà dire di sospendere il trattamento.
Modo e via di somministrazione:
Enbrel è somministrato tramite iniezione sotto la cute (iniezione sottocutanea).
333
Istruzioni dettagliate su come iniettare Enbrel sono fornite nel paragrafo 7,”ISTRUZIONI PER
LA PREPARAZIONE E SOMMINISTRAZIONE DI UN’INIEZIONE DI ENBREL”.Non
misceli la soluzione di Enbrel con altri farmaci.
Per aiutarla a ricordare, potrebbe essere utile scrivere in un’agenda in quali giorni Enbrel deve essere
utilizzato.
Se usa più Enbrel di quanto deve:
Se ha usato più Enbrel di quanto dovrebbe (sia iniettandone troppo in un’unica occasione si a
usandolo troppo frequentemente), parli immediatamente con un medico o un farmacista. Abbia
sempre con sé la scatola del medicinale, anche se vuota.
Se dimentica di prendere Enbrel:
Se dimentica una dose , la somministri non appena si accorge della dimenticanza, a meno che la dose
successiva sia programmata per il giorno successivo, nel qual caso lei deve saltare la dose dimenticata.
Continui poi a somministrare il farmaco nel (nei) giorno (i) stabilito (i). Se non si ricorda fino al
giorno in cui è prevista la dose successiva non prenda una dose doppia (due dosi nello stesso giorno)
per compensare la dimenticanza della dose .
Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.
4. POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI
Come tutti i medicinali, Enbrel può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li
manifestino.
Possono presentarsi altri effetti indesiderati che non elencati in questo foglio . Se lei è preoccupato per
qualsiasi effetto indesiderato o se nota la comparsa di qualsiasi effetto indesiderato che non è elencato
in questo foglio, informi il medico o il farmacista.
Reazioni allergiche
Se uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati si manifesta, non inietti più Enbrel. Informi
immediatamente il medico, o vada al pronto soccorso dell’ospedale più vicino .
• Difficoltà a deglutire o a respirare
• Gonfiore della faccia,gola,mani o piedi
• Sensazione di nervosismo o ansia, palpitazioni,improvviso arrossamento della pelle e/o
sensazione di calore
• Eruzione cutanea grave,prurito,orticaria (chiazze in rilievo di pelle rossa o chiara che spesso
danno prurito)
Le reazioni allergiche gravi non sono comuni.Tuttavia uno qualsiasi dei sintomi sopra riportati può
indicare una reazione allergica ad Enbrel, pertanto lei deve richiedere immediatamente cure mediche.
Effetti indesiderati gravi
Se nota uno qualsiasi dei seguenti effetti, lei può avere bisogno di cure mediche urgenti.
• Segni di infezioni gravi, come febbre alta che può essere accompagnata da tosse,mancanza di
fiato,brividi,debolezza, o una zona rossa,soffice ,dolente nella pelle o articolazioni.
• Segni di alterazioni del sangue, come sanguinamento,ecchimosi o pallore
• Segni di alterazioni dei nervi, come intorpidimento o formicolio,cambiamenti nella vista,dolore
agli occhi o inizio di debolezza in un braccio o in una gamba
334
• Segni di peggioramento di insufficienza cardiaca, come fatica o mancanza di fiato durante
l’attività,gonfiore alle caviglie, una sensazione di gonfiore al collo o all’addome, mancanza di
fiato durante la notte o tosse,colore bluastro delle unghie o delle labbra.
Questi effetti indesiderati sono rari o non comuni ,ma sono condizioni gravi (alcune delle quali
possono raramente essere fatali).Se questi segni si presentano,informi immediatamente il medico, o si
rechi al pronto soccorso dell’ospedale più vicino.
Altri effetti indesiderati
Questi effetti indesiderati e le frequenze (possibilità che si presentino) sotto riportate sono quelli
riscontrati negli adulti.Gli effetti indesiderati osservati nei bambini ed adolescenti sono simili a quelli
osservati negli adulti.
• Molto comuni (possono verificarsi in più di 1 paziente su 10):Infezioni (incluse
raffreddore,sinusite,bronchite,infezioni del tratto urinario ed infezioni della pelle); reazioni nel
sito dell’iniezione (compreso sanguinamento,lividi, arrossamento,prurito,dolore e gonfiore).
Reazioni al sito di iniezione sono molto comuni,ma non si manifestano così spesso dopo il
primomese di trattamento.Alcuni pazienti hanno sviluppato una reazione in un sito di iniezione
precedentemente utilizzato.
• Comuni (possono verificarsi in meno di 1 paziente su 10 ma in più di 1 paziente su 100):
reazioni allergiche;febbre;prurito;anticorpi diretti contro il tessuto normale (formazione di
autoanticorpi).
• Non comuni (possono verificarsi in meno di 1 paziente su 100 ma in più di 1 paziente su
1.000):infezioni gravi(compresa polmonite,infezioni profonde della pelle,infezioni
articolari,infezioni del sangue e infezioni in vari siti);gonfiore localizzato della
pelle(angioedema);ridotto numero delle piastrine nel sangue; orticaria (chiazze in rilievo di
pelle rossa o chiara che spesso danno prurito);eruzione cutanea; infiammazione o
cicatrizzazione dei polmoni.
• Rari (possono verificarsi in meno di 1 paziente su 1.000): reazioni allergiche gravi (compreso
gonfiore grave localizzato della pelle e difficoltà respiratorie); riduzione congiunta del numero
delle piastrine, globuli rossi e globuli bianchi;alterazioni del sistema nervoso(con segni e
sintomi simili a quelli della sclerosi multipla o infiammazione dei nervi dell’occhio o del
midollo spinale); tubercolosi; peggioramento dell’insufficienza cardiaca;convulsioni;lupus o
sindrome lupus-simile (sintomi possono includere un’eruzione cutanea persistente,febbre,dolore
alle articolazioni e stanchezza);infiammazione dei vasi sanguigni cutanei;basso numero dei
globuli rossi,basso numero dei globuli bianchi,basso numero dei neutrofili (un tipo di globuli
bianchi); test epatici del sangue elevati.
• Molto rari (possono verificarsi in meno di 1 paziente su 10.000): Incapacità del midollo osseo a
produrre le cellule del sangue essenziali.
5. COME CONSERVARE ENBREL
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
Non usi Enbrel dopo la data di scadenza (SCAD.) che è riportata sulla scatola
Conservare in frigorifero ( tra 2 e 8°C)
Non congelare.
335
336
Dopo aver preso una siringa dal frigorifero, si deve attendere che la soluzione di Enbrel raggiunga
la temperatura ambiente (15-30 minuti). E’ quindi raccomandato l’uso immediato.
Assicurarsi che la soluzione nella siringa preriempita sia limpida, incolore o giallo chiaro e
praticamente priva di particelle visibili. Altrimenti, non iniettare la soluzione. Usare una differente
siringa preriempita di Enbrel e contattare il farmacista per assistenza.
I medicinali non devono essere gettati nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista
come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.
6. ALTRE INFORMAZIONI
Cosa contiene Enbrel
Il principio attivo di Enbrel è etanercept. Ogni siringa preriempita contiene 1,0 ml di soluzione,
contenente 50 mg di etanercept.
Gli altri ingredienti sono saccarosio, cloruro di sodio, L-Arginina cloridrato , sodio fosfato
monobasico diidrato e sodio fosfato dibasico diidrato e acqua per preparazioni iniettabili.
Descrizione dell’aspetto di Enbrel e contenuto della confezione
Enbrel viene fornito sotto forma di siringa preriempita contenente una soluzione limpida, incolore o
giallo chiaro,. Ogni scatola contiene 2, 4 o 12 siringhe preriempite e 4, 8 o 24 tamponi con alcol. Non
tutte le confezioni potrebbero essere in commercio .
Titolare dell’Autorizzazione all’immissione in commercio e Produttore
Titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio :
Produttore:
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South
Taplow, Maidenhead
Berkshire, SL6 0PH
Regno Unito
Wyeth Pharmaceuticals
New Lane
Havant
Hampshire, PO9 2NG
Regno Unito
Per ulteriori informazioni su Enbrel, si prega di contattare il rappresentate locale del titolare
dell'Autorizzazione all’Immissione in Commercio.
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Wyeth Pharmaceuticals
S.A./N.V.
Tél/Tel: +32 10 49 47 11
Fax: +32 10 49 48 70
Ireland
Wyeth Pharmaceuticals
Tel: + 353 1 449 3500
Fax: + 353 1 679 3773
Polska
Wyeth Sp. z o.o
Tel: +48 22 457 1000
Fax: + 48 22 457 1001
Česká Republika
Wyeth Whitehall Czech s.r.o.
Tel: +420 2 67 294 111
Fax: +420 2 67 294 199
Ísland
Icepharma hf.
Tel:+354 540 8000
Fax:+354 540 8001
Portugal
Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda.
Tel: + 351 21 412 82 00
Fax: + 351 21 412 01 11
337
Danmark
Wyeth Danmark
Tlf: + 45 44 88 88 05
Fax: +45 44 88 88 06
Italia
Wyeth Lederle S.p.A.
Tel: + 39 06 927151
Fax: + 39 06 23325555
Slovenská Republika
Wyeth Whitehall Export GmbH
organizan< zlo〉ka
Tel: 42-1-2-654-128-16
Fax: 42-1-2-654-128-17
Deutschland
Wyeth Pharma GmbH
Tel: + 49 1802 299 384
Fax: +49 251 204 1128
Kύπρος
Wyeth Hellas (Cyprus Branch)
AEBE
Tηλ: +357 22 817690
Φαζ: + 357 22 751855
Suomi/Finland
Wyeth
Puh/Tel: + 358 20 7414 870
Fax: + 358 20 7414 879
България/
Eesti/Latvija/Lietuva/
Österreich
/Romania/Slovenija
Wyeth-Lederle Pharma GmbH
Tel/ Tãlr: + 43 1 89 1140
Факс/ Faks/Fakss/Faksas/Fax:
+ 43 1 89 114600
Magyarország
WyethKft
Tel: +36 1 453 33 30
Fax: +36 1 240 4632
Sverige
Wyeth AB
Tel: + 46 8 470 3200
Fax: + 46 8 730 0666
Ελλάδα
Wyeth Hellas A.E.B.E.
Tηλ: + 30 2 10 99 81 600
Φαξ: + 30 2 10 99 21 994
Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610
Fax: +35621 341087
United Kingdom
Wyeth Pharmaceuticals
Tel: + 44 1628 415330
Fax: + 44 1628 414802
España
Wyeth Farma S.A.
Tel:+ 34 91 334 65 65
Fax: + 34 91 663 65 53
Nederland
Wyeth Pharmaceuticals B.V.
Tel: + 31 23 567 2567
Fax: +31 23 567 2599
France
WyethPharmaceutical
FranceTél:+ 33 1 41 02 70 00
Fax: + 33 1 41 02 70 10
Norge
Wyeth
Tlf:+47 40 00 23 40
Fax: +47 40 00 23 41
Questo foglio illustrativo è stato approvato l'ultima volta il {data}
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea
dei Medicinali (EMEA)http://www.emea. europa.eu.
338
7. ISTRUZIONI PER PREPARARE E SOMMINISTRARE UN’INIEZIONE DI ENBREL
Questo paragrafo è diviso nei seguenti sotto paragrafi:
Introduzione
Punto 1: Preparazione dell’iniezione
Punto 2: Scegliere un sito per l’iniezione
Punto 3: Iniettare la soluzione di Enbrel
Punto 4: Smaltimento del materiale
Introduzione
Le seguenti istruzioni spiegano come preparare ed iniettare Enbrel. Per favore, legga attentamente le
istruzioni e le segua passo dopo passo. Lei verrà istruito dal medico oppure dal/dalla assistente sulle
tecniche adeguate di auto-iniezione. Non tenti di effettuare un’auto-iniezione finché non è certo di aver
compreso come preparare e come fare l’iniezione.
Questa iniezione non deve essere miscelata con alcun altro medicinale.
Punto 1: Preparazione dell’iniezione
1. Scegliere una superficie di lavoro pulita, ben illuminata e piana.
2. Prendere la scatola di Enbrel che contiene le siringhe preriempite dal frigorifero e disporla sulla
superficie di lavoro piana. Rimuovere una siringa preriempita ed un tampone con alcool e
disporli sulla superficie di lavoro. Non agitare la siringa preriempita di Enbrel. Disporre la
scatola che contiene le restanti siringhe preriempite nuovamente dentro il frigorifero. Per favore
vedere il paragrafo 5 per le istruzioni su come conservare Enbrel. Se avete qualunque domanda
circa la conservazione, mettetevi in contatto con il vostro medico, infermiere o farmacista per
ulteriori istruzioni.
3. Lei deve attendere 15-30 minuti per permettere che la soluzione di Enbrel nella siringa
raggiunga la temperatura ambiente. NON rimuovere la copertura dell'ago mentre aspettate
che raggiunga la temperatura ambiente. Non scaldare Enbrel in qualsiasi altro modo (per
esempio, non scaldarlo in un microonde o in acqua calda).
4. Preparare gli altri materiali di cui avrete bisogno per la vostra iniezione. Questi includono un
tampone con alcool o un batuffolo di cotone o una garza.
5. Lavare le mani con sapone ed acqua calda.
6. Assicurarsi che la soluzione nella siringa preriempita sia limpida, incolore o giallo chiaro e che
non contenga particelle visibili. Altrimenti, non iniettare la soluzione. Utilizzare una differente
siringa preriempita di Enbrel, quindi mettersi in contatto con il vostro farmacista per assistenza.
Punto 2: Scegliere un sito per l’iniezione
1. I tre siti d’iniezione consigliati per Enbrel quando si utilizza una siringa preriempita includono:
(1) la parte anteriore delle cosce centrali; (2) l'addome, tranne l’area a 5 cm di distanza intorno
all'ombelico; e (3) la zona esterna delle braccia superiori. (vedere Figura 1). Se si sta
autosomministrando un’iniezione, non deve usare la zona esterna delle braccia superiori
Figura 1
339
2 Per ogni nuova iniezione dovrebbe essere utilizzato un sito differente. Ogni nuova iniezione
dovrebbe essere effettuata ad almeno 3 cm da un precedente sito. Non iniettare nelle zone dove
la pelle è sensibile, livida, rossa o indurita. Evitare le zone in cui sono presenti cicatrici o
smagliature. (Potrebbe essere d’aiuto annotare la posizione dei precedenti siti di iniezione).
3. Se è affetto da psoriasi, deve provare a non iniettare direttamente nelle zone gonfie,
ispessite, rosse, o squamose della pelle (“lesioni cutanee da psoriasi”).
Punto 3: Iniettare la soluzione di Enbrel
1. Prendere la siringa preriempita dalla superficie di lavoro piana. Rimuovere la copertura dell'ago staccandolo con fermezza dalla siringa (vedere Figura 2). Fate attenzione a non piegare o girare
la copertura durante la rimozione al fine di evitare danni all’ago.
Quando rimuovete la copertura dell'ago, potrebbe rimanere una goccia di liquido all'estremità
dell'ago; ciò è normale. Non toccare l'ago o non lasciare che tocchi alcuna superficie. Non
toccare o non urtare lo stantuffo. Ciò potrebbe causare la fuoriuscita del liquido.
Figura 2
2 Strofinare il sito di iniezione in cui deve essere iniettato Enbrel, con il tampone con alcol
utilizzando un movimento circolare. NON toccare più quest’area prima di effettuare l’iniezione.
3 Quando l’area di pelle pulita si è asciugata, stringere e tenerla saldamente con una mano. Con
l’altra mano tenere la siringa come una matita.
4. Con un movimento rapido, breve spingere l’ago completamente nella pelle con un angolo dai
45° ai 90° (vedere Figura 3). Con l’esperienza, lei troverà l’angolo che è più confortevole per
lei. Faccia attenzione a non spingere l’ago nella pelle troppo lentamente, o con grande forza.
340
Figura 3
5. Quando l’ago è completamente inserito nella pelle lasciate andare la pelle che state tenendo.
Con la mano libera, tenete la siringa vicino alla sua base per stabilizzarla. Quindi spingete lo
stantuffo per iniettare tutta la soluzione ad una velocità lenta e costante (vedere Figura 4).
Figura 4
6 Quando la siringa è vuota, rimuovere l'ago dalla pelle, facendo attenzione a mantenerlo nella
stessa angolazione con la quale era stato inserito. Potrebbe verificarsi un leggero
sanguinamento nel sito di iniezione. Potete premere un batuffolo di cotone sul sito di iniezione
per 10 secondi. Non strofinare il sito di iniezione. Se necessario, si può ricoprire il sito di
iniezione con una fasciatura.
Punto 4: Smaltimento del materiale
• La siringa preriempita è solo per uso in mono-somministrazione. La siringa e l'ago non devono
essere MAI riutilizzati. Non richiudere MAI un ago con il tappo. Smaltire gli aghi e la siringa
come suggerito dal proprio medico, infermiere o farmacista.
Se lei ha qualsiasi domanda per favore parli con un medico, infermiere o farmacista che abbiano
familiarità con Enbrel.
